Module 4 Flashcards
ECR est une étude de quel type: observationnel ou expérimental
Expérimental
Dans un ECR, quelle devrait être le seul facteur qui rend les groupes (placebo et expérimental) différents?
L’exposition des sujets du groupe exposé
Quelles sont les 4 phases d’un essai clinique? Laquelle correspond à l’essai clinique randomisé?
ECR= phase 3
V ou f: Dans un ECR, l’issue d’intérêt peut aussi être appellée le outcome, la maladie ou le résultat
V (ex: tocilizumba=décès/intubation ad 28 jours)
Que signifie “PICO”
C’est l’objectif de l’étude qui devra être clairement identifié dès le début de l’étude
P= population de référence
I= Intervention (exposition/traitement)
C= Exposition du groupe contrôle (placebo, soins standards, etc.)
O= Outcome/issue principale
Expliquer chacune des populations ci dessous
a)Cadre d’échantillonnage
b)Participants
c)Population de référence
d)Population expérimentale
a)Population accessible qui sera échantillonnée (ex: patients de x hopital entre avril et juin 2020)
b)Population qui est éligible à l’étude et qui accepte de particper
c)Population cible à laquelle on veut généraliser les résultats
d)Groupe homogène obtenu une fois les critères inclusions/exlusions appliqués (sujets éligibles)
Comment on mesure de taux de participation d’une étude
Nombre de participants/ population expérimentale
Qu’est-ce que l’effet Hawthorne
Correspond à l’effet du suivi médical sur les participants de l’étude (Le suivi des patients tel qu’on le retrouve dans les essais
cliniques peut s’accompagner d’un effet bénéfique)
Qu’est-ce qui permet dans l’ECR dans deux groupes “identiques” aussi similaires que possible sauf pour le traitement évalué
Randomisation
V ou F: L’efficacité de la randomisation est directement proportionnelle au nombre de participants
V
Quels sont les avantages de la randomisation?
-Prévient de choisir les patients pour l’un ou l’autre traitement (ex: un patient plus malade qu’on aimerait qu’il puisse bénéficier du tx)
-Étude à l’aveugle
-Plus de rigueur
-Prévient en général les facteurs de confusion (caractéristiques semblables dans les deux groupes)
Qu’est-ce qu’un facteur de confusion lorsqu’on parle d’un essai randomisé?
Trois critères
a)Caractéristique autre que l’exposition
b)Dont la distribution diffère entre les deux groupes (p<0,05)
c)Qui affecte l’issue (ex:facteur de risque de la maladie)
Quel est la meilleure façon d’éviter les facteurs de confusion dans l’ECR?
Randomisation
(et pour les contrôler on peut faire analyse multivariée!)
V ou F: Pour rendre les groupes vraiment comparables on peut procéder en jumelant les sujets entre les groupes
quant aux facteurs potentiels de confusion
F! Impossible de faire ça parce que pas tous les facteurs potentiels de confusion sont mesurables ni même connus!
V ou F: Dans une ECR, le suivi doit toujours être déterminé à l’avance
V
Suivi=Nb/moment des visites de suivi, variables à mesurer, etc.
Pourquoi est-ce important d’avoir une assez longue période de suivi?
Doit être assez long pour permettre d’observer l’issue
d’intérêt
MAIS plus le suivi est long et plus on risque d’avoir
◼ Perdus de vue
◼ Non-observants
Quels sont les synonyme de l’issue
Outcome
Variables dépendante
Mesures de résultat
Critères de résultat
Que mesure l’issue principale d’un ECR
Elle mesure
l’efficacité du traitement et on doit pouvoir la mesurer chez tous les sujets randomisés (sauf perdus de vue). On veut toujours avoir une issue la plus objective possible pour faciliter la mesure dans tous les groupes.
