NAFLD

Question 1

Wat is NAFLD? Suptypes?

Answer 1

NAFLD: Non Alcoholic Fatty Liver disease
- Vetophoping lever zonder overmatig alcohol gebruik

((aanwijzingen histolgisch of op beeldvorming van steatose in afwezigheid secundaire oorzaken zoals significante alcoholconsumptie, langdurig gebruik steatogene medicatie of monogenische erfelijke aandoeningen))

• Histologisch onderverdeeld in
  NASL: >5% steatose ZONDER hepatocellulaire beschadiging (ballooning)
  NASH: >5% steatose MET tekens hepatocellulaire inflammatie en ballooning MET/ZONDER fibrose

1. Steatose: stapeling vet in hepatocyten (“fatty liver”)

Macro/Micro/Meso

• Macrovesiculair:
• vet in de vaculoen, groter dan nucleus
• nucleus verplaatst, fosfolipide memrbaan, excess lipiden en TG
• Micro: ander mechanisme (zwanger / mitochondriaal)
• Meso: mengvormingen, meestal wel duidelijk onderscheid

Primair vs. Secundair
- Primair: NAFLD
viscerale obesitas/ hyperinsulinemie/ DM/ dyslipdemie/ metabool syndroom
- Secundaire:
alcohol/ medicaties (cortico’s)/ Hepatitis C/ …

Gradering

• <5% vet in lever is normaal
• Graad 1-2-3 (niet te kennen verder)

2. Lobulaire inflammatie
   Kenmerk van NASH = Non Alcoholic Steato Hepatitis
   = Steatose + Inflammatie
3. Ballooning
   - Belangrijk histologisch kenmerk van NAFLD
   - Cytoskelet van hepatocyten degenereeert door beschadiging van de steatose > cel raakt zijn vorm kwijt > opgzwellen
   - Essentieel kenmerk van steatohepatitis
4. Fibrose
   Niet voor belang van diagnose (geen vereiste). Wel voor inschatting ernst en prognose.

Scoringsystemen

• 1: NASH Clinical Research Network Scoring System
• 2: SAF scoring system

1: Bereken eerst NAFLD Activity Score (0-8):
Steatose 0-3, Ballooning 0-2, Lobulaire inflammatie 0,3
Dan Fibrose 0-4 en andere kenmerken
2: S = Steatose A=Activity F= Fibrosis
Activity: Ballooning 0-3, Lobulaire inflammatie 0-2
Fibrosis < Kleiner

Question 2

Aanpak pt met dianogse NAFLD?

Answer 2

DUS AANPAK:

1. Metabole risicofactoren en/of CVD:
   * screening voor NAFLD
   - Lab (ALT/plaatjes), Echo
   - Baseline, Follow-up nog discussie (Jaarlijks? Verandering metabolische conditie?)
2. Verdenkeing chronische leverziekte
   - Ook metabole parameters:
   * Heupomtrek
   * Tailleomtrek
   * Nuchtere glucose
   * Bereken HOMA IR (maat insuline resistentie)
3. Niet uitgebreide ziekte behandeling:
   - ALT>40U/L
   - op echo steatose maar geen cirrose
   - Scoringsystemen negatief voor ernstige fibrose
   - Behandeling:
   * levensstijlaanpassingen
   * Componenten metabool syndroom /r (diabetescontrole, antihypertensiva, lipide verlagende medicatie)
   * Metformine als insulineresistentie
   * Vitamine E eventueel
   * Re-evaluatie na 6 maanden

4. Meer gevorderde ziekte
Verdere diagnostiek nodig als:
- vanaf begin argumenten vergevorderde ziekte
- of als na 6m:
* persisterend ALT verhoogd (40)
* plaatjes <150*10^9/L
* Echo steatose graad 2 of hoger
* Fibroscan fibrosegraad 2 of hoger

5. Verdere diagnostiek
   - Diagnostisch
   * Scoringsystemen
   * Lever stijfheid metingen eventueel
   * biopsie
   - Follow-up
   * cirrose en gevorderde fibrose: elk half jaar echo en AFP
   - Behandeling:
   * UCDA, Vit E, TZD
   * Biatrische chirurgie?
   * Trials

(( 2. Levenstijlveranderingen
- Gewichtsverlies van 7% nodig voor vermindering steatose en gewichtsverlies 10% voor vermindering fibrose
ook inflammatie en ballooning kunnen verbeteren
- Andere optie is biatrische chirurgie die ook zorgt voor verbetering bovenstaande parameters

3. Farmacologisch
   - Medicatie die insuline sensitiviteit verhogen
   * Metformine > verhoging insulinge sensitiviteit, verlaging risico HCC (?)
   * glitazones > verbetering na 1 jaar maar geen verdere verbetering bij langer gebruik, cardiale veiligheid niet duidelijk, gewichtstoename (redistributie vet)

