Klinisk Farmakologi Introduktion til kemoterapi og understøttende behandling

Question 1

Hvad kendetegner biologiske lægemidler?

Answer 1

•Nyere stoffer

•Specifik (rammer bestemte
molekyler/systemer)

•Bivirkninger specielle for
hvert stof

•Bruges alene eller sammen
med klassisk kemoterapi

Question 2

Hvad kendetegner cytotoksiske lægemidler?

Answer 2

•Klassisk kemoterapi

•Uspecifik (rammer alle
celler)

•Hyppige og dosislimiterende
bivirkninger fra hurtigt
voksende væv (slimhinder,
hår, knoglemarv, m.fl.)

•Næsten altid
kombinationsterapi

Question 3

Beskriv cellecyklus.

Answer 3

G0 (hvile)

G1 (RNA og protein syntese)

S fasen (DNA syntese)

G2 (RNA og protein syntese)

Mitose

Question 4

Om tumor - dose respons tid?

Answer 4

1 mg = 10^6 –> fleste celler i cyklus

1 g = 10^9 –> diagnoseniveau

1 kg = 10^12 –> letal

Question 5

Kurve for celledrab ved intermitterende behandling

Answer 5

1. ordens. kinetik log kill fænomen

10^9 –> diagnoseniveau

Falder under niveauet over tid.

Kurven er takkende ned ad

Question 6

Resistensmekanismer?

Answer 6

• Nedsat cellulær optagelse
• Øget udskillelse (P-glycoprotein / MDR-1)
• Nedsat intracellulær aktivering
• Forøget inaktivering af stoffet
• Ændring af target-molekyler
• Øget produktion af target-molekyler
• Alternativ metabolisk proces
• Udbedring af beskadigelsen
• Tumor kinetisk resistens (G0, hastig vækst, m.fl)

Question 7

Hvad er P-glycoproteiner?

Answer 7

ABCB1 - ATP Binding Cassete

Efflux transporter

• ABCB1 = MDR-1 (multi drug resistance protein 1)
  
  • Koder for p glycoprotein
• Substrat fællesskab med CYP3A4

– Nedsætter absorption
– Øger udskillelsen via galde og urin
– Beskytter sensitive
kompartments
(hjerne, testes,
placenta, mfl.)
– Tumor resistens

Question 8

Hvordan inddeles de cytotoksiske kemoterapeutiske midler?

Answer 8

• Alkylerende midler
• Anti metabolitter
• Antimitotika
• Topoisomerase hæmmere
• Andre

Question 9

Nævn alkylerende midler.

Answer 9

Platiner

• Carboplatin
• Cisplatin

Sennepsgasderivater
- Cyclophosphamid (sendoxan)

Question 10

Hvordan fungerer alkylerende midler?

Answer 10

Binder til DNA
- Kovalente bindinger af
alkylgrupper i DNA

• Strengbrud på DNA
• Krydsbindinger af de to strenge
• Mono alkylering

Apoptose

Er cyklus specifikke

Question 11

Om platiner…

Answer 11

Toxicitet
- Elektrolytforstyrrelser

Cisplatin –> nefro og ototoxisk

• Ophydrering inden behabdling
• Høj emetogent (kvalme og opkastning)

Carboplatin mindre toxisk
- Specielt thrombocytopeni

Oxaliplatin
- Distal paræstesier/dysæstesier

Question 12

Om cyclophoshamider…

Answer 12

Toksicitet:

• Væske retention, relativ hyponatriæmi.
• Hæmorhagisk cystit
  
  • Forårsages af acrolein
  • Case infravesical ostruktion
  • Mesna
• Moderat emetogent

Question 13

Antimetabolitter, nævn typer?

Answer 13

Folinsyreanaloger
- Metotrexat (MTX)

Pyrimidinanaloger
- FLurouracul (5-FU)

Purinanaloger

Question 14

Hvordan fungerer antimetabolitter?

Answer 14

Hæmmer nøgle enzymer i syntesevejen

Mis-inkorporation i DNA

• Medfører strengbrud
• Præmature kædeafslutninger

Er fase-specifikke (S-fase)

Question 15

Om antimetabolitter…

Answer 15

Toksicitet:

• PPE
• Transaminestigning
• GI
• Lav emetogent

Question 16

Antimitotika, nævn typer?

Answer 16

Vincaalkaloider

• Vinblasting (Velbe)
• Vinorelbine (Navirel)

Taxaner

• Paclitaxel (Taxol)
• Docetaxel (Taxotere)

Question 17

Antimitotika, virkemekanisme?

Answer 17

Binder til tubulin og hæmmer ten-apparatet

Er fase specifikke, mitose fasen.

