Monogenic diseases

Question 1

Hvad er definitionen af en variant?

Answer 1

Position i genomet, hvor vi ikke deler det sammen DNA, kan varierer i størrelse til store og til SNP

Question 2

Hvordan er monogenetiske sygdomme karakteriseret?

Answer 2

At der er en stærk sjælden variant (mutation) som giver sygdommen.
Den leder til i et stort stamtræ et mønster af nedarvning
Den nedarves ifølge Mendelians love.
Den kan være dominant, recessiv eller X-linket

Question 3

Definer allele heterogenitet

Answer 3

At forskellige varianter i samme gen giver en bestemt fænotype

Question 4

Definer locus heterogenitet

Answer 4

To eller flere forskellige gener (loci) giver en bestemt fænotype.

Question 5

Definer Gain-of-function (GOF)

Answer 5

Når en variant leder til produktion af for meget af et protein.
Når en variant gør at proteinet produceres på det forkerte tidspunkt i det forkerte væv.
Eller hvis en variant gør at et protein får nye funktioner.

Question 6

Definer Loss-of-function (LOF)

Answer 6

Når en variant leder til produktion af for lidt af et protein eller ingen.
Når en variant nedsætter eller resulterer i at et proteins normale funktion mistes.
At en variant medfører at strukturen af proteinet ændres eller ikke længere virker

Question 7

Beskriv hvad dominant negativ effekt er

Answer 7

Det er når en mutation giver GOF men den er recessiv, hvor den dog stadig overstiger det for den normale kopi.

Question 8

Beskriv hvad haplo insufficiency er

Answer 8

Når en mutation resulterer i loss-of-function, men at selvom personen kun er heterozygote, så bliver personen stadig syg, siges også bare at være dominant.

Question 9

Det er svært at bestemme om en variant er en GOF, LOF eller en neutral variant, dog er der nogle typer af varianter der tilskrives LOF. Hvilke typer er dette?

Answer 9

Nonsense
Indels
Splice variants
Nonsense mediated decay

Question 10

Hvilken type variant er nonsense mediated decay?

Answer 10

Er hvor der er noget RNA bliver fjernet.

Question 11

Somme tider kan LOF være en fordel og dette kan udnyttes i medicinal industrien. Kom med et eksempel på hvordan man har udnyttet dette

Answer 11

Man opdagede at nogle mennesker havde en variant, som gjorde proteinet PCSK9 blev opreguleret, som er et protein der sætter sig på LDL receptoren så den ikke bliver recycled men i stedet nedbrudt, som gjorde at de var mere tilbøjelige til at få kardiovaskulære sygdomme. (GOF)
Man så også hos afrikanske nedarvningen at de havde en variant der resulterede i at PCSK9 var nedreguleret, som gjorde at de havde lav kolesterol. (LOF)
Dette kan udnyttes ved at blokkere PCSK9, som er molekylet der gør at receptoren nedbrydes.

Question 12

Hvad er Mendels anden lov?

Answer 12

At alleler i forskellige loci deler sig uafhængigt af hinanden under meiosen.

Question 13

Gælder Mendels 2. lov altid?

Answer 13

Nej hvis der er linkage mellem to loci deles de ikke uafhængigt men så deles de sammen

Question 14

Hvordan definerer man at to loci er linket?

Answer 14

Ved at de deler sig oftere sammen end ved et tilfælde.

Question 15

Beskriv graden af linkage

Answer 15

Er den genetiske distance for sandsynligheden for rekombination under meiosen.

Question 16

Hvad vil en stor genetisk afstand ofte betyde?

Answer 16

Stor chance for cross-over.

Question 17

Hvad vil en lille genetisk afstand ofte betyde?

Answer 17

At der ikke sker en cross-over og der derved ikke dannes rekombinante gameter.

Question 18

Med hvilken enhed måler man genetisk afstand?

Answer 18

Ved centimorgan (cM)

Question 19

Hvordan måler man genetisk afstand?

Answer 19

(Antallet af rokombinante kromosomer/total antal kromosomer) x 100

Question 20

Hvad er den højeste genetisk afstand?

Answer 20

50 cM

Question 21

Praktisk, hvordan finder man den genetisk afstand mellem to loci?

Answer 21

Man tager et stort stamtræ, hvor man vælger de to loci man vil kigge på, herefter tæller man de rekombinanter der er. Ved at tage hver enkelt loci en af gangen, vil man kunne bygge et genetisk kort.

Question 22

Man kan både have et fysisk genetisk kort, som laves ud fra gen sekventering og så kan man have et genetisk kort som udarbejdet ved at se på stamtræer. Dog kan afstanden mellem loci, når man sammenligner de to kort, være forskellige. Forklar hvordan det kan lade sig gøre?

Answer 22

Når to alleler sidder tæt i det fysiske kort og lang fra hinanden i det genetiske kort er det fordi der er et hotspot for rekombination mellem de to alleler.
Hvis de to alleler sidder langt fra hinanden i det fysiske kort og tæt på hinanden i det genetiske kort er det for der er lav rekombination mellem de to alleler.

