Inhibitions, inductions et interactions médicamenteuses Flashcards
3 effets possibles de la biotransformation sur l’activité pharmacologique de médicaments
- inactivation (majorité)
- activation (pro-médicaments)
- potentialisation
Effets de la biotransformation sur les propriétés physicochimiques des Rx
- modification de la structure chimique et de toutes les propriétés physicochimiques
- pKa est modifié de manière à promouvoir l’ionisation de la molécule au pH physio
- métabolites formés sont généralement + polaires que le rx : augmente l’hydrosolubilité favorisant l’excrétion urinaire
Localisation des sites de biotransformation (phase I)
- Principaux organes : foie, intestin, reins et poumons
- Foie : le + volumineux, contient plus de protéines par gramme de tissu que n’importe quel autre organe (activité spécifique)
- Majorité des enzymes de biotransformation des rx a/n du réticulum endoplasmique lisse
Définir les microsomes
• Particules de réticulum endoplasmique (lisse et rugueux) obtenues par centrifugation différentielle d’homogénats d’organes
• Ne sont pas des organelles cellulaires (n’existent pas ds la vie : sont créés en laboratoire)
• Matières protéines + phospholipides à parts égales : doivent être associés ensemble pr l’activité enzymatique
• Ne constituent pas des enzymes pures ni un système enzymatique pur (pas seulement les CYP450, aussi phase II et autres)
• Contiennent la plupart des systèmes enzymatiques dégradant les rx
• 2 catégories de protéines : flavoprotéines et hémoprotéines
- 2 seules hémoprotéines microsomiques : CYB5 et CYP450
D’où provient la dénomination P450?
La dénomination P450 de l’hémoprotéine provient
du fait que la forme réduite de la protéine fixe le
monoxyde de carbone qui est responsable de
l’absorption de la lumière ultraviolette à 450 nm
Nommez 3 exemples de Rx pour lesquels la biotransformation a un effet de potentialisation
- AAS → acide salicylique
- imipramine → désimipramine
- procaïnamide → NAPA (non désiré)
De quoi ont besoin les CYP450 pour catalyser les réactions d’oxydation?
d’un apport en NADPH comme cofacteur enzymatique et en oxygène
État du fer selon l’activité du CYP450
- Le site actif du CYP450, une hémoprotéine, contient une structure de type porphyrine dans lequel est incorporé un atome de Fer
- Repos = état oxydé (Fe 3+)
- Activité = état réduit (Fe 2+)
- réaction chimique en lien avec des électrons. Une fois qu’un médicament est oxydé, c’est irréversible
Quelles sont les deux propriétés physicochimiques d’un médicament qui ont une influence sur sa biotransformation
liposolubilité et le pKa.
- En général, + un rx est liposoluble, + il est métabolisé rapidement
- pKa influence l’ionisation au pH physio : forme non-ionisée = liposoluble
Exemple de médicament pour lequel la structure chimique modifie la biotransformation
tolbutamide
-Oxydation (2C9) du gr. méthylique substitué sur le cycle aromatique en alcool ensuite oxydé en acide carboxylique
-Les 2 métabolites oxydés sont ensuite conjugués à l’acide glucuronique et excrétés ds les urines
-Si on remplace le gr. méthyl par un Cl (chlorpropamide), on modifie le métabolisme.
(hydrolyse principalement)
Exemple de médicament pour lequel la configuration modifie la biotransformation
warfarine
- Énantiomère S : métabolisé au 2C9 en un métabolite 5× + actif (polymorphisme possible de métabolisateur lent)
- Énantiomère R : métabolisé en métabolites moins actifs au 1A2 et 3A4
De quoi dépend l’inhibition enzymatique?