Question 18

Bivirkninger ved antimitotika?

Answer 18

• Vincaalkoloider
  – Perifer og 
     autonom 
     neuropati
  – Obstipation
  – Lav emetogent

• Taxaner
  – Neuropati
  – Negle  
      forandringer 
      (Docetaxel)

Question 19

Topoisomerase hæmmer, typer?

Answer 19

Antracycliner

• Doxorubicin
• Epirubicin

Andre:

• Etoposid
• Irinotecan

Question 20

Topoisomerase hæmmer, virkningsmekanisme?

Answer 20

Hæmmer funktion af Topoisomerase der
påvirker DNAs steriske struktur og medvirker
til at ligere (nødvendige) DNA strengbrud.
Når enzymet hæmmes øges mængden af
DNA med brud hvilket kan føre til apoptose

Er cyclus-specifikke

Question 21

Om antracykliner…

Answer 21

• Toxicitet
– Kumulativ
cardiotoxicitet
-Cave hjerteinsufficiens

– Stærkt vævstoksisk (infusionssted)

– Potenserer Stråleeffekt
(1-2 ugers afstand til RT)

– Moderat
emetogent

Question 22

Generelle bivirkninger af kemoterapien?

Answer 22

GI:
- Kvalme og opkast

Hæmatologisk:

• Anæmi
• Leukopeni
• Trombocytopeni

Slimhinder:

• Stomatit
• Ulceration

Andre:

• Hårtab
• Sterilitet
• Carcinogenese

Question 23

Specifikke bivirkninger på udvalgte præparater?

Answer 23

• Perifer neuropati (vinorelbine)
• Lungefibrose (bleomycin)
• Kardiotoksicitet (epirubicin)
• Hæmoragisk cystitis (cyklofosfamid)
• Oto,og -nefrotoksicitet (cisplatin)
• PPE (antimetabolitter)

Question 24

Behandlingsprincipper?

Answer 24

Maksimalt drab af tumorceller (effekt) 
 - Og giver derfor 
   maksimal tolerabel dosis
 - Og giver 
   kombinationsbehandling:    
       - Stoffer fra forskellige   
         grupper
        - Nedsat dosis

Restitution af normale celler (reducere toksicitet):
- Og indskyder derfor pauser mellem behandlingerne (kure).

Eksempel:
- Carboplatin+paclitaxel iv infusion hver 3. uge i 18 uger (6 kure i alt).

Question 25

Typer af biologisk behandling?

Answer 25

Endokrin

Targeted therapy

• Protein kinase hæmmere
• Antistoffer

Question 26

Endokrin terapi, hvornår anvendes det typisk?

Answer 26

Eks: Brystkræft: (model for endokrin terapi)

Antiøstrogen behandling:
(60-80% er østrogenreceptor positiv (ER+))

Postmenopausale danner østrogen ved aromatisering af
androgen (tilstrækkeligt til at tumor vokser)

• Blokalde af østrnereceptor (fx. tamoxifen))
• Hæmning af østrogenproduktion (aromatasehæmmere ie. letrozol)

Question 27

Hvad er tamoxifen og hvordan virker det?

Answer 27

Tamoxifen (SERM – selective estrogen receptor modulator)

• Kompetitiv hæmmer af ER på cellekernens overfladen -
ER-tamoxifen komplexet hindrer vækstfremmende signal
på DNA niveau

• Tamoxifen virker agonistisk i knogle og endometrievæv

• Tablet beh x1 dagligt i flere år
(kombineret med aromatasehæmmer)

• Bivirkninger: Hede/svedeture, endometriecancer
(incidens øget fra ca. 1 promille til 2 promille pr år),
forbedret lipidprofil, bevarer knogledensitet)

Question 28

Hvad er targeted terapi og hvordan virker det?

Answer 28

Nib’er og Mab’er

Nib’er: Hæmmer tyrosin kinase

Mab’er: Hæmmer receptorer extracellulært

Question 29

Beskriv philadelphia kromosomet og hvordan Nib’er kan modvirke det?

Answer 29

Philadelphia chromosomet (bcr-abl) koder for proteinkinase med
konstitutiv aktivitet --> Myeloid leukæm

Hæmmer derfor med Nib’er, ex. imatinib (gleevec).

Gleevec binder konstitutiv og hindrer substrat binding.

Adm: Tabletter.

Nib’er er mere promiskuøse end mab’er

Question 30

Beskriv vigtig mab’er der binder til HER-2 og forklar hvordan den virker samt bivirkninger.

