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PK > Metabolisme Des Medicaments > Flashcards

Metabolisme Des Medicaments Flashcards

1
Q

Comment est-ce que l’élimination d’une substance peut-elle s’effectuer?

A

Excrétion par diffusion passive ou sécrétion active, biotransformation par un processus dynamique, généralement irréversible impliquant une transformation chimique par des système enzymatique

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Q

Quelles molécules sont perçu par l’organisme comme étant à faible risque de toxicité

A

Les molécules hydrosolubles

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3
Q

Quelles sont les caractéristiques des métabolites formé par le processus de détoxication

A

Ils sont plus polaire, plus facilement ionisable à pH organique, plus soluble dans l’eau que le produit mère et donc, plus rapidement excrété

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4
Q

Qu’est-ce que les toxiques hydrosoluble cause lorsqu’ils sont dans le TGI

A

Un appel d’eau, une diarrhée et donc une élimination plus efficace

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5
Q

Qu’est-ce qui se passe avec les toxiques liposolubles dans le TGI

A

Traverse la mbr cellulaire et donc de franchir la première barrière de défense

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6
Q

Quelle est la deuxième barrière de défense

A

Le système de retour veineux du TGI par le réseau de veines mésentérique et la veine porte qui amène le sang au FOIE

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7
Q

Quel est le rôle du foie en gros

A

Rendre la molécule liposoluble plus hydrosoluble afin de les empêcher de rentré dans d’autres membranes

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8
Q

Quelles sont les 5 mécanismes de défense contre les substances toxiques

A

La partie intestinale, la veine porte, les sinusoïdes hépatiques, la grande concentration d’enzyme au niveau des hepatocytes, fixation protéique

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9
Q

À quoi servent les protéines plasmatiques lorsqu’on parle de detoxification

A

Fixe les molécules liposolubles leur distribution est donc confiné à l’espace plasmatique, retourne au foie pour subir de nouvelles modifications, ne peut pas être filtré par les reins,

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10
Q

Quels sont les organes secondaire et tertiaire du processus de métabolisation

A

TGI, rein, poumon

Peau, glandes surrénales, rate, cerveau

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11
Q

Quel est l’unité de base au niveau anatomique du foie

A

Le lobule hépatique

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12
Q

Quel est l’unité de base au niveau fonctionnel du foie

A

L’acinus

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13
Q

À quoi ressemble le lobule

A

Structure hexagonal avec une veine centrolubulaire, délimité par la veine porte, l’artère hépatique et le canal biliaire et vascularisé par les sinoïdes

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14
Q

À quoi ressemble un acinus

A

Défini la zone de perfusion artérielle avec un axe transversale et longitudinale
Chaque veine centrolubullaire correspond à 6 acini séparé en 3 zones successive

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15
Q

Qu’est-ce que la zone periportale

A

La plus oxygénée, la premier en contact avec le médicament

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16
Q

Qu’est-ce que la zone péri veineuse

A

Les cellules les moins bien oxygénées donc les plus sensibles

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17
Q

Comment est distribué la fonction métabolique dans le foie

A

De manière hétérogène en fonction du gradient lobulaire

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18
Q

Que ce passe t il dans la zone periportale au niveau métabolique

A

Oxydation, néoglucogénèse, catabolisme des ag, synthèse du cholestérol, synthèse de l’urée,

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19
Q

Que se passe t il au niveau péri veineux en parlant du métabolisme

A

Glycolyse, synthèse des ag, synthèse des glutamines, cétogènèse, biotransformation des xenobiotiques (CYP450, UGT)
Metabolisme de l’alcool

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20
Q

Quelles enzymes trouve-t-on dans le RE

A

Enzymes d,oxydation de phase 1 comme le CYP450 et les enzymes de conjugaison phase 1 comme le glucuronyl transférase

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21
Q

Quelles enzymes trouve-t-on dans le cytoplasme

A

Les enzymes de conjugaison

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22
Q

Quelles sont les types de réaction métaboliques

A 
Phase 1 (catabolisme)
Phase 2 (conjugaison)
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23
Q