L’inhibition est fct de l’affinité du rx et de l’agent inhibiteur pr l’enzyme et de la concentration de l’inhibiteur au site enzymatique
Impacts de l’induction de la biotransformation d’un Rx
↓ Cp, ↓ demie-vie et ↑ clairance hépatique
Nommez les 3 mécanismes possibles d’induction enzymatique
- ↑ de la transcription du gène codant pr le CYP
- Stabilisation de l’ARNm
- ↓ de la dégradation de l’ARNm ou du CYP
Délai d’apparition d’une induction enzymatique
quelques jours à semaines
**sauf si l’inducteur est administré en premier et que l’on ajoute un autre Rx!
Ex: pt prend du millepertuis, son CYP3A4 est donc induit alors si prend un Rx substrat de ce CYP le médicament sera éliminé plus rapidement (effet direct)
En combien de temps une induction disparaît lorsqu’on arrête le Rx?
En fct du t ½ de la protéine enzymatique
on ne peut donc pas savoir, ce n’est pas en lien avec le temps de demie-vie du médicament inducteur
Qu’est-ce que le Km?
- constante de Michaelis
- équivaut à la concentration de Rx à laquelle la réaction est à la moitié de sa vitesse maximale (Vmax/2)
- représente l’INVERSE de l’affinité Rx-enzyme
Expliquez la cinétique enzymatique de Michaelis-Menten
• Si [rx] inf à [enzyme] = Réaction d’ordre 1
• Si [rx] sup. à [enzyme] = enzyme saturée = Vitesse de réaction est à son maximum (Vmax)
= Réaction d’ordre 0
- Km = [rx] à laquelle la réaction est à la moitié de sa vitesse maximale (Vmax/2) = inverse de l’affinité du Rx pour l’enzyme
*Pour les rx qui suivent cette cinétique, on peut calculer la clairance intrinsèque = Vmax/Km
Impact d’une inhibition compétitive sur Km et Vmax
Km ↑
Vmax ne change pas
*Une ↑ de la conc. du rx inhibé peut renverser partiellement ou totalement l’inhibition
Impact d’une inhibition non compétitive sur Km et Vmax
Km ne change pas
Vmax ↓
Impact d’une induction sur Km et Vmax
Km ne change pas
Vmax↑
Quelle est la conséquence sur la clairance intrinsèque d’une inhibition compétitive?
Km ↑
Vmax ne change pas
où Clint = Vmax/Km
donc la clairance diminue
Changements au point de vue de la demi-vie du médicament et des concentrations
plasmatiques d’une inhibition compétitive si E faible
- Km ↑ et Vmax ne change pas où Clint = Vmax/Km
donc la clairance intrinsèque diminue - Pour les Rx à E faible : CL = FLp x CL int
donc si la CLint ↓, cela signifie que l’activité des enzymes qui est
déjà faible sera d’autant plus diminuée = ↑Cp, puisque que le Rx est encore moins bien
biotransformé. - Les enzymes seront encore plus lentes pour éliminer le Rx, donc
leur travail prendra plus de temps. Le T1/2 sera donc plus long. - Ces changements (↑ Cp et ↑T1/2) ne se verront pas
rapidement. Les conséquences se voient avec un certain délai.
Changements au point de vue de la demi-vie du médicament et des concentrations
plasmatiques d’une inhibition compétitive si E élevé
- Km ↑ et Vmax ne change pas où Clint = Vmax/Km
donc la clairance intrinsèque diminue - pour les Rxs avec un E élevé : CL = DS x E
- Si la CLint ↓, cela signifie que l’activité des enzymes (au départ très importante)sera diminuée = ↑Cp, puisque que la biotransformation du Rx est tout de même diminuée.
- Mais les enzymes n’auront pas de difficulté à métaboliser, donc leur
travail ne sera pas ralenti pour autant, elles garderont toujours une activité très forte (l’activité sera quelque peu diminuée, mais les
enzymes sont au départ tellement puissantes), que le temps pour éliminer ne changera pas = Le T1/2 ne sera donc pas modifié. - Les changements dans les concentrations plasmatiques se verront rapidement comparativement à un Rx avec E faible.
