Inhibitions, inductions et interactions médicamenteuses

Question 1

3 effets possibles de la biotransformation sur l’activité pharmacologique de médicaments

Answer 1

• inactivation (majorité)
• activation (pro-médicaments)
• potentialisation

Question 2

Effets de la biotransformation sur les propriétés physicochimiques des Rx

Answer 2

• modification de la structure chimique et de toutes les propriétés physicochimiques
• pKa est modifié de manière à promouvoir l’ionisation de la molécule au pH physio
• métabolites formés sont généralement + polaires que le rx : augmente l’hydrosolubilité favorisant l’excrétion urinaire

Question 3

Localisation des sites de biotransformation (phase I)

Answer 3

• Principaux organes : foie, intestin, reins et poumons
• Foie : le + volumineux, contient plus de protéines par gramme de tissu que n’importe quel autre organe (activité spécifique)
• Majorité des enzymes de biotransformation des rx a/n du réticulum endoplasmique lisse

Question 4

Définir les microsomes

Answer 4

• Particules de réticulum endoplasmique (lisse et rugueux) obtenues par centrifugation différentielle d’homogénats d’organes
• Ne sont pas des organelles cellulaires (n’existent pas ds la vie : sont créés en laboratoire)
• Matières protéines + phospholipides à parts égales : doivent être associés ensemble pr l’activité enzymatique
• Ne constituent pas des enzymes pures ni un système enzymatique pur (pas seulement les CYP450, aussi phase II et autres)
• Contiennent la plupart des systèmes enzymatiques dégradant les rx
• 2 catégories de protéines : flavoprotéines et hémoprotéines
- 2 seules hémoprotéines microsomiques : CYB5 et CYP450

Question 5

D’où provient la dénomination P450?

Answer 5

La dénomination P450 de l’hémoprotéine provient
du fait que la forme réduite de la protéine fixe le
monoxyde de carbone qui est responsable de
l’absorption de la lumière ultraviolette à 450 nm

Question 6

Nommez 3 exemples de Rx pour lesquels la biotransformation a un effet de potentialisation

Answer 6

• AAS → acide salicylique
• imipramine → désimipramine
• procaïnamide → NAPA (non désiré)

Question 7

De quoi ont besoin les CYP450 pour catalyser les réactions d’oxydation?

Answer 7

d’un apport en NADPH comme cofacteur enzymatique et en oxygène

Question 8

État du fer selon l’activité du CYP450

Answer 8

• Le site actif du CYP450, une hémoprotéine, contient une structure de type porphyrine dans lequel est incorporé un atome de Fer
• Repos = état oxydé (Fe 3+)
• Activité = état réduit (Fe 2+)
• réaction chimique en lien avec des électrons. Une fois qu’un médicament est oxydé, c’est irréversible

Question 9

Quelles sont les deux propriétés physicochimiques d’un médicament qui ont une influence sur sa biotransformation

Answer 9

liposolubilité et le pKa.

• En général, + un rx est liposoluble, + il est métabolisé rapidement
• pKa influence l’ionisation au pH physio : forme non-ionisée = liposoluble

Question 10

Exemple de médicament pour lequel la structure chimique modifie la biotransformation

Answer 10

tolbutamide
-Oxydation (2C9) du gr. méthylique substitué sur le cycle aromatique en alcool ensuite oxydé en acide carboxylique
-Les 2 métabolites oxydés sont ensuite conjugués à l’acide glucuronique et excrétés ds les urines
-Si on remplace le gr. méthyl par un Cl (chlorpropamide), on modifie le métabolisme.
(hydrolyse principalement)

Question 11

Exemple de médicament pour lequel la configuration modifie la biotransformation

Answer 11

warfarine

• Énantiomère S : métabolisé au 2C9 en un métabolite 5× + actif (polymorphisme possible de métabolisateur lent)
• Énantiomère R : métabolisé en métabolites moins actifs au 1A2 et 3A4

Question 12

De quoi dépend l’inhibition enzymatique?

Answer 12

L’inhibition est fct de l’affinité du rx et de l’agent inhibiteur pr l’enzyme et de la concentration de l’inhibiteur au site enzymatique

Question 13

Impacts de l’induction de la biotransformation d’un Rx

Answer 13

↓ Cp, ↓ demie-vie et ↑ clairance hépatique

Question 14

Nommez les 3 mécanismes possibles d’induction enzymatique

Answer 14

1. ↑ de la transcription du gène codant pr le CYP
2. Stabilisation de l’ARNm
3. ↓ de la dégradation de l’ARNm ou du CYP

Question 15

Délai d’apparition d’une induction enzymatique

Answer 15

quelques jours à semaines
**sauf si l’inducteur est administré en premier et que l’on ajoute un autre Rx!
Ex: pt prend du millepertuis, son CYP3A4 est donc induit alors si prend un Rx substrat de ce CYP le médicament sera éliminé plus rapidement (effet direct)

Question 16

En combien de temps une induction disparaît lorsqu’on arrête le Rx?

