Kapitel 5 - inflammation - immunologi Flashcards
Benævn de klassiske symptomer på inflammation
Rubor (rødme), Dolor (smerte), Calor (varme), Tumor (hævelse)
Hvilke overordnede processer sker der ved en inflammation?
- Erkendelse af det infektiøse agens
- Dilatation (udvidelse) af arterioler og kapillærer, der medfører øget blodgennemstrømning
- Øget karpermeabilitet, der medfører udsivning af plasmaproteiner (bl.a. antistoffer og komplementfaktorer) i det inflammerede væv.
- Adhærence af fagocytter og cytotksiske celler til blodkarvæggene (marginering) og efterfølgende migration af leukocytterne ud mellem de kapilllære endotelceller (diapedese)
- Etablering af en stigende koncentrationsgradient af kemotaktiske (celletiltrækkende) faktorer fra karrene til inflammationens centrum
- En ophobning af leukocytter på det inficerede sted.
Med udgangspunkt i figur 5.1 på side 101 og 102 ønskes forklares de forskellige processer, der sker, hvis en bakterie inficere et sår.
Ved vævsbeskadigelse frigøres der en lang række forskellige kemiske mediatorer fra plasma og beskadigede celler, der hjælper inflammationsprocessen i gang (bl.a. bradykinin).
Når bakterierne introduceres vil komplementsystemet aktiveres. Denne aktivering fører til frigivelse af anafylatoksinerne C3a og C5a (og C5a-desarg), som har en lang række funktioner.
Denne frigivelse medfører bl.a. udsivning af plasma til vævet. På denne måde rekrutteres nye komplementfaktorer og eventuelle antistoffer til vævet.
Makrofager registrerer bakterierne ved hjælp af mønstergenkendende receptorer.
C5a (og i mindre grad C3a) påvirker lokale mastceller til at degranulere. Herved frigøres histamin og andre mastcelleproduter, som øger kardilatering og permeabilitet. Dette resulterer i øget udsivning af plasma.
Når makrofagerne aktiveres af bakterierne producerer de bl.a. prostaglandiner og platelet-activating-factor (PAF), som øger kardilatation og permeabilitet. Ydermere producerer de også IL-1beta og TNF-alfa, som bl.a. aktiverer lokale endotelceller, sådan de udtrykker nye adhæsionsmolekyler og kemokinet IL-8.
På grund af det ændrede udtryk af adhæsionsproteiner og IL-8 på endothelcellerne, standser fagocytterne på vej igennem blodkarrene. Fagocytterne tiltrækkes af C5a og C3a i vævet samt af kemokinerne CCL3, CCL4 og IL-8 produceret af aktiverede makrofager. Fagocytterne udviser diapedese og begynder at vandrer op ad de kemotaktiske gradienter.
PAF produceret af makrofagerne trænger ud i blodkarrene og aktiverer blodpladerne, sådan de klumper sammen. Ydermere vil de TNF-alfa aktiverede endotelceller aktiverer koagulationssystemet, så der dannes fibrintråde, som sammen med blodpladerne danner blodpropper. På denne sikres det at bakterierne ikke kommer ud i systemet.
Hvilke celler er de første til at ankomme til vævet ved inflammation?
Neutrofile granulocytter er de første, der kommer i store mængder. De begynder at fagocytere, dræbe og nedbryde bakterierne. Fagocytosen fremmes ved at bakterierne er dækket af komplementkomponenter. Efter de neutrofile granulocytter kommer monocytterne, som, når de trænger ind i vævet, omdanner sig til makrofager.
Hvilke to overordnede faser er der i leukocytternes migration?
Diapedese og kemotaksi
Forklar hvordan diapedese opstår
Cytokinerne IL-1Beta, IL-8 og TNF-alfa er centralt involveret i styringen fra migration fra blodbanen til det inficerede væv.
