Leucemia Linfoblastica acuta

Question 1

Epidemiologia della LLA

Answer 1

Tra i tumori dell’epoca pediatrica la LLA è la più comune in assoluto. La sua incidenza è di circa 45 casi per milione di soggetti tra gli 0 e i 18 anni in Italia. In media in Italia si diagnosticano 500 casi di Leucemia acuta e di questi 400 sono LLA

Question 2

Eziologia LLA

Answer 2

Ignota. DI fatto si pensa dipende da una interazione tra fattori ambientali e predisposizione genetica. Per ciò che riguarda la patogenesi molecolare è stata dimostrata una origine prenatale delle leucemie che si verificano nei gemelli monizogoti, nelle forme che compaiono sotto 1 anno. DI fatto però solo per le forme secondarie a sindromi genetiche specifiche e le forme secondarie ad esposizione a raggi X in epoca pre-natale esiste una chiara correlazione causa-effetto

Question 3

Ipotesi di Greaves

Answer 3

Propone un modello a “due lesioni” per cui una lesione pre-natale genera un clone pre-leucemico su cui agisce successivamente un evento post-natale identificato da alcuni in comuni infezioni post-natali associate però in questi soggetti a una risposta immune anomala. QUesta ipotesi sarebbe supportata dalla evidenza di una certa variabilità dell’incidenza della malattia su base stagionale.

Question 4

Definizione di LLA

Answer 4

Gruppo eterogeneo di patologie clonali della cellula staminale ematopoietica orientata in senso linfoide

Question 5

Clinica della LLA

Answer 5

La presentazione clinica può essere acuta o anche subdola potendo durare anche mesi. Dipende in parte dalla soppressione della normale ematopoiesi con possibile anemia, trombocitopenia e neutropenia; avremo quindi astenia, pallore, infezioni ricorrenti e manifestazioni emorragiche. In parte la clinica può poi dipendere dalla infiltrazione d’organo per cui i pazienti possono presentare nel 50% dei casi linfoadenomegalie diffuse superficiali e profonde ed epato-splenomegalia. Soprattutto le forme T possono causare impegno mediastinico con dispnea e tosse. Più rare altre localizzazioni extra-midollari.

Question 6

COinvolgimento del SNC

Answer 6

interessa il 5% dei bambini e può essere asintomatico, talora evidente solo all’esame del liquo; talora si ha ipertensione endocranica con cefalea, vomito a getto, letargia, irritabilità e rigidità nucale. con possibile paralisi dei nervi cranici.

Question 7

Coinvolgimento testicolare e renale

Answer 7

Più comune nella recidiva di malattia. Si può manifestrae con tumefazione testicolare più o meno dolorosa. Possibile ipertrofia renale che raramente però da segno di se

Question 8

Manifestazioni sistemiche LLA

Answer 8

febbre, dolori ossei, muscolari, articolari; spesso dolori ossei limitati agli arti inferiori che limitano la deambulazione sono l’unica manifestazione di malattia nei bambini

Question 9

In quali casi la LLA può rappresentare una emergenza ematologica

Answer 9

QUando il numero di bianchi supera i 200.000/microlitro potendo determinare una condizione di leucostasi con rallentamento del circolo e quindi cefalea, debolezza, fino al coma.

Question 10

Laboratorio nella LLA

Answer 10

Comune pancitopenia anche se i GB possono essere inferiori a 5000 oppure superare i 100.000.
COmune rialzo LDH e iperuricemia.
Il rapido turnover cellulare può causare iperkaliemia ed ipercalcemia.
Rari ma possibili allungamento del PT e dell’apTT con ipofibrinogenemia.

Question 11

Indagini diagnostiche principali

Answer 11

• Analisi al microscopio ottico del SVP

- Agoaspirato: blasti sopra al 20% a cui però devono essere associate ulteriori indagini

Question 12

Immunofenotipo: cosa è e a cosa serve

Answer 12

Indagine condotta su sangue midollare che consente di capire se la LLA è di tipo B o di tipo T oltre che a definire lo specifico sottogruppo immunologico. SI indagano antigeni non linea specifici (CD34, HLADR), specifici della linea B (19,20,24,79a,10) e T (CD7,1,2,3,4,8) o mieloide (64,15,11) che se vengono espressi definiscono un quadro di infedeltà di linea.

