Leucemia Linfoblastica acuta Flashcards
Epidemiologia della LLA
Tra i tumori dell’epoca pediatrica la LLA è la più comune in assoluto. La sua incidenza è di circa 45 casi per milione di soggetti tra gli 0 e i 18 anni in Italia. In media in Italia si diagnosticano 500 casi di Leucemia acuta e di questi 400 sono LLA
Eziologia LLA
Ignota. DI fatto si pensa dipende da una interazione tra fattori ambientali e predisposizione genetica. Per ciò che riguarda la patogenesi molecolare è stata dimostrata una origine prenatale delle leucemie che si verificano nei gemelli monizogoti, nelle forme che compaiono sotto 1 anno. DI fatto però solo per le forme secondarie a sindromi genetiche specifiche e le forme secondarie ad esposizione a raggi X in epoca pre-natale esiste una chiara correlazione causa-effetto
Ipotesi di Greaves
Propone un modello a “due lesioni” per cui una lesione pre-natale genera un clone pre-leucemico su cui agisce successivamente un evento post-natale identificato da alcuni in comuni infezioni post-natali associate però in questi soggetti a una risposta immune anomala. QUesta ipotesi sarebbe supportata dalla evidenza di una certa variabilità dell’incidenza della malattia su base stagionale.
Definizione di LLA
Gruppo eterogeneo di patologie clonali della cellula staminale ematopoietica orientata in senso linfoide
Clinica della LLA
La presentazione clinica può essere acuta o anche subdola potendo durare anche mesi. Dipende in parte dalla soppressione della normale ematopoiesi con possibile anemia, trombocitopenia e neutropenia; avremo quindi astenia, pallore, infezioni ricorrenti e manifestazioni emorragiche. In parte la clinica può poi dipendere dalla infiltrazione d’organo per cui i pazienti possono presentare nel 50% dei casi linfoadenomegalie diffuse superficiali e profonde ed epato-splenomegalia. Soprattutto le forme T possono causare impegno mediastinico con dispnea e tosse. Più rare altre localizzazioni extra-midollari.
COinvolgimento del SNC
interessa il 5% dei bambini e può essere asintomatico, talora evidente solo all’esame del liquo; talora si ha ipertensione endocranica con cefalea, vomito a getto, letargia, irritabilità e rigidità nucale. con possibile paralisi dei nervi cranici.
Coinvolgimento testicolare e renale
Più comune nella recidiva di malattia. Si può manifestrae con tumefazione testicolare più o meno dolorosa. Possibile ipertrofia renale che raramente però da segno di se
Manifestazioni sistemiche LLA
febbre, dolori ossei, muscolari, articolari; spesso dolori ossei limitati agli arti inferiori che limitano la deambulazione sono l’unica manifestazione di malattia nei bambini
In quali casi la LLA può rappresentare una emergenza ematologica
QUando il numero di bianchi supera i 200.000/microlitro potendo determinare una condizione di leucostasi con rallentamento del circolo e quindi cefalea, debolezza, fino al coma.
Laboratorio nella LLA
Comune pancitopenia anche se i GB possono essere inferiori a 5000 oppure superare i 100.000.
COmune rialzo LDH e iperuricemia.
Il rapido turnover cellulare può causare iperkaliemia ed ipercalcemia.
Rari ma possibili allungamento del PT e dell’apTT con ipofibrinogenemia.
Indagini diagnostiche principali
- Analisi al microscopio ottico del SVP
- Agoaspirato: blasti sopra al 20% a cui però devono essere associate ulteriori indagini
Immunofenotipo: cosa è e a cosa serve
Indagine condotta su sangue midollare che consente di capire se la LLA è di tipo B o di tipo T oltre che a definire lo specifico sottogruppo immunologico. SI indagano antigeni non linea specifici (CD34, HLADR), specifici della linea B (19,20,24,79a,10) e T (CD7,1,2,3,4,8) o mieloide (64,15,11) che se vengono espressi definiscono un quadro di infedeltà di linea.
Sottogruppi immunologici della linea B e loro significato
Pro-B: negativa al CD10. Forma più comune nei neonati. spesso trattata con chemioterapia intensiva e quindi trapianto.
B-common: CD10+. La forma più comune nei bambini
Pre-B: tipicamente esprime le catene mi intracitoplasmatiche; è molto rara e a prognosi non sempre buona. richiede chemio e trapianto
B matura: caratterizzata dalla espressione di Ig di superificie a differenza di tutte le altre forme (vedi dopo)
Sottotipi della LLA T
Pro-T
Pre-T
T corticale
T matura
Anomalie genetiche della LLA
Varie e consistenti soprattutto in aneuploidie, traslocazioni, delezioni e mutazioni puntiformi. Solo il 30% sono ricorrenti e le più comuni sono la 12;21 (25%), 1;19 (5%) e poi quelle più rilevanti prognosticamente che sono la 4:11 e la 9;22 che si associano a prognosi peggiore
SIgnificato della 12;21
La anomalia più comune e quella tendenzialmente associata alla prognosi migliore anche se ciò dipende dal contesto e non sempre si usa come fattore prognostico
Riarrangiamento MLL
Presente nelle forme ad insorgenza nel primo anno nel’80% dei casi con significato prognostico negativo.
A cosa serve l’indagine citogenetica
A rilevare anomalie cromosomiche numeriche e strutturali clonali altrimenti non identificavili con PCR; la FISH può aiutare a vedere anomalie non identificabili con metodiche classiche. La FISH inoltre può permettere di analizzzare le cellule in interfase mentre con le metodiche classiche bisogna analizzare i blasti in metafase.
Significato delle anomalie citogenetiche
Le forme iperdiploidi sono quelle con più di 50 cromosomi nei blasti leucemici e caratteristicamente si associano a buona prognosi; mentre l’alto grado di ipodiploidia correla a prognosi sfavorevole.
Su cosa si basa la stratificazione in fasce di rischio nella LLA
Caratteristiche biologiche della malattia e risposta alle fase iniziali di terapia
Elementi che correlano ad elevato rischio di ricaduta nella LLA
- Mancata risposta al prednisone definita dalla presenza di più di 1.000 blasti per microlitro di sangue periferico dopo 7 giorni di prefase con Prednisone ed una dose di MTX intra-tecale
- Blasti al midollo sopra il 25% al quindicesimo giorno
- Mancata remissione midollare completa dopo 33 giorni di terapia di induzione, ossia presenza di più del 5% di blasti al midollo
- 9;22 e la 4;11 all’esordio di malattia ma anche ipodiploidia con copie sono 44, fenotipo T e iperleucocitosi con GB sopra 100.000
Fasi della terapia della LLA
- Induzione
- Consolidamento
- Reinduzione
- Mantenimento
In cosa consiste la fase di induzione
Eradicare nel più breve tempo possibile la maggior quota possibile di cellule leucemiche al fine di determinare la scomparsa dei sintomi di malattia e portare i blasti midollare sotto il 5%(remissione completa)
Farmaci della fase di induzione
Glucocorticoidi Vincristina L-Asparaginasi Antracicline Sono farmaci non mieloablativi con attività anti-leucemica. Tre farmaci bastano per raggiungere la RC in bambini a basso rischio, in presenza di alto rischio servono minimo 4 farmaci.