Answer 30

Trastazumab (herceptin), binder til HER-2 og hindrer EGF binding
–> HER-2 postive mamma cancer (overekspression af HER-2)

Forhindrer celleproliferation og medierer antistofafhængigt celle medieret cytotoksicitet.

Bivirkninger: 
 - Infusions
   reaktioner
 - Pathway 
   afhængige 
    reaktioner
 - Antistof dannelse

Question 31

Beskriv vigtig mab’er der binder til VEGF og forklar hvordan den virker samt bivirkninger.

Answer 31

Bevacizumab binder VEGF der stimulerer karnydannelse i
tumoren

Bivirkninger: 
 - Infusions 
   reaktioner
 - Pathway     
   afhængige 
   reaktioner
 - Antistof dannelse

Question 32

Nævn mab’er der binder til EGFR.

Answer 32

Cetuximab, hindrer binding af EGF.

Question 33

1. Hvad er behandlingsprincippet ved cytotoksisk
   kemoterapi?
2. Hvilke bivirkninger er der til cytotoksisk kemoterapi?
3. Nævn hvilke klasser cytotoksisk kemoterapi inddeles i?
4. Beskriv princippet bag endokrin behandling af kræft
5. Forklar kurativ, adjuverende, og palliativ behandling
6. Beskriv virkningsmekanismen for alkylerende midler
7. Beskriv virkningsmekanismen for antimetabolitter
8. Beskriv virkningsmekanismen for antracykliner
9. Beskriv virkningsmekanismen for antimitotika

Answer 33

Se slide 38.

Evt. svar på det her senere tidspunkt for repetition.

Question 34

Kemoterapi udløst kvalme og opkast (CINV) inddeling?

Answer 34

Forventnings kvalme og opkast.

Akut kvalme og opkast:
- Opstår efter 0 til 24 timer

Sen kvalme og opkast:
- Opstår efter 24 til 120 timer.

Question 35

Dogmer ifm. CINV?

Answer 35

Kvalme er ikke altid lig med opkast.

Profylakse er bedre end behandling

Risikoen for sen kvalme og opkast er større hos patienter med akut kvalme og opkast

Risiko:

• Kvinder > mænd
• Unge > ældre
• Abstinente > alkoholister

Question 36

Akut kvalme og opkast, behandling grundlæggende?

Answer 36

Man giver primært: 
 - Serotonin 
   receptor  
   antagonister
 - DEX,  
   dexamethasone 
 - NK1, neurokinin   
   receptor 
   antagonist 
 - Dopamin 
   receptor 
   antagonist

Question 37

Emetiske risiko grupper og deres behandlinger ved akutte CINV?

Answer 37

• Høj non-AC
• Høj AC
• Carboplatin
• Moderate (andre end carboplatin)
• Lave
• Minimale

Behandlinger:

5-HT3 + DEX + NK1
–> Gives til tre øverste grupper (størst risiko).

5-HT3 + DEX
–> Gives til moderate risiko gruppe.

5-HT3 + DEX + DOP
–> gives til lave risiko gruppe.

Der er ingen rutine profylakse ved den minimale risikogruppe.

Question 38

Sen kvalme og opkast, behandling grundlæggende?

Answer 38

Man giver primært:

• DEX, dexamethasone
• MCP, metoclopramide
• APR, aprepitant

Question 39

Emetiske risiko grupper og deres behandlinger ved sen CINV?

Answer 39

• Høj non-AC
• Høj AC
• Carboplatin
• Oxaliplatin eller
  antracyckline
  eller
  cyclophosphamid
• Moderate (andre
  end carboplatin)
• Lave
• Minimale

Behandlinger:

DEX eller (hvis APR 125mg for akut): DOP+DEX eller APR+DEX
--> gives til høj non AC 

Ingen eller ((hvis APR 125mg for akut): DEX eller APR
--> Gives til Høj AC

Ingen eller ((hvis APR 125mg for akut): APR
--> Gives til Carboplatin

DEX kan overvejes
--> Oxaliplatin eller 
   antracyckline 
   eller 
   cyclophosphamid

Ingen rutine profylakse
–> Ved moderate, lave og minimale grupper.

Question 40

CINV, hvordan opstår det det, og hvordan virker 5-HT3 antagonister?

Answer 40

Area postrema og nucleus tr solitarius i forlænget rygmarv.

Her findes 5-HT3, NK-1 og D2 receptorerne.

Området overstiger en tærskelværdi (ved provokering ex. kemoterapi) som udløser en aktivering af “brækcenter” - central pattern generator –> fremkalder en opkastning.

Area postrema kan påvirkes af enterokromaffine celler i krypter i tyndtarmen som frigiver 5-HT. Disse celler påvirkes af kemoterapi.

