Inflammatoriska tarmsjukdomar Flashcards
Chrons sjukdom Ulcerös kolit
1
Q
Vilken är magtarmkanalens stora utmaning?
A
- Matsmältning och näringsupptag, men samtidigt
o Enorm mängd potentiellt skadliga bakterier
♣ 10x fler än celler i kroppen 100x fler gener - det är kroppens största immuna organ med 70% av alla våra immunceller.
- Det har eget nervsystem, och har lika många nervceller som i ryggmärgen.
- Det har en yta på 300 m2
- Tarmens barriärfunktion kontrollerar samspelet mellan bakterierna och kroppens reaktiva system(normalflora och elaka bakterier) och det neuroendokrina systemet.
2
Q
Magtarmkanalens mikrobiota
A
- Gemensamma genetiska störningar i primära immunförsvaret och förändringar i tarmens lokala miljö påverkar många olika organsystem och kan ge kronisk inflammation. Exv i secum.
3
Q
Vilka faktorer gör att IBD uppkommer?
A
- Genetisk predisposition, mucosal immune system, saker i miljö som triggar (bakterier i lumen, infektion)
4
Q
Inflammatorisk tarmsjukdom i världen
A
- Stiger snabbt
- Har inte bara att göra med genetiska faktorer, utan vilken miljö man lever i.
5
Q
Vilka orsaker finns till inflammatorisk tarmsjukdom?
A
Environmental factors: - Rökning – kan skydda från ulcerös sjkdm, men kan vara dåligt för Chrons sjdkm. - Mat - Droger - Var man bor och social status - Stress - Mikrober och enterisk flora - Permeabilitet Dessa kan påverka gener och immunsystemet. Gener kan påverka immunsystemet --> IBD
6
Q
Var uppstår Chrons sjukdom?
A
- Chrons som uppsrår främst tarmavsnitt med stor mängd bakterier (ileum, colon)
- Avlastning av tarm effektiv behandling; tarminnehåll triggar inflammation
- Slemhinnans immunsystem (T – celler) riktat mot egna mirkobiotan hos Chronpatienter
- Antikroppar i blodserum riktade mot bakterie- och svampantigen vid Chrons sjukdom
- Djurmodeller för Chrons sjukdom utvecklar inte inflammation bakteriefria förhållanden.
- Olika bakterier är viktiga beroende om vi är i ileum eller i colon.
7
Q
Vad är specifikt makroskopiskt för chrons sjukdom?
A
- Segmental förlopp med så kallade skip lesioner
- Ofta preferens av ileum och höger colon
- Strikturformation
- Fissurer
- Kullersten utseende
- Transmural engagemang
- Fettförpackning
- En sjuk tarm är röd och det är svårt att se blodkärl. Fettet kryper upp längst tarmens vägg och typ ”kramar om”. Blir hårda strukturer.
8
Q
Vad är specifikt histologiskt för Chrons sjukdom?
A
- Ofta transmural inflammation
- Oregelbunden kryptarkitektur fokalt
- Bevarad sekretionsförmåga, ingen mucinreduktion av epitelet
- Lymfoida aggregat, ingen basal plasmocytos
- Granulomformation
- Diskontinuerlig akut inflammation
- Neuronal och glattmuskulär hyperplasi
- Pyloral körtelmetaplas
- Pseudopolyper
- Ulcus
- Inflammation engagerande submucosa
9
Q
Vad avgör bla om var ett sår uppkommer?
A
- Där blodförsörjningen är som störst uppkommer flest sår.
- Inflammationsvävnad kan sedan brista ut på huden, men även urinvägar och vagina… blir en “falsk gång”
10
Q
Var i magtarmkanalen drabbas man av Chrons sjukdom?
A
- Kan drabba hela magtarmkanalen – från mun till anus.
- Övre magtarmkanalen 1- 7%
- Ileokolisk – 14- 37%
- Ileal eller ileocekal – 15- 53%
- Kolon – 17 – 52%
11
Q
Vad är Chron för typ av inflammation?
A
- Transmural inflammation
12
Q
Hur ser crohns förlopp ut?
A
- Inflammation -> stenos -> perforation
- Få har ett milt förlopp i början och blir svårare i slutet. Ofta kraftiga symtom i början innan de avtar.
13
Q
Var börjar ulcerös kolit?
A
- Börjar distalt i rektum och breder ut sig proximalt, men finns sedan endast i kolon
- Extensiv/total kolit – 30%
- Vänstersidig kolit – 50%
- Rektum20%
14
Q
Vilken typ av inflammaiton är det hos ulcerös kolit?
A
- Mukosal inflammation
- Kontinuerlig inflammation
15
Q
Hur ser ulcerös kolit ut makroskopiskt?