À quoi serve les réactions de phase 1

A

Rendre les molécules liposolubles plus hydrosolubles afin de rendre plus difficile l’entrée dans les membranes plasmatiques et faciliter l’élimination au niveau des reins

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24
Q

Quelles sont les réactions de phase 1

A

Oxydation, hydrolyse et réduction pour augmenté la polarité

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25
Q

Quels sont les réactions de phase II

A

Conjugaison (glucuronidation, N ou S methylation, acetylation, …)

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26
Q

Quelles sont les propriétés des enzymes

A

Pas de spécificité de substrat, peuvent être inhiber, peuvent être induite, présentes des variations interindividuelles importantes

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27
Q

Quelles sont les conséquences de l’inhibition d’une enzymes

A

Augmentation de la concentration plasmatique du substrat ce qui cause des risques de toxicité ou une meilleure efficacité ou aucun effet

Et une diminution de la concentration des métabolites ce qui cause aucun effet ou une efficacité moindre

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28
Q

Est-ce que tout les substrat d’isoenzymes sont des inhibiteurs potentiel

A

Oui mais les inhibiteurs de sont pas tous des substrats

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29
Q

Qu’est-ce qu’un inhibiteur vrai

A

Un inhibiteur qui n’est pas un substrat

Ils ne sont pas métabolisé et retardent la transformation d’un substrat

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30
Q

Qu’est-ce qu’une inhibition compétitive

A

C’est la loi du plus fort, l’es substrat se comport comme inhibiteur selon leur affinité (Km) et leur concentration (S)
Si concentration similaire c’est celui ayant la plus forte affinité qui remporte la compétition

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31
Q

Qu’est-ce qu’une inhibition non compétitive

A

Se fixe sur un site différent que le substrat, change la conformation et ne dépend pas de la concentration

32
Q

Qu’est-ce qu’un inhibiteur suicide

A

Inhibiteur foncier sur le mécanisme qu’au départ la fonction inhibitrice est cachée et agit comme substrat puis agit comme inhibiteur et entraînant une baisse d,activité de l’enzyme

Il y a donc un temps de latence

33
Q

Qu’est-ce qu’un inducteur

A

Une molécule capable d,augmenter l’activité de l’enzyme, le mécanisme demande du temps il y a donc un délai d,induction et l’arrêt de l’inducteur n’est pas associé à un retour immédiat de l’activité basale

34
Q

Que sont les variabilité inter-individuelle

A

Des variabilités unimodales comme le niveau d’expression de l’enzyme

Et des variabilités multimodale ou polymorphisme génétiques
Différences génétique, polymorphisme au niveau des CYP, différence de vitesse de métabolisme

35
Q

Qu’est que le cytochrome p450

A

Un pigment rouge qui permet de catalyser une réaction de N-déméthylation en présence de NADPH et oxygène.
Les enzymes de la familles des CYP450 sont dans le RE, ubiquitaire mais surtout dans le foie
Responsable de la détoxication des molécules endogènes ou exogènes

36
Q

Quelles est la structure du CYP450

A

Contient une molécule d’humeur par protéines, le fer est maintenue par des ponts S proche de C-terminale de l’apoproteine qui permet de configuré CYP450 et de régir la sélectivité du substrat qui se fixe dans une région hydrophobe

37
Q

Vrai ou faux les CYP450 oxyde un seul type de substrat

A

FAUX, oxyde une grande variété

38
Q

Que veut dire les chiffre et lettre après le CYP (ex CYP3A4)

A

3 est la famille
A est la sous-famille
4 est l’enzyme individuelle

39
Q

Combien de famille de CYP450 trouve-t-on chez les mammifères

A

4

40
Q

Que veut ont dire par, les CYP450 sont inductible

A

Que la qte de protéine varie en fonction d’un contact avec des xenobiotique

41
Q

Est-ce que l’es cytochrome sont bcp utilisé pour éliminer les médicaments

A

Oui 56% des médicaments passe par là et le CYP3A4 est le plus commun (50% des CYP450)

