Kronisk lymfocytær leukæmi (CLL) Flashcards
Patofysiologien bag CLL?
B-celle receptor (BCR) signallering er afgørende for tumor celle overlevelse og proliferation.
Bruton’s Tyrosin Kinase (Btk), SYK og PI3K er essentielle elementer i denne signalerings pathway medførende NFkB aktivering.
Etablerede terapeutiske targets ved CLL.
PI3K ANGIVER ET KRITISK OMRÅDE, HVOR mTOR hæmmere kan agere
BTK-hæmmere kan inducere apoptose, idet en kritisk pathway blokeres
Whole genome sequencing demonstrates a mutation in myeloid differentiation primary response gene 88 (MYD88). Det resulterer i et single nucleotid ændring T -> C i MYD88, hvor aminosyren ændres til PROLINE fra LEUCINE. Herefter triggers IRAK-medieret NFkB-signallering og transcription af diverse tumorfremmende gener (overlevelsessignalering) til W-cells.
MYD88 L265P
CLL, epidemiologi?
Incidens: 300/år i DK.
Kvinde:mand - 1:1,5
Median alder ved diagnose: 67 år. 30% <60 år. 10% <50 år. 1% <40 år.
CLL er den hæmatologiske sygdom, der udviser størst arvelighed
Familiær forekomst kan findes hos 2-10% af patienter med CLL (familiært = 2 eller flere tilfælde hos 1. grads slægtninge)
Overall risiko for at få CLL er øget x 2-7 hos førstegradsslægtninge
Hvad er CLL?
Kronisk lymfocytær leukæmi.
B-celle sygdom.
Proliferation af små lymfocytter:
Modent
udseende.
+ B-celle markør
(CD19, CD20).
+ CD23, + CD5.
> 5 mia/l CLL
celler i blodet (<5
mia/L = Klonal B-
lymfocytose).
Diagnosen CLL fodrer IKKE knoglemarvsundersøgelse.
Infiltrationsmønsteret i knoglemarven (CLL)?
Fokalt (pletvis).
Diffust (udbredt) Diffus infiltration medfører marv insufficiens (dvs. der udvikles anæmi, trombo cytopeni og neutropeni).
Hvilke typer leukæmier findes der?
Lymfatiske, akutte og kroniske: - ALL Lymfoblaster i knoglemarv, ofte i blod. Anæmi, thrombocytopeni, evt pancytopeni (aleukæmisk leukæmi)
- CLL Modne lymfocytter i blod, vekslende anæmi, lymfocytose og trombocytopeni, ofte ingen.
Myeloide, akutte og kroniske: - AML Myeloblaster i knoglemarv, evt. i blod, ofte pancytopeni (aleukæmisk leukæmi).
- CML Modne myeloide celler i blod, ofte trombocytose, vekslende anæmi.
Symptomer og fun ved CLL?
Otte ingen symptomer
- Tilfældigt fund
af lymfocytose
>5 mia/l.
Træthed.
B-symptomer:
- Nattesved.
- Feber.
- Vægttab (>10%).
Lymfeknudesvulst.
Hævet lymfer i hals, svælg og axil.
Splenomegali.
CLL, symptomer
Infektioner: - Hypo- gamma- globulinæmi. - Neutropeni ved svær marvinsufficiens.
Anæmi: - Marvfortrængning ved fremskreden sygdom. - Autoimmun hæmolyse (AIHA).
Blødninger: - Trombocytopeni ved svær marvinsufficiens. . - ITP.
Sjælendt leukostasesymptomer trods højt celletal:
- I modsætning til
CML og AML.
CLL, komplikationer
Autoimmune cytopenier:
- Hæmolytisk
anæmi:
Coombs/DAT
pos. Nyopstået
anæmi hos
pt. med CLL!!
- Immuntrombo-
cytopeni, ITP.
- Andre
autoimmune
sygdomme
f.eks. hepatit
(sjælden).
Transformation: - Storcellet diffust B lymfom (=Richters transformation, 2-8%, dårlig prognose).
CLL, differentialdiagnoser
CLL: Kronisk lymfatisk leukæmi: Varierende lymfomer, relativt høje lymfocyttal i blod, ofte normal Hb og trombocyttal.
HCL: Hårcelleleukæmi: Dominerende splenomegali, ofte pancytopeni. Særdeles langvarige remissioner på behandling med 2CdA (helbredelse)
PLL: Prolymfocytleukæmi: Stor splenomegali og meget høje lymfocyttal i blod. Aggressiv med dårlig prognose
LCL: Leukæmiseret lymfom: Store dominerende lymfommanifestationer. Ofte leukæmiseret Mantle celle lymfom, marginalzone lymfom, spleniske lymfomer
CLL, immnunfænotype
Diagnostisk og terapeutisk betydning
CD20 +
- B cellemarkør.
- Svagt positiv
på CLL celler. - Kraftigt positivt
ved forskellige
B celle
lymfomer.
- Rituximab (anti CD20). har en rolle i kombinations- behandlig af CLL.
- Obinutuzumab og ofatumumab er andre nyere, mere potente anti-CD20 antistoffer registreret til behandling af CLL - evt. som monoterapi.
CLL prognostiske markører
IgVH mutationsstatus:
- Lav risiko:
Hypermuteret
- Høj risiko:
Ikke-muteret
Kromosomabnormiteter (FISH):
- Lav risiko:
Normal, del13
- Høj risiko:
del11, del17
Lymfocytfordoblingstid:
- Lav risiko:
>6 mdr.
- Høj risiko:
<6 mdr.
CLL, stadiebestemmelse
Stadium A:
- Involveret
regioner: <3 - Hgb
(mmol/l):
normal. - Trc. (mia/l):
normal. - % ved
diagnose:
60
Stadium B:
- Involveret
regioner: >3 - Hgb
(mmol/l):
normal. - Trc. (mia/l):
normal. - % ved
diagnose:
30
Stadium C:
- Involveret
regioner: 0.5 - Hgb
(mmol/l):
<6,2 - Trc. (mia/l):
<100 - % ved
diagnose:
10
5 regioner: Hals bilat., axiller, lysker, milt og lever
B-lymfocyt differentiering
Ingen mutationer i V regionerne:
- B-CLL, non-
muteret = 40%.
Muterede V regioner:
- B-CLL, hypermuteret = 60%.
CLL, prognostiske faktorer
Mutation.
Hyper-muteret har højere overlevelses procent end non-muteret.
CLL, behandlingsmål
Ikke alle CLL patienter skal behandles
”Watch and wait” ved asymptomatiske patienter
Behandlingsmål: - Livsforlængende. - Sygdoms kontrollerende (forbedre livskvalitet). - Allogen transplantation kan være kurativ.