Question 13

Sottogruppi immunologici della linea B e loro significato

Answer 13

Pro-B: negativa al CD10. Forma più comune nei neonati. spesso trattata con chemioterapia intensiva e quindi trapianto.
B-common: CD10+. La forma più comune nei bambini
Pre-B: tipicamente esprime le catene mi intracitoplasmatiche; è molto rara e a prognosi non sempre buona. richiede chemio e trapianto
B matura: caratterizzata dalla espressione di Ig di superificie a differenza di tutte le altre forme (vedi dopo)

Question 14

Sottotipi della LLA T

Answer 14

Pro-T
Pre-T
T corticale
T matura

Question 15

Anomalie genetiche della LLA

Answer 15

Varie e consistenti soprattutto in aneuploidie, traslocazioni, delezioni e mutazioni puntiformi. Solo il 30% sono ricorrenti e le più comuni sono la 12;21 (25%), 1;19 (5%) e poi quelle più rilevanti prognosticamente che sono la 4:11 e la 9;22 che si associano a prognosi peggiore

Question 16

SIgnificato della 12;21

Answer 16

La anomalia più comune e quella tendenzialmente associata alla prognosi migliore anche se ciò dipende dal contesto e non sempre si usa come fattore prognostico

Question 17

Riarrangiamento MLL

Answer 17

Presente nelle forme ad insorgenza nel primo anno nel’80% dei casi con significato prognostico negativo.

Question 18

A cosa serve l’indagine citogenetica

Answer 18

A rilevare anomalie cromosomiche numeriche e strutturali clonali altrimenti non identificavili con PCR; la FISH può aiutare a vedere anomalie non identificabili con metodiche classiche. La FISH inoltre può permettere di analizzzare le cellule in interfase mentre con le metodiche classiche bisogna analizzare i blasti in metafase.

Question 19

Significato delle anomalie citogenetiche

Answer 19

Le forme iperdiploidi sono quelle con più di 50 cromosomi nei blasti leucemici e caratteristicamente si associano a buona prognosi; mentre l’alto grado di ipodiploidia correla a prognosi sfavorevole.

Question 20

Su cosa si basa la stratificazione in fasce di rischio nella LLA

Answer 20

Caratteristiche biologiche della malattia e risposta alle fase iniziali di terapia

Question 21

Elementi che correlano ad elevato rischio di ricaduta nella LLA

Answer 21

• Mancata risposta al prednisone definita dalla presenza di più di 1.000 blasti per microlitro di sangue periferico dopo 7 giorni di prefase con Prednisone ed una dose di MTX intra-tecale
• Blasti al midollo sopra il 25% al quindicesimo giorno
• Mancata remissione midollare completa dopo 33 giorni di terapia di induzione, ossia presenza di più del 5% di blasti al midollo
• 9;22 e la 4;11 all’esordio di malattia ma anche ipodiploidia con copie sono 44, fenotipo T e iperleucocitosi con GB sopra 100.000

Question 22

Fasi della terapia della LLA

Answer 22

• Induzione
• Consolidamento
• Reinduzione
• Mantenimento

Question 23

In cosa consiste la fase di induzione

Answer 23

Eradicare nel più breve tempo possibile la maggior quota possibile di cellule leucemiche al fine di determinare la scomparsa dei sintomi di malattia e portare i blasti midollare sotto il 5%(remissione completa)

Question 24

Farmaci della fase di induzione

Answer 24

Glucocorticoidi
Vincristina
L-Asparaginasi
Antracicline
Sono farmaci non mieloablativi con attività anti-leucemica. Tre farmaci bastano per raggiungere la RC in bambini a basso rischio, in presenza di alto rischio servono minimo 4 farmaci.

Question 25

Concetto di malattia minima residua (MMR)

Answer 25

Metodiche molecolari e citofluorimetriche altamente sensibili hanno ridefinito il concetto di remissione di malattia perché consentono di evidenziare cellule blastiche nel contewsto di migliaia di cellule sane. La MMR si può evidenziare con immunofenotipo con citofluorimetria a 6-8 colori che permette di usare combinazioni sempre più complesse di anticorpi e PCR quantitativa che quantifica geni di fusione come TEL/AML1, riarrangimaneti del TCR e delle Ig.