TNF-alfa og IL-1B inducerer de kapillære endotelceller til på deres overflade at udtrykke E-selektin, der ved binding til kulhydratkomponenter (Lewis-antigener) på leukocytterne bremser leukocytternes frie flow igennem karrene. Dette får cellerne til at rulle langsomt. Ydermere vil disse to molekyler opregulerer adhæsionsmolekyler, - bl.a. ICAM-1 på endotelcellernes luminale flade. At de begynder at rulle langsomt giver cellerne mulighed for at reagere med kemokinet IL-8.
IL-8, som er secerneret af de TNF-alfa-stimulerede endotelceller og er bundet til disse cellers overflade, inducerer en konformationel ændring af adhæsionsmolekylerne LFA-1 og CR3 på leukocytterne, sådan de binder bedre til ICAM-1 på endotelcellerne. Dette standser deres rullende bevægelse og får dem til at sætte sig fast. Herefter kommer den kemotaktiske fase, hvor de kemotaktiske faktorer (bl.a. IL-8 og C5a) får cellen til at trænge ud mellem endotelcellerne og vandre ind i vævet.
IL-8 har som nævnt kemotaktisk virkning, - især på neutrofile granulocytter. Når makrofager begynder at producere dette, vil de neutrofile granulocytter bevæge sig hen mod det inficerede væv. Anafylatoksinerne (især C5a) er også kemotaktiske for de neutrofile granulocytter og monocytter og bidrager til cellernes bevægelse igennem vævet til infektionsstedet.
Forklar hvad der forstås ved inflammasomet
Inflammasomet er et intracellulært multiproteinkompleks, der indeholder en NOD-lignende receptor, et adaptorprotein og en procaspase. Binding af ligand til den NOD-lignende receptor fører til aktivering af caspasen, der så efterfølgende kløver en lang række proteiner og fører til deres sekretion. Blandt disse proteiner er pro-IL-1Beta og pro-IL-18, som kløves til de aktive cytokiner og igangsætter inflammation.
Det bedst beskrevne inflammasom indeholder den NOD-lignende receptor cryopyrin. Det aktiveres bl.a. af visse mikrobielle toksiner, der beskadiger cellemembranen, men også af forskellige alarmsignaler, som kun frigives fra vores egne celler, når de beskadiges.
Eksempler på alarmsignaler kan være ATP og urinsyrekrystaller, som frigøres ved celledød. ATP aktiverer cryopyrininflammasomet via en ATP-bindende receptor, der åbner for effluks af kaliumioner fra cellen. Urinsyrekrystaller erkendes inde i cellen efter at være blevet fagocyteret. Udover krystaller af urinsyre kan cryopyrininflammasomet også aktiveres af krystaller af fremmed materiale, - bl.a. asbest.
Som adapterprotein anvender de hidtil kendte typer af inflammasomer ASC, som har et caspaseaktiverende domæne, som katalyserer, at caspase-1 samles til aktiv form og som herefter kan kløve pro-cytokinerne.
Det kræver to signaler at få frigives cytokiner fra cellen. Det første signal er cellens genkendelse af PAMPs via Toll-lignende receptorer, hvilket inducerer produktion af procytokiner, - sker via en signaleringsvej, der involverer transkriptionsfaktoren NFkappa-beta. Det andet signal er aktivering af inflammasomet og dermed caspase-1. Det første signal leveres af mikroorganismen og det andet leveres af kroppens egne celler.
Hvis begge signaler leveres, giver det altså grundlag for inflammation.
Hvordan stoppes inflammationsprocessen?
Efterhånden som selve stimulusset til inflammationen forsvinder (fx bakterier), så vil inflammationen efterhånden gå i stå.
Ydermere frigiver mastceller også fx stoffer, som er kemotaktiske for eosinofile granulocytter. De eosinofyle granulcytters funktion er, udover at gå til angreb på inficerede organismer, at secernere stoffer som hiastminase og arylsulfatase, som har en dæmpende effekt på den mastcelleinducerende inflammation.