Answer 16

En fct du t ½ de la protéine enzymatique

on ne peut donc pas savoir, ce n’est pas en lien avec le temps de demie-vie du médicament inducteur

Question 17

Qu’est-ce que le Km?

Answer 17

• constante de Michaelis
• équivaut à la concentration de Rx à laquelle la réaction est à la moitié de sa vitesse maximale (Vmax/2)
• représente l’INVERSE de l’affinité Rx-enzyme

Question 18

Expliquez la cinétique enzymatique de Michaelis-Menten

Answer 18

• Si [rx] inf à [enzyme] = Réaction d’ordre 1
• Si [rx] sup. à [enzyme] = enzyme saturée = Vitesse de réaction est à son maximum (Vmax)
= Réaction d’ordre 0
- Km = [rx] à laquelle la réaction est à la moitié de sa vitesse maximale (Vmax/2) = inverse de l’affinité du Rx pour l’enzyme
*Pour les rx qui suivent cette cinétique, on peut calculer la clairance intrinsèque = Vmax/Km

Question 19

Impact d’une inhibition compétitive sur Km et Vmax

Answer 19

Km ↑
Vmax ne change pas
*Une ↑ de la conc. du rx inhibé peut renverser partiellement ou totalement l’inhibition

Question 20

Impact d’une inhibition non compétitive sur Km et Vmax

Answer 20

Km ne change pas

Vmax ↓

Question 21

Impact d’une induction sur Km et Vmax

Answer 21

Km ne change pas

Vmax↑

Question 22

Quelle est la conséquence sur la clairance intrinsèque d’une inhibition compétitive?

Answer 22

Km ↑
Vmax ne change pas
où Clint = Vmax/Km
donc la clairance diminue

Question 23

Changements au point de vue de la demi-vie du médicament et des concentrations
plasmatiques d’une inhibition compétitive si E faible

Answer 23

• Km ↑ et Vmax ne change pas où Clint = Vmax/Km
  donc la clairance intrinsèque diminue
• Pour les Rx à E faible : CL = FLp x CL int
  donc si la CLint ↓, cela signifie que l’activité des enzymes qui est
  déjà faible sera d’autant plus diminuée = ↑Cp, puisque que le Rx est encore moins bien
  biotransformé.
• Les enzymes seront encore plus lentes pour éliminer le Rx, donc
  leur travail prendra plus de temps. Le T1/2 sera donc plus long.
• Ces changements (↑ Cp et ↑T1/2) ne se verront pas
  rapidement. Les conséquences se voient avec un certain délai.

Question 24

Changements au point de vue de la demi-vie du médicament et des concentrations
plasmatiques d’une inhibition compétitive si E élevé

Answer 24

• Km ↑ et Vmax ne change pas où Clint = Vmax/Km
  donc la clairance intrinsèque diminue
• pour les Rxs avec un E élevé : CL = DS x E
• Si la CLint ↓, cela signifie que l’activité des enzymes (au départ très importante)sera diminuée = ↑Cp, puisque que la biotransformation du Rx est tout de même diminuée.
• Mais les enzymes n’auront pas de difficulté à métaboliser, donc leur
  travail ne sera pas ralenti pour autant, elles garderont toujours une activité très forte (l’activité sera quelque peu diminuée, mais les
  enzymes sont au départ tellement puissantes), que le temps pour éliminer ne changera pas = Le T1/2 ne sera donc pas modifié.
• Les changements dans les concentrations plasmatiques se verront rapidement comparativement à un Rx avec E faible.

Question 25

Qu’est-ce qu’une interaction pharmacodynamique?

Answer 25

• Qd un rx influence l’effet d’un autre rx par un effet a/n du récepteur (site d’action)
• Aucun lien avec les changements ds l’absorption, la distribution, la biotransformation ou l’excrétion
  Exemple: combinaisons d’antihypertenseurs, risque de rhabdomyolyse si statine+fibrate

Question 26

Expliquez l’interaction : Une patiente de 58 ans prend la médication suivante sur une base régulière: irbésartan 150 mg ID (ARA) F = 60-80%, hydrochlorothiazide 25 mg ID (diurétique), simvastatine 20 mg ID (inhibiteur de l’HMG CoA réductase). Reçoit une nouvelle prescription de fluconazole pour une vaginite.