Question 26

Impatto prognostico della MMR

Answer 26

SI valuta a 1 e 3 mesi di terapia (punto 1 e 2). I bambini senza MMR al punto 1 e 2 hanno statisticamente prognosi migliore rispetto a quelli con MMR pari o superiore a 10 alla meno 3 al punto 2.

Question 27

Obbiettivo della fase di consolidamento

Answer 27

Ristabilire la normale ematopoiesi e eradicare il clone leucemico resistente alla induzione. Le strategie più comuni usano il MTX e la 6-mercaptopurina

Question 28

Reinduzione

Answer 28

RIpetizione a distanza di 5-6 mesi dopo la prima somministrazione della terapia iniziale (specie della L-ASP che è molto attiva contro la malattia9.

Question 29

Mantenimento

Answer 29

Per ragioni ancora non pienamente chiare tutti i pazienti con LLA richiedono una terapia di lunga durata al fine di ridurre il rischio di recidiva. Questa fase almeno 2-3 anni. si usa la 6 mercaptopurina e il MTX

Question 30

SIgnificato prognostico delle localizzazioni al SNC

Answer 30

In passato responsabile del 40% delle ricadute

Question 31

Profilassi della localizzazione al SNC

Answer 31

SI ricorre alla chemioterapia intratecale (MTX, Citosina arabinoside e steroidi) associata a trattamenti per via orale ad alte dosi in modo tale che si renda possibile il passaggio della barriera emato-encefalica. Solo nel 5-10% dei casi si ricorre alla radioterapia

Question 32

Ruolo del trapianto di cellule staminali

Answer 32

Nelle forme ad alto rischio, specie con le traslocazioni 9;22 e 4;11 o nelle forme comunque con scarsa risposta alla induzione il trapianto allogenico da donatore familiare o non corrleato di cordone ombelicale danno ottimi risultati. L’autologo ha limitatissima applicazione

Question 33

Caratteristiche ed epidemiologia della LLA B matura

Answer 33

3% delle LLA.
SI caratterizza per:
-elevato indice replicativo con ki67 molto elevato
-fenotipo B maturo segnalato da CD20+ e espressione di Ig di superficie
-Cellule blastiche con citoplasma basofilo, vacuoli intra-citoplasmatici e cromatina dispersa con nucleoli
-Elevatissima espressione di C-mtyc da traslocazioni 8;14, 8;22, 8;2.

Question 34

Terapia LLA B matura

Answer 34

Risponde molto bene a antiblastici ciclo-specifici (MTX, ciclofosfamide e citosina rabinoside) che vengono usati in schemi a blocchi a intervalli regolari senza una fase di mantenimento. Data l’espressione di CD20 si può usare il Rituximab. Mediamente con tali schemi si ottiene la RC in più del 90% dei bambini

Question 35

Caratteristiche ed epidemiologia della LLA Ph-positiva

Answer 35

presente nel 7% dei bambini. Si ha la traslocazione 9;22 con formazione della proteina di fusione p190 (nella mieloide cronica avevamo la p210).
Si associa ad un più alto numero di leucociti circolanti, maggior frequenza di espressione dell’antigene di staminalità CD34, CD10. Comune espressione degli antigeni mieloidi CD13 e CD33.

Question 36

Gestione della LLA Ph-positive

Answer 36

L’introduzione degli inibitori delle tirosin-chinasi (dasatinib etc.) in assocazione alla chemioterapia convenzionale ha migliorato la prognosi di questi pazienti ma di fatto ove possibile in tali pazienti permane l’indicazione a ricorrere al trapianto allogenico di CSE nella fase di prima remissione completa.

Question 37

Definizione di leucemia neonatale

Answer 37

LLA ad esordio nei primi 12 mesi di vita.

Question 38

Caratteri della leucemia neonatale

Answer 38

Nell’80% dei casi si ha riarrangiamento del gene MLL da traslocazione 4;11, cosa correlata ad una prognosi non buona. SI manifesta spesso con iperleucocitosi, comune coinvolgimento del SNC, fenotipo immaturo PRO-b (CD10-) e prognosi infausta. Le forme invece CD10+ che non hanno mutazione di MLL hanno una prognosi mediamente migliore.
In genere si ricorre a schemi chemioterapici ad alte dosi sia in induzione che in consolidamento con il trapianto di CSE.