Clairance et élimination (partie 3) Flashcards
Nommez les deux familles de transporteurs
SLC - pompes à influx ABC (ATP binding cassette) - pompes à efflux - Le plus connu = P-gp
Expliquer le rôle de la P-glycoprotéine
- protéine membranaire qui confère une résistance à certains rx (surtout anticancéreux)
- Gène qui encode la P-gp = MDR (surexpression dans les cellules cancéreuses)
- Distribution inégale = variations inter-individuelles
- Responsable en partie de la faible absorption de certains Rx
Emplacement de la P-glycoprotéine
exprimée a/n de la membrane apicale des cellules
- Localisation cellulaire très rapprochée du CYP3A4 a/n des entérocytes
- Petit intestin : P-gp retourne le rx ds l’intestin = ↓ absorption et F
- distribution n’est pas uniforme dans tout l’intestin, plus grande au petit intestin
- Foie : Rx retourné ds les canalicules biliaires = ↓ absorption et F
- Reins : ↑ sécrétion tubulaire
- BHE : ↓ passage dans le cerveau
- Barrière placentaire: ↓ passage vers le fœtus (bloque toxines)
expliquer le rôle de la P-gp et du CYP3A4 au niveau de l’intestin
- Localisation cellulaire très rapprochée a/n des entérocytes + induits par les mêmes récepteurs nucléaires (PXR et CAR) + spécificité similaire de substrats, inducteurs, inhibiteurs
- La P-gp altère l’exposition du Rx au 3A4 (sortie du Rx de la cellule puis réabsorption favorise des passages répétés et prévient la saturation du CYP)
Conséquences d’un inhibiteur du 3A4 en lien avec la P-gp
- Moins de médicament peut être éliminé par les CYP donc il y a davantage de médicament dans les veines mésentériques et dans la circulation systémique en général = F↑
- La P-gp risque d’être aussi inhibée = ne peut plus rejeter le Rx dans l’intestin et favoriser son élimination = F↑↑↑ = EI et effet pharmacologique intense
Nommez les 2 seuls substrats spécifiques à la Pg-P (qui ne vont pas au 3A4)
Digoxine et dabigatran (si inactif)
Nommez 4 substrats de la Pg-P
Digoxine
Lopéramide (et 3A4)
Colchicine (et 3A4)
Dabigatran etexilate
Nommez les différentes composantes de la clairance hépatique
CLhépatique = CLmétabolique + CLbiliaire
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque?
- Capacité du ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le rx indépendamment des autres facteurs comme le débit sanguin
- Peut représenter la contribution ou la capacité d’UN cytochrome à métaboliser le rx
- Fonction brute du foie (CL la plus pure)
Caractéristiques qui favorisent l’élimination biliaire
- molécules + polaires et de poids moléculaire + élevé
(les biotransformations au foie produisent des molécules avec ces caractéristiques) - affinité aux protéines de transport
Relation entre la concentration biliaire d’un Rx versus sa concentration plasmatique
• [Rx] dans la bile peut être inférieure égale ou supérieure à la Cp
- Si rx a bcp d’affinité pr la bile ; C biliaire + importante
- Qd le rx est ds la bile, il n’est pas actif (il est séquestré et ne peut aller agir a/n de son récepteur)
• Rx avec C biliaire bcp + élevée que Cp sont sécrétés par des processus actifs
• Rx avec taux biliaire voisin ou inf au taux plasmatique diffusent passivement ds la bile (ex ; aminosides)
Conséquences pharmacocinétiques du cycle entéro-hépatique
↑ Vd par séquestration du PA ds la bile donc ↑ durée du séjour ds l’organisme
- la t 1/2 ↑ mais le Rx n’a pas plus d’effet, car il est séquestré dans la bile
V ou F - La filtration glomérulaire est dépendante de la liposolubilité et du degré d’ionisation
Faux
indépendante.
- Reins filtrent les rx/ métabolites par diffusion passive (tant qu’ils ne sont pas liées aux protéines et que leur poids est inf à 65 000 daltons)
Taux de filtration glomérulaire moyen d’un humain en santé
GFR = 7,2-7,9 L/hre
dont 60-120ml/hr éliminé sous forme d’urine
Exemple expliquant que la sécrétion tubulaire est saturable
l’administration de probénécide pour retarder l’élimination de la pénicilline
- probénécide a + d’affinité pour le transporteur (saturation) et empêche donc la sécrétion tubulaire de la pénicilline
