Leucemia Linfoblastica acuta Flashcards

1
Q

Epidemiologia della LLA

A

Tra i tumori dell’epoca pediatrica la LLA è la più comune in assoluto. La sua incidenza è di circa 45 casi per milione di soggetti tra gli 0 e i 18 anni in Italia. In media in Italia si diagnosticano 500 casi di Leucemia acuta e di questi 400 sono LLA

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2
Q

Eziologia LLA

A

Ignota. DI fatto si pensa dipende da una interazione tra fattori ambientali e predisposizione genetica. Per ciò che riguarda la patogenesi molecolare è stata dimostrata una origine prenatale delle leucemie che si verificano nei gemelli monizogoti, nelle forme che compaiono sotto 1 anno. DI fatto però solo per le forme secondarie a sindromi genetiche specifiche e le forme secondarie ad esposizione a raggi X in epoca pre-natale esiste una chiara correlazione causa-effetto

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3
Q

Ipotesi di Greaves

A

Propone un modello a “due lesioni” per cui una lesione pre-natale genera un clone pre-leucemico su cui agisce successivamente un evento post-natale identificato da alcuni in comuni infezioni post-natali associate però in questi soggetti a una risposta immune anomala. QUesta ipotesi sarebbe supportata dalla evidenza di una certa variabilità dell’incidenza della malattia su base stagionale.

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4
Q

Definizione di LLA

A

Gruppo eterogeneo di patologie clonali della cellula staminale ematopoietica orientata in senso linfoide

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5
Q

Clinica della LLA

A

La presentazione clinica può essere acuta o anche subdola potendo durare anche mesi. Dipende in parte dalla soppressione della normale ematopoiesi con possibile anemia, trombocitopenia e neutropenia; avremo quindi astenia, pallore, infezioni ricorrenti e manifestazioni emorragiche. In parte la clinica può poi dipendere dalla infiltrazione d’organo per cui i pazienti possono presentare nel 50% dei casi linfoadenomegalie diffuse superficiali e profonde ed epato-splenomegalia. Soprattutto le forme T possono causare impegno mediastinico con dispnea e tosse. Più rare altre localizzazioni extra-midollari.

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6
Q

COinvolgimento del SNC

A

interessa il 5% dei bambini e può essere asintomatico, talora evidente solo all’esame del liquo; talora si ha ipertensione endocranica con cefalea, vomito a getto, letargia, irritabilità e rigidità nucale. con possibile paralisi dei nervi cranici.

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7
Q

Coinvolgimento testicolare e renale

A

Più comune nella recidiva di malattia. Si può manifestrae con tumefazione testicolare più o meno dolorosa. Possibile ipertrofia renale che raramente però da segno di se

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8
Q

Manifestazioni sistemiche LLA

A

febbre, dolori ossei, muscolari, articolari; spesso dolori ossei limitati agli arti inferiori che limitano la deambulazione sono l’unica manifestazione di malattia nei bambini

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9
Q

In quali casi la LLA può rappresentare una emergenza ematologica

A

QUando il numero di bianchi supera i 200.000/microlitro potendo determinare una condizione di leucostasi con rallentamento del circolo e quindi cefalea, debolezza, fino al coma.

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10
Q

Laboratorio nella LLA

A

Comune pancitopenia anche se i GB possono essere inferiori a 5000 oppure superare i 100.000.
COmune rialzo LDH e iperuricemia.
Il rapido turnover cellulare può causare iperkaliemia ed ipercalcemia.
Rari ma possibili allungamento del PT e dell’apTT con ipofibrinogenemia.

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11
Q

Indagini diagnostiche principali

A
  • Analisi al microscopio ottico del SVP

- Agoaspirato: blasti sopra al 20% a cui però devono essere associate ulteriori indagini

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12
Q

Immunofenotipo: cosa è e a cosa serve

A

Indagine condotta su sangue midollare che consente di capire se la LLA è di tipo B o di tipo T oltre che a definire lo specifico sottogruppo immunologico. SI indagano antigeni non linea specifici (CD34, HLADR), specifici della linea B (19,20,24,79a,10) e T (CD7,1,2,3,4,8) o mieloide (64,15,11) che se vengono espressi definiscono un quadro di infedeltà di linea.