Question 23

Hvis en familie kommer ind til genetisk rådgivning af en sygdom, hvornår kan man da lave en direkte test som f.eks. PCR.

Answer 23

Når man kender den patogene mutation

Question 24

Hvis en familie kommer ind til genetisk rådgivning af en sygdom og man ikke kender den patogene mutation, hvordan rådgiver man dem da bedst?

Answer 24

Man ser på deres stamtræ og udregner derfra sandsynligheden for at deres barn har den patogene mutation.
Eller man kan lave en indirekte test, hvor man ser på et sygdoms-linket allel.

Question 25

Hvad gør man hvis det disease-linked locus man bruger i sin indirekte test ikke er disease-linked?

Answer 25

Man finder en ny allel der ligger tættere på den patogene mutation og laver samme øvelse.

Question 26

Hvordan virker NGS?

Answer 26

Ved at tage små fragmenter af sekvenser fra DNA kan de sammenlignes med referencer hvorved ens genom kan kortlægges.

Question 27

Når man laver NGS får man millioner ad varianter identificerede, men mange er harmløse, så hvordan finder man den variant, som giver sygdom?

Answer 27

Man filtrerer varianterne gennen nogle forskellige kriterier.

Question 28

Forklar kort de kriterier der er for at finde varianten som giver sygdom

Answer 28

Man ser på sin exome sekvens case og sorterer det fra som ikke er kodende.
Varianter i den kodende region sammenlignes med kontroller og databaser.
Ud fra den kriterie sorterer man fælles varianter fra, så man derved har de mulige kandidater tilbage.

Question 29

Hvordan kan man konkluderer at en variant er benign?

Answer 29

Hvis population frekvensen af varianten er større end sygdoms prævalensen.
Hvis den ikke påvirker protein sekvensen

Question 30

Hvordan kan man konkluderer at en variant er patogen?

Answer 30

Hvis den er sjælden 
Alvorlig påvirkning på proteiner 
Hvis den er fundet i andre individer, som udviser en fænotype 
At den deles som sygdom i familier 
Der kan fremkomme de novo mutationer 
Studier bakker op om en indflydelse.

Question 31

Hvordan kan man springe nogle af kriterier over når man ønsker at finde den patogene variant?

Answer 31

Man kan gå så langt tilbage i et stamtræ og sekventere deres genom og sammenligne deres varianter.

Question 32

Hvad er styrkerne ved NGS?

Answer 32

Kan i princippet finde alle varianter

Er billig og effektiv

Question 33

Hvad er udfordingerne ved NGS?

Answer 33

Data mængden er stor
Ved en ny variant kan den være svær at finde.
Man kan risikerer at finde andre varianter, som man måske ikke kiggede efter (skal man sige det til personen)

Question 34

I hvilke trin af kriterierne er der den største sandsynlighed for at lave fejl?

Answer 34

Når man kun medtager varianter i den kodende region af genomet, da man derved antager at varianten der giver sygdommen sidder her, men den kunne lige så godt side i den ikke kodende del.

Question 35

Hvad er en silent mutation?

Answer 35

Når et nukleotid erstattes af en anden, men hvor det ikke har en betydning for aminosyre sekvensen.

Question 36

Hvad er en missense mutation?

Answer 36

Når et nukleotid erstattes af en anden, men hvor det har en betydning for aminosyre sekvensen.

Question 37

Hvad er en nonsense mutation?

Answer 37

Når et nukleotid erstattes af en anden, som medfører at der indføres et stop codon.
Dette gør at proteinet termineres før og derfor måske slet ikke bliver produceret.

Question 38

Hvad er en frameshift mutation?

Answer 38

Når nukleotider enten bliver fjernet eller tilføjet til RNA sekvensen.

Question 39

Hvad er en promoter mutation?

Answer 39

Mutation i promoteren således at der er nedsat affinitet af RNA polymerasen på promoter stedet, som gør ar produktionen af proteinet er nedsat.

Question 40

Hvad er en splice-site mutation?

Answer 40

En mutation der gør at splice sitet rykkes ind i den kodende del af RNAet således at dele af RNAet fjernes.

Question 41

Hvad er expanded repeats?

Answer 41

Når der er for mange tandem repeats på et kromosom, som kan ske under meiosen.

Question 42

Nogle genetisk sygdomme kan varierer i deres grad af udtryk, hvor nogle med det den patogene variant slet ikke udviser en fænotype, hvor andre genetiske sygdomme sometider opstår uden nogle tidligere i familien har sygdommen. Forklar hvordan det kan lade sig gøre

Answer 42

De novo mutationer 
Germline mosaik 
Reducerede penetrance 
Alders-afhængig penetrance 
Variabel expression 
Locus heterogenitet 
Allel heterogenitet 
Pleiotropi.