• Lipide verlagende medicaites (fibraten, statines)
• Fibraten: geen bewezen effect
• Statines
• Bloeddrukverlagende medicaties
• Medicaties met direct effecht: Vitamine E, ursodeoxycholzuur (UDCA)

Er wordt nog veel onderzoek gedaan naar medicamenteuze therapie maar complexe pathologie waarvoor we combinaties moeten gaan geven wss ))

Question 3

Klinisch belang NAFLD

Answer 3

1. Ontwikkeling tot Cirrose en HCC:
   - 20% Volwassen bevolking steatose (inschatting)

• 80% > NAFL
  Hierbij geen-min kans op progressie tot cirrose, geen verhoogde mortaliteit
• 20% > NASH
• Hogere mortaliteit dan nl populatie (CV, malign, Lever)
• Fibrose doet prognose verminderen (helft pt) (risico op fibrose door verschillende factoren)
• NASH > HCC: zeldzaam, maar belang screening
• NASH > Cirrose 11% lange termijn
• Cirrose > 7% HCC (6,5J)
  > 31% Decompensatie (8j)

(( Risico fibrose: DM, ernstige IR (insuline resistentie?), BMI, gewichtstoename >5kg, gestegen ALT, AST, roken))

2. Leverziekten
   - Begeleidende leverziekten: risicofactor ziekteprogressie
   * Alcoholmisbruik, virale Hep, heamochromatose
   * kunnen ook oorzaak cirrose zijn, moeilijk onderscheid
   - Leverchirurgie
   * groter risico op bloeding, Small For Size liver > minder groot resectie mogelijk, groter risico op leverfalen
   - Levertransplantatie
   * Hogere kans non-functie donorlever (enkel steatose kan toch getransplanteerd worden)
3. Extra-hepatisch
   - Metabool syndroom en DM (verhoogd risico?)
   - Cardiovasculaire ziekten
   * gecorreleerd met coronaire pathologie: verdikking intima media, meer atheroslecrotische letsels, niet-fatale en fatale events
   * gewijzigd cardiaal metabolisme, structuur, hemodynamische functie, AF, verlgend Qtc, Congestief hartfalen, Aortaklepscleorse
   - Extrahepatische maligniteit (verhoogd risico?)

Question 4

Zwangerschap gerelateerde leverafwijkingen

Answer 4

x

Question 5

Toxisch leverlijden: medicatie

Answer 5

(( Oorzaken

• Alcohol
• Medicaties
• Natuurlijke producten, voedingssuplementen
• Schimmel toxines
• Industriele agentia ))

1. Medicatie geinduceerd
   - Epidemio
   * 10% acute hepatitis, 50% (sub) fulminante hepatitis Westerse wereld MAAR onderdiagnose, omslagtiche diagnose, hepatotoxiciteit afhankelijk van veel factoren

• Risicofactoren
• Leeftijd (>50j, kinderen (microvesc))
• Geslacht (V>M)
• Voedingsstatus (obesitas& halothaan, malnutritie & paracetamol (gluthation depletie)
• Zwangerschap: tetracyclines (consumptie gluthation)
• Chronische alcoholmisbruik (paracetamol ed) > inductie belangrijke enzymes en depletie gluthation
• Onderlinge interactie medicaties (inductie of inhibitie leverenzymes)
• Genetische factoren
• Score systemen:
• Chronologische criteria (1wk-3m, regressie na stop, recidief na nieuwe toediening)
• Exclusie andere mogelijke oorzaken
• Positieve criteria (<50j /meerdere medicaties /eerder beschreven hepatotoxiciteit /Auto-antilichamen /toxicologisch gestest /leverbiopsie > vitA deposits, microvesiculaire steatose, eosinofielen, centrolobulaire necrose)
• Etiologie: mechanismen hepatotoxiciteit
  op niveau van
• Hepatocyt:
• cytolyse/ acute, chronische hepatitis/ fibrose /cirrose
• mitochondria: microvesiculaire steatose
• cholangiocyt: cholestase, verdwijnende galweg
• Endotheel: sinusoidale obstructie syndroom, Budd-Chiari, peliosis
• Stellaatcellen
• fibrose
• Classificatie toxisch leverlijden
• Te voorspellen: <20%, dose afhankelijk
• Onvoorspelbaar: >80% geen relatie met dosis, variabel interval tussen inname en reactie
  > kan direct (immuno reactie = hypersensitiviteit) zijn of na dagen of maanden (metabool, afwijkende metabole pathway)
• Symptomen
• Diagnose
• Preventie