A
- Ofta vänstersidigt eller i rectum (ulcerös proktit)
- Kontinuerlig inflammation
- Slemhinnan är våt och glittrande av blod och slem
- Multipla petechier
- Varierande ulcerationer
- Små och multipla pseudopolyper
- Ofta ytlig
- I kroniskt skede fibrotiskt och förkortat
16
Q
Hur ser ulcerös kolit ut histologiskt?
A
- Kontinuerlig oregelbundna kryptor
- Kontinuerlig inflammation ofta mucosal
- Granuloma frånvarande
- Ofta talrika kryptiter och kryptabscesser
- Basal plasmocytos och Paneth cell metaplasi
- Mucinreduktion
- Ingen neuronal eller muskulär hypertrofi
17
Q
Hur vet kroppen att en sjukdomsalstrare är just en sådan och att den bör attackeras?
A
- För att sjukdomsalstrare såsom virus och bakterier är främmande, dvs består av strukturer som inte finns i vår kropp?
o Teorin om främmande och kroppseget förklarar mycket, men sätter frågetecken kring allt främmande som vi dagligen kommer i kontakt ned (tex mat) som för det mesta ej leder till inflammation
o Varför orsakar främmande ämnen som virus och bakterier en immunreaktion, medan mat som också får anses främmande, i de flesta fall inte leder till en immunreaktion?
♣ Det främmande måste uppfattas som farligt
♣ Virus/bakterier – komponenter aktiverar immunsystemets celler till att utsöndra fara – signaler. I och med denna signal kan ett effektivt immunsvar mot angriparen aktiveras.
18
Q
Vilken är kopplingen mellan naturlig och förvärvad immunitet?
A
- Farasignaler
o Bakterier har LPS, peptidoglykaner, CpG – DNA
Virus har virala glykoproteiner eller dsRNA/CpG – DNA
Även skadade egna celler utgör en farasignal
♣ SIGNAL
• DC tar upp -> presenterar för naiv T cell -> får en respons genom effektor celler som differentierar och prolifererar.
19
Q
Vad händer om ett främmande ämne (tex endast ett protein från bakterie) inte har en fara signal?
A
- Det sker ingen inflammation och attack mot ämnet(tolerans)
- Detta förklarar bätter varför baktrier och virus förmmår aktivera ett immunsvar/inflammation emedan de flesta ofarliga främmande ämnen vi stöter på ej ger upphov till inflammation.
20
Q
Hur ser situationen ut med fara signaler i tarmen?
A
- Främmande ämne (exv bakterie) + massor av fara – signaler i form av alla bakterier leder till de flesta fall till patogen aktivering av immunsystemet
- Främmande ämne (tex protein från mat) + massor av fara – signaler i from av alla bakterier leder i de flesta fall inte till patogen aktivering av immunsystemet. TOLERANS!
- Tarmen utgör alltså n immunologisk paradox: här skall immunsystemet samsas med väldigt mycket främmande ämnen i närvar av en stor mängd farasignaler.
21
Q
Vilka mekanismer finns för att undvika inflammation i tarmen?
A
- Naturlig immunitet epitelcellager, annorlunda reaktion på mikroorganismer, mukus, antimikrobiella peptider
- Förvärvad immunitet anpassad till tarm förvärvad immunologisk tolerans
22
Q
Vilka mekanismer finns för att undvika inflammation, generell naturlig immunitet (ej tarm)?
A
o Kemokiner, lipid mediatorer Sju – alfa – helical transmembran receptor ökad integrin avidity; cytoskeletal changes migration in i vävnad
o Mikrob med LPS toll – like receptor produktion av cytokiner, reaktiva oxygena intermediärer avdödande av mikrober
o Mannose receptor produktion av cytokiner, reaktiva oxygena intermediärer eller fagocytos av mikrober in i fagosome avdödande av mikrober
23
Q
Hur undviker man inflammation i tarm?
A
- Medfödda receptorer för bakteriell PAMPS uttrycks i cytoplasman och på basolaterala membranet, men inte på den luminella ytan. Inflammation orsakas inte i onödan.
- Dendritiska celler i lamina propria uttrycker en låga nivåer av TLR
24
Q
Vad innebär annorlunda naturlig immunitet i tarm?
A
- APC från tarm reagerar olika jämfört med APC från blod eller benmärg då de stimuleras med bakterie/virus – komponenter. APC reagerar i tarm än APC i blod/lymfan.
- Dvs bakteriekomponenter som annars aktiverar TNF och aktiverar inte TNF i intestinala makrofager.
25
Vilka störda mekanismer (naturlig immunitet) vid IBD kan leda till inflammation i tarm?
