Kapitel 2 Flashcards
Pharmakodynamik
Schicksal des Organismus unter Arzneistoffeinfluss
Pharmakokinetik
Schicksal des Ast. im Körper (ADME)
Weg Ast. in Körper, Bsp. Tablette
Tablette wird appliziert -> sie ZERFÄLLT (Liberation) -> Ast. löst sich und kann resorbiert werden (nur GELÖSTER Ast. kann resorbiert werden!) -> Verteilung -> Metabolismus -> Exkretion
Warum reagiert Ast. mit Target?
Eigentlich viel mehr Zellen als Arzneistoff, daher braucht es eine treibende Kraft => Energiegewinn durch Wst.-Target-Komplex
Dissoziationskonstante Kd
Kd= [Wst.] x [Rezeptor] / [Wst.-Rezeptor-Komplex]
Ladungstypen
Teilladungen: Dipol
Echte Ladungen: Ionen
Targets
- Enzyme (Proteine!)
- Rezeptoren (Proteine!)
- sonstige: Ionenkanäle, RNA, DNA, Lipide
Wirkstoff-Target-WW
- Ion-Ion WW
- Ion-Dipol WW
- Dipol-Dipol WW (Sonderfall: H-Brückenbindung)
- Halogen-Bindung
- > erst nach Annäherung zum Target:
- Charge-Transfer-Komplexe
- Van der Waals bzw. London Dispersionskräfte
- Hydrophobe WW
(Nach Reichweite gereiht: von oben bis unten abnehmend)
Ion-Ion-WW
Ion-Dipol-WW
- sehr weitreichend, wichtig für Annäherung an Rezeptor
- Ion Dipol WW, gleiches Prinzip, weniger weitreichend
Dipol-Dipol-WW
Weniger Anziehung als bei Ion-Ion oder Ion-Dipol
“Bindung” wird durch freies Elektronenpaar gebildet
Sonderfall: H-Brückenbindung
-> hierfür wird delta + H benötigt
Donoren Bsp.: Hydroxy, NH2, SH (sehr schwach)
Akzeptoren: S,N,O,F, (Ether)
Halogen-Bindung
- Aufgrund unterschiedlicher Elektronendichte in einem Halogen entsteht ein sogenanntes Sigma-Loch, dieses kann mit einem freien Elektronenpaar von zB. Sauerstoff eine Bindung eingehen (ähnlich wie H-Brücken)
- WICHTIG: Sigma Loch und Elektronenpaar müssen in einem Winkel von 180° zueinander stehen
- kommt haupt. bei Iod und Brom vor, teils auch bei Chlor
(-Halogen dient als Lewis Säure)
- je größer Halogen, desto größer der Effekt
- KEINE Bindung bei Fluor!, haupts. Iod > Brom >Chlor
Charge-Transfer-Komplex
=Elektronen-Donor-Akzeptor-Komplex
-Donor und Akzeptor müssen wie Sandwitch aufeinander liegen (erst NACH Annäherung!)
Man braucht Donorgruppe (viele Pi-Elektronen) und Akzeptorgruppe (Wenig Pi-Elektronen)
Donorgruppen-Bsp.
-Aromaten/Alkene mit Elektronen-liefernden Subst. wie NH2, OH
-Pi-Elektronen-Überschuss-(Hetero-) aromaten
wie Furan, Thiophen, Imidazol
Akzeptorgruppen-Bsp.
-Aromaten, Alkene mit Elektronenabziehenden Resten wie NO2, CN (Bei delta + C!)
-Pi-Elektronen-Mangel Heteroaromaten
Pyridin, Pyrimidin
Was ist ein (Hetero-)Aromat?
3 Bedingungen:
- Zyklisches System
- Formal Konjugierte DB
- Hückel Regel (4n+2) Pi-Elektronen -n muss ganze Zahl sein
Wie erkennt man ob Elektronen Mangel/Überschuss-Aromat?
-Mangel bezieht sich auf Elektronendichte am C
-Bezugssystem: Monocyclen: Benzol
Dicyclen: Naphtalin
Tricyclen: Anthracen
- Wenn Heteroatom: Ist Elektronenpaar im Ringsystem oder nicht?
- > Wenn nicht im Ringsystem enthalten: EN von N zieht Elektronen zu sich und verringert dichte am C -> Mangel
- Wenn mehr Pi-Elektronen als Atome im Aromat -> Überschuss
Van der Waals/London Dispersionskräfte
-Wichtigste WW bei apolaren Molekülen/Teilstrukturen
wie Alkyl, Allyl
Apolare Bereiche -> asymmetrische Elektronendichte -> Temporäre Dipole -> Induziert Dipol in 2. Molekül => Annäherung
(Apolare/Unpolare Moleküle enthalten Atome mit ca. gleicher Elektronegativität, es kommt zu keiner wesentlichen Elektronenverschiebung)
Hydrophobe WW
Hydratation?