42
Q

Qu’est-ce que les CYP1A1

A

Présent dans les tissus extra-hepatique, inductible par leur substrat,

43
Q

Que sont les CYP1A2

A

Se trouve dans le foie, troisième en importance quantitative, inductible par les hydrocarbures polycycliques aromatiques

44
Q

Que sont les CYP1B1

A

Moins de 1% des CYP hépatiques, pas chez tout les individus, rôle dans la cancérogenèse (un polymorphisme pourrait être lié à l’induction du cancer du sein

45
Q

Que sont les CYP2A6

A

Dans le foie, grande variabilité d’expression (plus les femmes que les hommes plus les blancs que les asiatiques)
Polymorphisme génétique (métaboliseurs lents

46
Q

Que sont les CYP2B6

A

Très faible expression hépatique, expression très variable et polymorphisme génétique important

47
Q

Que sont les CYP2C

A

Les plus complexe de toutes les sous-familles, 4 ou 6 isoenzymes,
CYP2C8, 2C9, 2C18, 2C19
2ieme en importance
Métabolisent des composé endogène et plusieurs médicaments

48
Q

Que sont les substrats de CYP2C8

A

Les substrats sont les antidiabétiques, les anticancéreux et les antimalariques

49
Q

Que sont les substrats de CYP2C9

A

Les molécules acides comme la warfarine et les AINS

50
Q

Que sont les substrats de CYP2C19

A

Clopidogrel (antiplaquettaires) et le R-warfarin

51
Q

Quel sont les effets des polymorphismes sur CYP2C

A

Polymorphisme de CYP2C9 fait des métaboliser lents
CYP2C19 présente une grande variabilité interethniques avec une fréquence de metabolyseur lents, certains cause une fonction réduite et d’autre une fonction améliorée

52
Q

Que sont les CYP2D6

A

Métabolisé 15-25% des médicaments substrat de 2D6 comme la codéine, fait la N-methylation du MDMA et on retrouve des polymorphisme génétique causant une absence d’activité

53
Q

Que sont les CYP2E1

A

Impliqués dans le métabolisme de l’alcool et la bioactivationnde plusieurs composés chimiques, ils sont inductible sous certaines condition, ce trouve dans les mitochondries et ont peut-être un rôle dans le stress oxydatif

54
Q

Que sont les CYP2F1

A

Ce trouve dans les tissus pulmonaire et le foie, impliqués dans le mécanisme du toluène

55
Q

Que sont les CYP2J

A

Important au niveau cardiovasculaire et impliqués dans le métabolisme de l’acide arachidonique

56
Q

Que sont les CYP3A

A

Contiennent 4 membre les 3A4, 3A5, 3A7, 3A43

Représentent 50% des CYP hépatiques et ont des expressions yissulaire variables, métabolises de nombreux médicament

57
Q

Quels sont les substrats des CYP3A4 et 3A5 et polymorphisme

A

Les immunosuppresseurs comme le tacrolimus
Polymorphisme peut activer ou désactiver l’enzyme et est variable selon l’ethnie
Plusieurs produits son inhibiteur du 3A4

58
Q

En général, que sont les phase 1

A

Des cataboliques irréversibles
Oxydation, réduction et hydrolyse
La molécule est transformée irréversiblement par création de nouveaux groupements fonctionnels plus polaire par des réactions cataboliques

59
Q

Quels sont les types d’hydroxylation

A

D’une chaîne aliphatique ou d’un cycle aromatique

60
Q

Quels sont les types d’oxydation

A

Groupe hydroxyle ou aldéhydes
S ou N oxydation
Desakylation
Desamination

61
Q

Quels sont les types de réduction

A

Sur un groupe cétonique, disulfuré ou nitré
Perte d’un groupement cétone
Desamination
Hydrolyse