Answer 26

• ARA = substrat du 2C9 alors que fluconazole = inhibiteur puissant 2C9
• Inhibition = Km ↑ et Vmax ne change pas, donc Clint ↓ (= Vmax/Km)
• Risque d’une baisse de la pression sanguine (étourdissements, fatigue) causée par une ↑ Cp de l’ARA
• Effet lent (quelques jours), puisque irbésartan a un E faible (↑ T1/2)

Question 27

Expliquez l’interaction : Un homme de 83 ans, avec démence de type Alzheimer et troubles du comportement reçoit glyburide (sulfonylurée) 5 mg ID pour un diabète non insulino-dépendant. On lui prescrit également de l’acide valproïque (250 mg TID) (anticonvulsivant - divers) pour ses troubles de comportement.

Answer 27

• Sulfonylurées = substrats du 2C9 / acide valproïque = substrat 3A4 et inhibiteur 2C9
• Inhibition = Km ↑ et Vmax ne change pas, donc Clint ↓ (= Vmax/Km)
• Risque d’une baisse de la glycémie causée par une ↑ Cp de l’hypoglycémiant
• Suggestion : Diminuer la dose de glyburide en fonction des glycémies

Question 28

Expliquez l’interaction : Un homme de 57 ans souffrant de schizophrénie est bien traité avec clozapine 500 mg/jour (antipsychotique). Le patient était un fumeur de longue date, mais a arrêté soudainement deux ans après le début du traitement avec la clozapine

Answer 28

• Clozapine = substrat 1A2 / Fumée de cigarette = inducteur du 1A2
• L’arrêt de la cigarette va cesser l’induction du 1A2, mais cela prend quelques semaines.
• S’il n’y a plus d’induction, la clozapine sera métabolisée moins rapidement (↑ Cp) et risque donc de s’accumuler, causant des EI (constipation, sédation).
• Suggestion : Diminuer la dose de clozapine en fonction des symptômes

Question 29

Expliquez l’interaction :
• Une femme de 72 ans prend métoprolol 50 mg BID,
furosémide 20 mg ID, ramipril 5 mg ID, atorvastatine 10
mg ID (F = 12%), ASA 80 mg ID et metformine 500 mg BID.
• On lui prescrit de la clarithromycine 500 mg BID pour une sinusite

Answer 29

• Statine = substrat 3A4 / clarithromycine = inhibiteur puissant 3A4
• Inhibition = Km ↑ et Vmax ne change pas, donc Clint ↓ (= Vmax/Km)
• Risque de douleurs musculaires causées par une ↑ Cp de l’atorvastatine
• L’atorvastatine a un E élevé donc l’inhibition se fait rapidement. Par contre, l’effet des myalgies prend quelques jours avant de se faire ressentir.
• Suggestion : Arrêter la statine pendant le traitement avec l’antibiotique.

Question 30

Expliquez l’interaction :
Un homme de 65 ans est traité avec de l’alprazolam 0.5 mg (benzodiazépine) TID (F=90) pour de l’anxiété. On lui prescrit du diltiazem 180 mg ID (BCC) et de l’ASA 325 mg ID pour de l’angine.

Answer 30

• Diltiazem = inhibiteur puissant et substrat du 3A4 / alprazolam = substrat 3A4
• Risque de somnolence causée par une ↑ Cp de l’alprazolam
• Effet lent (quelques jours), puisque l’alprazolam a un E faible (↑ T1/2)
• Suggestion : Changer la benzodiazépine pour du lorazépam ou oxazépam ou temazépam, qui ne sont pas métabolisés au 3A4 OU diminution à 0.25 mg TID

Question 31

Expliquez l’interaction :
Une dame de 71 ans prend de la félodipine 5 mg ID (BCC) (F=20%), furosémide 20 mg ID (diurétique), ASA 80 mg ID (antiplaquettaire), glyburide 5 mg BID (sulfonylurée), metformine 250 mg BID (biguanine). Elle vient tout juste de perdre son frère cadet et se sent un peu déprimée donc décide de prendre du millepertuis (antidépresseur).

Answer 31

• Millepertuis = inducteur puissant du 3A4 / félodipine = substrat 3A4
• Risque d’une élévation de sa pression puisque la félodipine sera métabolisée plus rapidement ( ↓Cp = effet pharmacologique moindre)
• L’induction prend plusieurs semaines avant de faire effet (peu importe la valeur du coefficient d’extraction hépatique, mais ici E élevé donc un peu + rapide que si E faible)
• Si la patiente prenait d’abord du millepertuis et qu’elle débute la félodipine (E ↑) = effet de l’induction rapide