Habituellement les issues secondaires seront reliées à l’efficacité du tx aussi ou aux effets secondaires
Pourquoi le suivi et la manière dont les issues sont mesurées doivent-ils être strictement identiques dans tous les groupes
Pour éviter d’introduire biais d’observation/information
Donne deux choses qui font plus des biais d’observation dans un ECR
1)Exposition ouverte (pas aveugle) qui altère comment on prend les mesure des deux groupes et le résultat
-Connaissance de l’exposition par le participant
-Connaissance de l’exposition par l’évaluateur
2)Mesures subjectives
Si j’ai un biais de connaissance de l’exposition par l’évaluateur (ex: médecin qui sait quel groupe est exp. et quel groupe est placebo), les erreurs de détection de l’issue (ex: diminution de la fatigue) risquent-elles d’arriver plus chez les exposés ou les placebo?
Les placebo vont moins bien être investigués car on à le jugement qu’ils ne seront pas guéris!
Comment peut on prévenir le biais d’observation dans l’ECR
-Étude à l’aveugle
-Issues objectives
-Critères explicites pour mesurer l’issue
-Outils de mesure fiables, standards, précis et valides
-Suivi identique dans tous les groupes
Quels sont les “types d’aveugle”
Simple= les participants
Double = participants+investigateurs
Triple= participants, investigateurs et analyse
Essai ouvert= pas d’aveugle
Quelle est la meilleure manière voir les participants éligibles, les particpants qui ont fait l’étude, les pertes au suivi etc.?
Organigramme consort
V ou F: Les patients exclus par le médecin parce qu’ils ne respectent pas
le protocole ou sont non observants sont comptés comme des perdus de vue
F
Normalement peut on mesurer l’issue chez les perdus de vue? Quel impact sur les résultat?
Non, à moins de leur imputer une valeur d’issue
Crée un biais de sélection et peut réduire la puissance de l’étude
De quels 2 trucs majeurs les biais de sélection proviennent dans les ECR
1) Façon dont les sujets sont choisis
2)Pertes au suivi nombreuses (>20%)* ou déséquilibrées (++ dans ECR)
Au contraire peu de perdus de vue si <5%
Comment peut on prévenir les biais de sélection dans l’essai clinique randomisé
Surtout empêcher les pertes au suivi AVANT L’ÉTUDE (après=trop tard):
-Contact fréquent avec patient
-Bien expliquer l’importance qu’ils restent dans l’étude
-Récompenser les visites
Après on peut toujours faire AIT ou faire des imputations de valeur (ex: worst case/best case scenario; worst case étant que dans le groupe expérimental tous les perdus de vue ont un mauvais outcome et que tous ceux prenant le placebo perdus au suivi ont un bon outcome et vice versa)
L’observance est plus à risque d’être moins bonne lors des études avec des _____ suivis
long
Quel est l’impact de la non observance sur les résultats
Rend les groupes plus similaires p/r à l’exposition= diminue la capacité de l’étude à détecter l’effet réel du traitement expérimental et diminue la puissance
Comment on peut prévenir la non observance (manque de fidélité)
Surtout–> étude à l’aveugle
- Population motivée;
- Présentation réaliste des « tâches » requises lors du consentement
- Contacts fréquents avec sujets;
- Suivi de l’observance (p.ex. empty strips);
- Période d’essai afin d’éliminer les sujets “indisciplinés”;
V ou F: La randomisation protège toujours contre les facteurs de confusion
F; souvent pas toujours (surtout étude de petite taille)
Quelle tableau présente toujours les caractéristiques des groupes expérimental et contrôle dans un ECR
Tableau 1
voir slide 45
Qu’est-ce que le number needed to treat? Comment on le calcule?
Nombre de patient que je devrai traiter (avec l’exposition d’intérêt) pour guérir/éviter le développement d’un outcome chez 1 patient
NNT= 1 / Différence de risque
voir slide 47
Si l’on considère que souvent seule une petite partie des sujets sont parfaitement fidèles au traitement, mais que la randomisation permet un équilibre entre les groupes entiers, comment on peut analyser les résultats sans être biaisé par les sujets non fidèles?