62
Q

Est-ce que les CYP sont les seules enzymes responsable du métabolisme phase 1

A 
Non
Acetylcholinestérase
Esterase
Aldéhyde deshydrogenase
FMO
Alcool deshydrogénase
63
Q

En général, que sont les metabolisme de phase 2

A

Réaction de synthèse réversible
Ajout d’un groupement hydrophile, ionisable, polaire comme l’acide glucuronique, le groupement sulfate, les acides aminés, le glutathion
Dans le but d’augmenter la lipophilicité
Donne souvent des métabolites dépourvu d’activité pharmacologique et de toxicité
Peuvent être hydroxyler pour retrouver la molécule de départ

64
Q

Qu’est-ce que la réaction de conjugaison implique

A

Une conjugaison entre un médicament et un substrat endogène ceux-ci pouvant être de l’acide glucuronique, de la glycine, des ions sulfates, des ions acétates, dés groupement méthyle ou un glutathion

65
Q

Quelles sont les transferase pouvant catalyser le métabolisme de phase 2

A

TPMT, NAT, GST, UGT et SULT

66
Q

Quels sont les groupement pouvant être conjugués (et éliminés directement)

A

L’hydroxyle, le carbonyle, l’aminé primaire et le sulfhydrile

67
Q

Quelle est la réaction de conjugaison la plus commune

A

La glucuronidation

68
Q

Comment fonctionne la glucuronidation

A

Utilisé l’enzyme UDP glucuronyl transférase et ajoute un acide glucuronique
Les sites de glucuronidation sont des hetero-atomes nucléophile riche en électron (alcool aliphatique, acide carboxylique, aminé primaire et secondaires, aromatique ou aliphatique, groupement sulfydryle)

69
Q

Comment ce déroule la sulfatation

A

Ajout d’un groupement sulfate catalysée par des sulfotransferase et le PAPS un cofacteur de réaction
Le résultat est surtout excrété par la bile

70
Q

Comment se déroule la methylation

A

Formation d’un composé moins polaire en ajoutant un groupement qui masque l’es groupement fonctionnels avec le cofacteur SAM

O, S ou N methylation

71
Q

Comment se déroule l’acetylation

A

Représente une voie majeure dans le métabolisme des médicaments sur les groupements amine aromatique ou hydrazine
Le résultat est plus apolaire et moins solubles dans l’eau
Utilisé le l’acétyl CoA et la NAT (qui peuvent présenter des polymorphisme

72
Q

Comment se déroule la conjugaison aux acides aminé

A

Pour les mécanismes contenant un groupement acide carboxylique réagissent avec l’aminé de la glycine, glutamine ou taurine. La molécule agit avec CoA puis avec l’aa

Le groupement hydroxylamine aromatique est conjugué avec le groupement carboxylique de la serine ou de la proline

73
Q

Comment se déroule la conjugaison au glutathion

A

Ajout d’un groupement glutathion aux espèces chimiques ayant des groupement electrophiles il se forme des thioether
Catalyser par glutathion S transférase dans le cytoplasme et le RE

Pour les molécules hydrophobes possédant un atome electrophile et capable de réagir de façon non enzymatique avec le glutathion

74
Q

Pourquoi est-ce que la réaction de conjugaison au glutathion est elle importante

A

Car l’es groupement electrophiles sont potentiellement toxiques et peuvent réagir avec des nucleophiles et provoquer des dommages cellulaire ou mutation génétique

75
Q

Comment est-ce que l’activité pharmacologique peut-elle être influencée par les biotransformation

A

Par inactivation
Potentialisation
Activation (prodrogue)

76
Q

Que ce produit il si la biotransformation confère une toxicité

A

Réagir avec les macromolécules, protéines enzymatiques et autres protéines de la cellule ou acide nucléique induisant des phénomènes immunologique ou carcinogènes

77
Q

Quelles sont les mécanismes de protection contre la toxicité des métabolites après biotransformation

A

Auto limitation de la transformation par destruction de l’enzyme
Inactivation par conjugaison au glutathion

PK (8 decks)

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