Wenn sich Target und Wst. annähern, werden Wassermoleküle verdrängt, ein Teil des geordneten Wassers wird frei
- da geordnet zu ungeordnet wird resultiert Enthalpiegewinn = Energetisch günstig
Hydratation: wenn Substanz in Wasser gelöst wird lagern sich Wassermoleküle an Substanz an
Einfluss von Hydrophilie und Lipophilie
- Resorption
- Verteilung
- Membranpassage
- WW Wst.-Target
Hydrophile Strukturen Bsp.:
- Permanent Ionisch: Sulfonsäure, sehr starke Säure weil Anion gut Mesomeriestabilisiert & Quartäre Ammoniumsalze R-NR3+
- Unter Physiologischen Bedingungen Ionisch: Ammonium Ion, Carboxylat, Phenolat (bei Phenol erhöhen Elektronenziehende Reste wie -I Azidität -> mehr Phenolat)
- H-Brücken Donoren: freie CS, Hydroxy, prim. Amin, sek. Amin
- H-Brücken Akzeptor: Fluor, Ether, alle Amine, Thiol, Thioether, Disulfid
Lipophile Strukturen Bsp.:
Alkyl, Alkylen, Dreifachbindung, Aromat
Löslichkeit
-> nur GELÖSTE Substanz kann resorbiert werden
Einfluss: Art, Anzahl und Zusammenspiel der Substituenten (INTRA und INTER-Molekular)
Substituenteneinfluss bei Hydroxybenzoesäurederviaten
Ortho-Hydroxy Benzoesäure: weniger Löslich als para, denn -COOH (Akzeptor) und -OH (Donor) können aufgrund der Nähe zueinander intramolekulare H-Brücken bilden, es bildet sich stabiler 6-er Ring
Para-Hydroxybenzoesäure: keine Intramolekularen H-Brücken, daher löslicher als ortho, zusätzlich höhere antibakterielle Aktivität aufgrund der freien OH-Gruppe
Löslichkeit von Carbonsäuren in Wasser
-CS sind WENIG löslich in H2O, da sie als Dimere vorliegen und somit keine H-Brücken mehr mit Wasser ausbilden können
Löslichkeit Phenanzon und Norphenanzon
Phenanzon hat statt NH N-R, bildet somit keine Dimere
-Norphenanzon- Dimerbildung
Silbe NOR: N ohne Rest = unsubstituierter Stickstoff, vgl. Adrenalin und Noradrenalin
Quantifizierung der Lipophilie - Gleichung
P=[Wst. Konz in lipophiler Phase]
_________________________
[Wst. Konz in hydrophiller Phase]
P… Partition
Lipophilie wenn P>1
Hydrophilie wenn P<1
Bestimmung LogP über Verteilung n-Octanol - Wasser
Vor- und Nachteile
P=Wst. Konz in n-Octanol / Wst. Konz in Wasser
Vorgang: Analysenreine Substanzen über Ausschütteln/Extraktion trennen und anschließend Quantifizieren (Gravimetrisch-größere Mengen, Photometrisch-bei gutem Absorptionsmax. oder durch Umsetzung zu Farbstoffen..hierfür gewisse funkt. Gruppen)
Vorteil: man bekommt echten P Wert nach Definition
Nachteil: schwer automatisierbar/Labormaßstab, dauert länger, man braucht Analysenreine Substanzen und gute Phasentrennung- großes Problem: Emulsionsbildung
Bestimmung Lipophilie über Chromatographie
Vor- und Nachteile
RM = log [(1-Rf) / (Rf) ] -> je größer RM, desto Lipophiler
Umkehrphase als stat. Phase wie RP18, RP8 od. Kieselgel, Mobile Phase meist Aceton-Wasser Gemisch
Retentionszeiten über HPLC
Vorteil: schnell, einfach, wenig Probe, auch für Verunreinigte Substanzen, mehrere Proben gleichzeitig
Nachteil: kein echter P Wert, RM =/= log P, RM und P dürfen NICHT verglichen werden
Einfluss auf Hydro und Lipophilie (auch Bezug auf Körper)
-Molekülaufbau
-Umgebungsmedium: Bsp. Ast. in Magen/Darm
-pH Wert: Einfluss auf Dissoziationsgrad
RM und logP müssen immer für bestimmten pH angegeben werden
Henderson-Hasselbach-Gleichung
Säuren: pKa = pH + log [ (cAH/cA-) ]
Basen: pKa = pH + log [ (cBH+ / cB) ]
! 2/3 der Wst. haben basische Strukturelemente
pH und pKa beeinflussen Lipophilie
