Kapitel 8

Question 1

Prodrugs - 2 Charakteristika

Answer 1

• in-vivo Aktivierung

- keine bzw. geringe biologische Aktivität

Question 2

zu lösende Probleme durch Prodrugbildung:

Answer 2

(Physiko-) chemisch:

• Polarität, Löslichkeit
• Aggregatszustand (zB bei Formaldehyd - gasförmig)
• Stabilität

Pharmakokinetisch:

• Resorption/Membranpassage - über Hydro-/Lipophilie
• Verteilung
• Biotransformation / Metabolismus
• Elimination

sonstiges: Toxizität, Akzeptanz, Wirkdauer, Löslichkeit, Selektivität

Question 3

Entwicklung von Prodrugs

Answer 3

früher: Zufallsbefund

heute: gezieltes Design mit Testung an isolierten Enzymen

Question 4

Unterschied Carrier-verknüpfte PD und Bioprecurser

Answer 4

1. Carrier-verknüpft: Immer Enzymatische Spaltung durch Hydrolyse
2. Bioprecurser: nicht durch hydrolytische Spaltung, sondern Oxidation, Reduktion, Decarboxylierung, Phosphorylierung, Nucleotid Aktivierung … gespalten & somit aktiviert

Question 5

Prodrug-Einteilung über Anzahl der Kompomenten

Answer 5

1. Zweikomponenten Prodrug: Wirkstoff-Carrier: Carrier kovalent gebunden, nach Spaltung entsteht Äquimolar ein Carrier, der nicht toxisch sein darf
2. Mutual Prodrug (Co-Drug) : Wst.-Wst. durch Hydrolyse wird ein 2. Wst. freigesetzt, Wst. dient als Carrier, Wirkstoffe sollen am selben Ort wirken + gleiche Dosierung! (auch Wst.-Spacer-Wst.)
3. Dreikomponenten Prodrug: Wst.-Spacer-Carrier: zuerst Carrier, dann Spacer abgespalten, Spacer und Carrier entstehen dann äquimolar zum Wst.

Question 6

Carbonsäureester zur Lipophilie-Steigerung

Answer 6

• Ester langkettiger Carbonsäuren, bzw. Alkoholen

- Ester aromatischer CS, Alk.

Question 7

Carbonsäureester zur Hydrophilie-Steigerung

Answer 7

• Dicarbonsäureester
• Aminonsäureester
• Phosphorsäureester
• Ester mit permanent ionischer Seitenlette (quart. Ammoniumsalz od Sulfonsäure)

Question 8

Hydrolysegeschwindigkeit erhöhen?

Answer 8

• Ester von Dicarbonsäuren (chem. labil, Carboxylat greift auf anderen Seite delta pos. C an -> cyclisches Carbonsäureanhadrid)
• Cholinester: Cholinesterasen im Blut, Wst. muss nicht einmal in Zelle
• o-Acylglykolamide: enzymatisch labil

Question 9

Hydrolysegeschwindigkeit verringern?

Answer 9

• Ester langkettiger Carbonsäuren/Alkohole

- Ester von sterisch anspruchsvollen Alk/CS (viel Verzweigung)

Question 10

Alkohole zu Prodrugs?

Answer 10

über Acetale, Ketale

Bsp: Diol + Aceton - Ketal

Question 11

“Amino”-Prodrugs

Answer 11

• Carboxamide (eig. zu stabil, enzymatisch schwerer zu spalten)
• Carbamate (Ester: Urethan): mit Esterasen -> Carbamidsäure
• Azomethin: Spaltung durch Reduktion
• Mannich-Basen: reduzieren Basizität und Erhöhen Lipophilie

Question 12

Carbonyl- Prodrugs

Answer 12

• Azomethin
• Oxime/Oximether
• Acetale/Ketale
• Enolester
• Oxazolidine
• Thiazolidine

Question 13

Bsp. für Bioprecurser PD bei Aminen

Answer 13

Azoverbindung: bei Wst. mit prim. Amin ein zB Anilin Azo-koppeln -> Aktivierung durch reduktive Spaltung

Question 14

Benzodiazepin-Grundstruktur

Answer 14

Google lol

Question 15

Diole?

Answer 15

• sehr hydrophile Teilstruktur, Lösung: Acetalbildung mit Aceton, Aceton kommt auch grundsätzlich im Körper vor!

Question 16

Was ist wichtig bei PD in Bezug auf Resorption?

Answer 16

• bei zu hoher oder zu Geringer Lipophilie kann keine passive Diffusion stattfinden!

Question 17

Problem bei Ampicillin?

Answer 17

• Zwitterionisches Molekül, Zwitterionen sind am schlechtesten Löslich, somit keine Wst. Freisetzung im Körper

Lösung: enzymatisch labileres Derivat

Question 18

Ampicillin Struktur

Answer 18

Google lol

Question 19

Cholinesterasen

Answer 19

• können Ester spalten, wenn diese 2 C Abstand zu einem nicht basischen N (Bsp.: Amid) haben
  daher: O-Acylglykolamid-Derivate gut, um COOH zu maskieren

Question 20

Beispiel um hydrophilen Wst. durch BHS zu bekommen

Answer 20

• Kopplung an N-Methyldihydropyridin-3-Carbonsäure (Methylierte Nicotinsäure)

Hydrophiler Wst. geht mit N-Methyldihydropyridin-3-Carbonsäure (Verestern!) durch BHS, dort wird Carrier oxidiert, da Dihydropyridine sehr labil sind, dann hydrolytische Spaltung und Ausschleusung des nun permanent ionischen Carriers durch aktiven Tranport

Question 21

Tumortargeting

Answer 21

Phosphate: Tumorspezifität

in Tumorzelle: Phosphatasen und Amidasen

Question 22

Vorteile einer Depotwirkung

Answer 22

• Einnahmefrequenz sinkt
• Compliance steigt
• Vermeidung von unwirksamen Konzentrationen oder Blutplasmaspitzen
• Senkung der UAWs

Question 23

Formaldehyd als Prodrug

Answer 23

Formaldehyd ist Harndesinfizierend aber gasförmig

Lösung: Formaldehyd + NH3 -> Hexymethyltetramid (Orotropin)

Question 24

Dopamin als Beispiel

Answer 24

bei Morbus Parkinson hat man Dopaminmangel

Prodrug: DOPA (Dihydroxyphenylessigsäure) -> durch Decarboxylierung zu Dopamin
Bioprecurser Prodrug