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13
Q

Sottogruppi immunologici della linea B e loro significato

A

Pro-B: negativa al CD10. Forma più comune nei neonati. spesso trattata con chemioterapia intensiva e quindi trapianto.
B-common: CD10+. La forma più comune nei bambini
Pre-B: tipicamente esprime le catene mi intracitoplasmatiche; è molto rara e a prognosi non sempre buona. richiede chemio e trapianto
B matura: caratterizzata dalla espressione di Ig di superificie a differenza di tutte le altre forme (vedi dopo)

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14
Q

Sottotipi della LLA T

A

Pro-T
Pre-T
T corticale
T matura

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15
Q

Anomalie genetiche della LLA

A

Varie e consistenti soprattutto in aneuploidie, traslocazioni, delezioni e mutazioni puntiformi. Solo il 30% sono ricorrenti e le più comuni sono la 12;21 (25%), 1;19 (5%) e poi quelle più rilevanti prognosticamente che sono la 4:11 e la 9;22 che si associano a prognosi peggiore

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16
Q

SIgnificato della 12;21

A

La anomalia più comune e quella tendenzialmente associata alla prognosi migliore anche se ciò dipende dal contesto e non sempre si usa come fattore prognostico

17
Q

Riarrangiamento MLL

A

Presente nelle forme ad insorgenza nel primo anno nel’80% dei casi con significato prognostico negativo.

18
Q

A cosa serve l’indagine citogenetica

A

A rilevare anomalie cromosomiche numeriche e strutturali clonali altrimenti non identificavili con PCR; la FISH può aiutare a vedere anomalie non identificabili con metodiche classiche. La FISH inoltre può permettere di analizzzare le cellule in interfase mentre con le metodiche classiche bisogna analizzare i blasti in metafase.

19
Q

Significato delle anomalie citogenetiche

A

Le forme iperdiploidi sono quelle con più di 50 cromosomi nei blasti leucemici e caratteristicamente si associano a buona prognosi; mentre l’alto grado di ipodiploidia correla a prognosi sfavorevole.

20
Q

Su cosa si basa la stratificazione in fasce di rischio nella LLA

A

Caratteristiche biologiche della malattia e risposta alle fase iniziali di terapia

21
Q

Elementi che correlano ad elevato rischio di ricaduta nella LLA

A
  • Mancata risposta al prednisone definita dalla presenza di più di 1.000 blasti per microlitro di sangue periferico dopo 7 giorni di prefase con Prednisone ed una dose di MTX intra-tecale
  • Blasti al midollo sopra il 25% al quindicesimo giorno
  • Mancata remissione midollare completa dopo 33 giorni di terapia di induzione, ossia presenza di più del 5% di blasti al midollo
  • 9;22 e la 4;11 all’esordio di malattia ma anche ipodiploidia con copie sono 44, fenotipo T e iperleucocitosi con GB sopra 100.000
22
Q

Fasi della terapia della LLA

A
  • Induzione
  • Consolidamento
  • Reinduzione
  • Mantenimento
23
Q

In cosa consiste la fase di induzione

A

Eradicare nel più breve tempo possibile la maggior quota possibile di cellule leucemiche al fine di determinare la scomparsa dei sintomi di malattia e portare i blasti midollare sotto il 5%(remissione completa)

24
Q

Farmaci della fase di induzione

A
Glucocorticoidi
Vincristina
L-Asparaginasi
Antracicline
Sono farmaci non mieloablativi con attività anti-leucemica. Tre farmaci bastano per raggiungere la RC in bambini a basso rischio, in presenza di alto rischio servono minimo 4 farmaci.
25
Q

Concetto di malattia minima residua (MMR)

A

Metodiche molecolari e citofluorimetriche altamente sensibili hanno ridefinito il concetto di remissione di malattia perché consentono di evidenziare cellule blastiche nel contewsto di migliaia di cellule sane. La MMR si può evidenziare con immunofenotipo con citofluorimetria a 6-8 colori che permette di usare combinazioni sempre più complesse di anticorpi e PCR quantitativa che quantifica geni di fusione come TEL/AML1, riarrangimaneti del TCR e delle Ig.