AIT!!
définition: Inclut tous les patients randomisés dans le groupe auquel ils ont été assignés au hasard,
indépendamment:
◼ De leur adhérence aux critères d’inclusion;
◼ Du traitement qu’ils ont réellement reçu;
◼ De leur retrait subséquent du traitement;
◼ De leur déviation du protocole;
donc dans un vrai AIT il n’y aurait pas de perdus de vue ou d’observation manquante–> les gens font souvent des AIT modifé
V ou F: L’AIT permet d’enlever le biais de sélection causé par les pertes au suivi
F: Méthodes d’imputation qui sert juste à attribuer une valeur d’issue aux perdus de vue et maintenir taille de l’étude et
l’effet de la randomisation
Quels sont les plus gros avantages/désavantages de l’AIT
Avantages:
-Offre une mesure se rapprochant de l’efficacité réelle du tx
-Maintient l’équilibre des caractéristiques de base entre les groupes
-Maintient la taille de l’échantillon=la puissance
n’enlève pas le biais de sélection
Désavantages:
-Estimation conservatrice de l’effet
Nommer une alternative de l’AIT
L’analyse par protocole
S’effectue chez ceux ayant parfaitement suivi le
protocole et complété l’étude. On exclut les autres
participants.
◼ Peut donc être biaisée
◼ Sera aussi moins précise et moins généralisable
◼ Renseigne sur les effets « biologiques » du tx
◼ Si non biaisée, nous renseigne sur l’efficacité
potentielle du tx … mais presque toujours biaisée.
À quoi se réfèrent les concepts d’efficacité potentielle et efficaccité réelle dans un ECR
EFFICACITÉ POTENTIELLE
-Celle qu’on obtiendrait dans un monde idéale (juste des sujets observants, pas de perte au suivi, conditions contrôlées, pas de facteurs de confusion etc)
-Estimé par APP (sauf que souvent biaisée l’app..)
EFFICACITÉ RÉELLE
-Efficacité du tx dans des conditions normales d’utilisation aka observance normale, interruption du tx, indications plus ou moins appropriées etc
-Le bénéfice du traitement donné par un médecin
« moyen » à un patient « moyen » dans des conditions de
pratiques quotidiennes.
- Le résultat de l’AIT nous donne un aperçu de cette efficacité
Qu’est-ce qui peut affecter la validition interne de l’étude dans un ECR
TOUT À PARTIR DE LA RANDOMISATION
-Randomisation non efficace avec présence de facteur de confusion
-Biais d’observation
-Biais de sélection par pertes au suivi
Donner un synonyme de validité externe
Généralisabilité
Qu’est-ce qui affecte la validité externe?
TOUT AVANT LA RANDOMISATION
-Biais de sélection par le fait que les participants forment un sous-groupe distortionné de la population expérimentale
-Biais de sélection avec mauvais taux de participation
-Biais de sélection par le fait que la pop. expérimentale n’est pas représentative de celle de référence (cirtères d’exclusion et inclusion trop strictes ou cadre d’échantillonnage non représentatif)
V ou F: La validité interne a préséance sur la validité externe
V
Attention à la distinction dans l’encadré du bas
Quels sont les avantages et les désavantages des critères d’inclusion et d’exclusion
AVANTGES
◼ Optimisation de la « cible » / Réduction « bruit de fond»
◼ Sûreté de l’étude (Ex. Contre-indications)
◼ Raisons pratiques (Ex. Ne parle ni français, ni anglais)
◼ Contrôle de certains facteurs de confusion
(Ex. « Restriction » de l’étude)
◼ Amélioration de la validité interne (Ex. Exclusion des non
observants ou futurs perdus de vue)
DÉSAVANTAGES
◼ Désir de magnifier/grossir l’effet du traitement …
(Ex. Exclusion de comorbidités très fréquentes)
◼ « Coutumes »?