Afferente del af n. vagus indeholder 5-HT receptor, som stimuleres af den frigivne 5-HT fra de enterokromaffine celler. Der sendes dernæst impulser via nerven til area postrema som igen udløser brækrefleks.

Modulering kan også finde sted via amygdala - både fremmende og hæmmende. Forventnings kvalme og opkast kan moduleres.

I og med vi har receptor systemer er det klart at receptor blokkere for de her systemer kan give kvalmestillende effekt.

Question 41

Nævn 5-HT3 antagonister (selektive). Beskriv indikationer, optagelse, administration, bivirkninger og interaktioner.

Answer 41

Omdansetron, granisetron og palonosetron.

Indikation: CINV, postoperativ, stråleinduceret kvalme og opkast.

Absorberes let fra GI kanal

Adm: P.o, i.v, rektalt

Cmax ca. 1,5 time (6 timer efter rektal indgift)

Bivirkninger: Hovedpine, forstoppelse, rødme og varmefølelse.

Interaktioner: Er CYP3A4 substrater (ikke palonosetron)

Question 42

Nævn D2 receptor antagonister. Beskriv indikationer, virkning, optagelse, administration, bivirkninger og interaktioner.

Answer 42

Metoclopramid.

Indikation: Kvalme og opkast (low risiko CINV).

Mekanisme

• Blokerer dopamin receptor i AP/NTS
• Øget ventrikeltømning
• -> reducerer afferente respons fra tarm til AP/NTS

God adsorption fra GI kanalen

Adm: P.o, sump, i.v.

T1/2: 3-5 timer (adm hver 8. time)

Bivirkninger: Max 5 dage
- Kraftløshed, diarre, hyperprolaktinæmi, ekstrapyramidale gener (dystopi, parkinsonisme, motorisk uro) - især hos børn og unge sidstnævnte.

Interaktioner: L-Dopa

Question 43

Nævn D2 receptor som IKKE anvendes ifm. CINV?

Answer 43

Haloperidol, perfenazin m.fl. 1. generation AP ofte.

Indikation: Ingen plads i CINV. Ingen sikre fordele ift. metoclopramid.

Mekanisme: Har også antikolinerg og antihistaminers effekter.

Bivirkninger: Hovedpine, søvnløshed, agitation, ekstrapyramidale symptomer, dyskinesier.

Question 44

Nævn NK-1 receptor antagonister. Beskriv indikationer, virkning, optagelse, administration, bivirkninger og interaktioner.

Answer 44

Aprepitant.

Mekanisme: Blokerer receptorerne i NTS/APS
- Cytostatika kan frisætte substans P –> CINV.

Indikation: CINV

PK: Biotilængelighed ca 60%

T1/2 9-13 timer –> 2-3 døgn for steady state. Loading dose fx 125 mg dag 1m 80 mg dag 2-3.

Bivirkninger: Træthed, GI, forhøjede levertransaminaser, hovedpiner

Interaktioner: Aprepitant substrat for og moderat hæmmer af CYP3A4

Question 45

Substans P, hva er det?

Answer 45

Naturlig ligand for NK-1 receptorer.

Fungerer som neurotransmitter specielt i afferente neuroner

Tilhører gruppen af takykininer (neurokininer). Receptor (7TM type): Nk-1, Nk-2 og Nk-3

Involveret i smerte, kvalme/opkast og depression

Question 46

Antihistamin/acetylcholin, bruger man det?

Answer 46

Antihistaminer:

Effekt ved bevægelsesudløst kvalme og opkast.

Ingen plads ved CINV.

Question 47

hvilken præparat virker også mod CINV, som man dog ikke kender mekanismen for?

Answer 47

Korticosteroider.

Question 48

Hvad er mekanismen, indikationerne og dosen for korticosteroider mod CINV?

Answer 48

Mekanisme: Ukendt

Indikation: CINV (forstærker effekten af alle andre typer antiemetika).

Dose:
- Høj emetogen kemoterapi gives prednisolon eller prednisone 50-100 mg dag 1. Efterfølgende dage gives 25-50 mg 2 gange dagligt.

• Moderat emetogen kemoterapi gives prednisolon eller prednison 25-50 mg dag. Efterfølgende dage 10-25 mg 2 gange dagligt.
• Ved postoperative kvalme og opkast kan anvendes methylprednisolon 20-40 mg i.v. 1 gang dagligt.

Question 49

Konklusion om CINV fra slides?

Answer 49

Opkast kan vidtgående trakteres.

Forventnings kvalme og opkast:

• Beh: Akut + sene
• Benzodiazepiner har en vis effekt.

Kvalme resterer hos en del patienter.