26
Q

Impatto prognostico della MMR

A

SI valuta a 1 e 3 mesi di terapia (punto 1 e 2). I bambini senza MMR al punto 1 e 2 hanno statisticamente prognosi migliore rispetto a quelli con MMR pari o superiore a 10 alla meno 3 al punto 2.

27
Q

Obbiettivo della fase di consolidamento

A

Ristabilire la normale ematopoiesi e eradicare il clone leucemico resistente alla induzione. Le strategie più comuni usano il MTX e la 6-mercaptopurina

28
Q

Reinduzione

A

RIpetizione a distanza di 5-6 mesi dopo la prima somministrazione della terapia iniziale (specie della L-ASP che è molto attiva contro la malattia9.

29
Q

Mantenimento

A

Per ragioni ancora non pienamente chiare tutti i pazienti con LLA richiedono una terapia di lunga durata al fine di ridurre il rischio di recidiva. Questa fase almeno 2-3 anni. si usa la 6 mercaptopurina e il MTX

30
Q

SIgnificato prognostico delle localizzazioni al SNC

A

In passato responsabile del 40% delle ricadute

31
Q

Profilassi della localizzazione al SNC

A

SI ricorre alla chemioterapia intratecale (MTX, Citosina arabinoside e steroidi) associata a trattamenti per via orale ad alte dosi in modo tale che si renda possibile il passaggio della barriera emato-encefalica. Solo nel 5-10% dei casi si ricorre alla radioterapia

32
Q

Ruolo del trapianto di cellule staminali

A

Nelle forme ad alto rischio, specie con le traslocazioni 9;22 e 4;11 o nelle forme comunque con scarsa risposta alla induzione il trapianto allogenico da donatore familiare o non corrleato di cordone ombelicale danno ottimi risultati. L’autologo ha limitatissima applicazione

33
Q

Caratteristiche ed epidemiologia della LLA B matura

A

3% delle LLA.
SI caratterizza per:
-elevato indice replicativo con ki67 molto elevato
-fenotipo B maturo segnalato da CD20+ e espressione di Ig di superficie
-Cellule blastiche con citoplasma basofilo, vacuoli intra-citoplasmatici e cromatina dispersa con nucleoli
-Elevatissima espressione di C-mtyc da traslocazioni 8;14, 8;22, 8;2.

34
Q

Terapia LLA B matura

A

Risponde molto bene a antiblastici ciclo-specifici (MTX, ciclofosfamide e citosina rabinoside) che vengono usati in schemi a blocchi a intervalli regolari senza una fase di mantenimento. Data l’espressione di CD20 si può usare il Rituximab. Mediamente con tali schemi si ottiene la RC in più del 90% dei bambini

35
Q

Caratteristiche ed epidemiologia della LLA Ph-positiva

A

presente nel 7% dei bambini. Si ha la traslocazione 9;22 con formazione della proteina di fusione p190 (nella mieloide cronica avevamo la p210).
Si associa ad un più alto numero di leucociti circolanti, maggior frequenza di espressione dell’antigene di staminalità CD34, CD10. Comune espressione degli antigeni mieloidi CD13 e CD33.

36
Q

Gestione della LLA Ph-positive

A

L’introduzione degli inibitori delle tirosin-chinasi (dasatinib etc.) in assocazione alla chemioterapia convenzionale ha migliorato la prognosi di questi pazienti ma di fatto ove possibile in tali pazienti permane l’indicazione a ricorrere al trapianto allogenico di CSE nella fase di prima remissione completa.

37
Q

Definizione di leucemia neonatale

A

LLA ad esordio nei primi 12 mesi di vita.

38
Q

Caratteri della leucemia neonatale

A

Nell’80% dei casi si ha riarrangiamento del gene MLL da traslocazione 4;11, cosa correlata ad una prognosi non buona. SI manifesta spesso con iperleucocitosi, comune coinvolgimento del SNC, fenotipo immaturo PRO-b (CD10-) e prognosi infausta. Le forme invece CD10+ che non hanno mutazione di MLL hanno una prognosi mediamente migliore.
In genere si ricorre a schemi chemioterapici ad alte dosi sia in induzione che in consolidamento con il trapianto di CSE.