QUELS SONT LES AVANTAGES ET LES DÉSAVANTAGES DE L’ECR
Avantages
◼ Grâce à la randomisation, au recours au placebo et
aux autres stratégies de prévention des biais
utilisables dans ce devis, la validité interne est généralement supérieure à celle des autres types d’études
- C’est pour ça que les essais cliniques sont considérés comme le
« gold standard » de la recherche et sont souvent à la base des politiques cliniques et
de santé publique
Désavantages
◼ Leurs résultats sont souvent difficiles à généraliser, les
groupes étudiés étant peu représentatifs (mauvaise validité externe)
◼ $$$$$
◼ Pas toujours faisables ou recommandables aux patients
◼ Raisons éthiques comme avantages trop évidents ou connus pour ne pas donner le tx, expositions néfastes (e.g. cancérigène souçonné)
ou encore expositions non randomisables (e.g. allaitement maternel)
◼ Raisons pratiques comme exposition déjà utilisée à large échelle, maladie rare, recrutement trop long ou expositions fixes (e.g. groupe sanguin)
Quelles sont les deux façons qu’on a pour savoir si résultat d’ECR n’est que le fruit du hasard
-Bâtir et interpréter l’IC autour de ce résultat
-Faire un test d’hypothèse
Fonctionne pour les
-Hazard ratio
-Risk ratio
-Difference ratio
-TIR
etc
La variabilité d’un échantillon (plage de résultat) dépend en particulier de sa ______, c’est-à-dire que plus _________ plus _________
taille
plus la taille de l’échantillon augmente plus la variabilité diminue
Comment sait-on si la valeur de base (aucun effet du traitement) est de O ou 1
Rapport= 1
Différence= 0
Dans l’étude tocilizumab on a trouvé que: Si IC95% alors l’intervalle de confiance du HR estimé à 0,83 = (0,75 ; 0,96):
-Nous sommes sûrs à 95% que dans une population de patients souffrant
d’une forme modérée de COVID-19 et traitée au tocilizumab, l’incidence
de l’intubation/décès est 0,75 à 0,96 fois celle d’une population
comparable non-traitée au tocilizumab.
Nous sommes donc à peu près certains* que:
-Le HR n’est pas égal à 1
-Le tocilizumab a un véritable effet (modeste)
Nous concluons en un effet statistiquement significatif du tocilizumab sur l’incidence de l’intubation/décès.
-Le hasard seul ne peut expliquer le résultat obtenu.
*a peu près car erreur alpha existe!
En quoi consiste l’erreur alpha
Rejeter l’hypothèse nulle quand elle est vraie (faux positif)
On conclut qu’il y a une différence statistiquement
significative entre les populations (traitée et non–traitée) mais,
en réalité, il n’y en a pas.
L’erreur alpha est le complément du IC: Si IC95% (= IC 1-alpha) alors alpha est plus petit ou égal à 5%–> on tolère donc jusqu’à 5% de chance de positif
Qu’est-ce que l’erreur bêta
Ne pas rejeter l’hypothèse nulle alors qu’elle est fausse (faux négatif)
On conclut qu’il n’y a pas de différence significative
entre populations (pas d’effet du traitement) mais, en réalité, il y en a une (un).
La probabilité de commettre ce type d’erreur dépend de la puissance de l’étude.
Qu’est-ce que la puissance
La capacité d’une étude à détecter une différence statistiquement significative entre deux populations, quand cette différence existe.
-Doit être préalablement choisie (si possible) par le chercheur.
Si bêta est la probabilité de ne pas détecter une différence existante alors 1-bêta = probabilité de détecter une différence existante
= puissance
On choisit généralement, mais par convention, une puissance d’au
moins 80% (= 1-bêta)
donc normalement alpha=5% bêta=20%
revoir notes de cardin
Que permet la randomisation majoritairement
Controle des facteurs de confusion