- Crohn patienter uppvisar tex polymorfier i gener som kodar för:
o Mukusproteiner (tex MUC gener)
o Proteiner som reglerar epitelcellagrets genomsläpplighet (tex DLG5, MAGI2)
Proteiner som reglerar defensiner och cytokinproduktion tex NOD
26
Crohns – patienter uppvisar polymorfier i genen för NOD2 som man vet är inblandad i regleringen av anti – bakteriellt immunsvar. Vad känner NOD2 – proteinet igen?
- NOD2- proteiner känner igen muramylpeptider, en komponent av dem flesta bakteriers peptidoglykan.
27
Vad ger mutationer i NOD2 – proteinet sämre produktion av?
- Defensiner från epitelcellerna vilket gör det lättare för bakterier att ta sig över eptielcellagret.
- Alltså blir barriärenfunktionen störd, men även immunaktivering vilket leder till inflammation i tarm.
28
Vad leder polymorfier i NOD2 – genen till hos Crohns – patienter?
- Sker en sämre aktivering av tarnskriptionsfaktorn NFkappa B
- NOD har även effekter på autofagi och utsöndring av defensiner från Paneth – celler – mekanismer som alla kan påverka kolit
29
Vad gör NOD2 och vilken är dess koppling till Crohns sjukdom?
NOD2 kodar för ett protein som binder till intracellulära bakteriella peptidoglykaner och aktiverar därefter NF-KB. Det har postulerats att sjukdomsassocierade NOD2-varianter är mindre effektiva vid igenkänning och bekämpning av luminala mikrober, vilka sedan kan komma in i lamina propria och utlösa inflammatoriska reaktioner. Andra data tyder på att NOD2 kan reglera immunsvar för att förhindra överdriven aktivering av luminala mikrober. Oavsett vilken mekanism som NOD2-polymorfier bidrar till patogenesen av Crohnsjukdom
30
Vad händer om man saknar en funktionell NOD2? (forsknings ex)
- Avsaknad av funktionell NOD2 leder till defekt NFkappaB – signalering i epitelcellagret.
- Som initialt leder till sämre initialt försvar mot bakterier (mindre defensiner tex)
- Som därmed tillåter fler bakterier passera, vilket leder till kraftig aktivering av cytokinproduktion, tex TNF i underliggande lymfoid vävnad.
Ökat TNF inducerar förutom inflammation apoptos i epitelcellagret, vilket släpper in ännu mer bakterier
31
Hur ser den humorala toleransen ut i tarmen?
- Ca 80% av kroppens alla ig – producerande B – celler finns i den intestinala mukosan.
- Det IgA – producerande B – cellerna fungerar som icke – inflammatoriskt ”first – line defence” i mukosan.
- Majoriteten av de Ig – producerande cellerna (plasmablaster och plamsaceller) ligger i en 200 mikrometer zon runt kryptornas öppningar, dvs mycket nära epitelcellerna.
32
Vilka är IgAs immunomodulerande egenskaper?
- sIgA bidrar till immunexklusion genom att inhibera bakteriell kolonisering samt penetration av toxiska antigener via epitelcellerna.
- IgA aktiverar inte komplement den klassiska vägen
- IgA – innehållande komplex kan inhibera neutrofil- monocyt – och eosinofilrekrytering till vävnaden (ffa genom att förhindra IgG att göra detta)
33
Vad är kopplingen mellan IgG och IBD?
- Om B – celler gör IgG istället för IgA mot bakterier i tarmen fås inflammatoriska reaktioner mot bakterier. Cytokinmiljön i tarm påverkar vilken isotyp B – cellen tillverkar (isotypswith)
- Vid IBD har man sett ett förhöjt uttryck av IgG mot flagellin, en bakteriekomponent som finns hos såväl patogena som kommensala bakterier. Man kan tänka sig att en ökad genomsläpplighet av bakterier (tex pga NOD – defekt) ger cytokinpåslag som driver mot IgG.
34
Vilken är mekanismen för oral tolerans?
Idag vet man mer om detta och fenomenet kallas oral tolerans. Det innebär att om immunsystemet stött på ett antigen via tarmen så KAN antigen – specifik tolerans utvecklas. Denna kan manifesteras, förutom där den aktiverades, även i andra vävnader
35
Vad inbegriper oral tolerans?
- Det inbegriper utveckling av regulatoriska T- hjälparceller.
- Antigen kan ta flera vägar till oral tolerans
o Direkt presenterade på MHc2 av tarmepitelceller för Th2 – cell i LP
o Korsa epitelet och ta sig direkt till blodet för transport till lever
o Bli upptagna av DC som har tentakler i lumen
o Blir upptagna av M – celler som levererar Ag till DC
36
Sammanfattningsvis, vilka är mekanismerna för att undvika inflammation i tarm?
- Antigen upptagna via mukosa kan leda till att immunsystemet utvecklas till att inte reagera med inflammation på dessa antigen
- T – celler, s.k regulatoriska T – hjälparceller tros vara mekanismen bakom fenomenet. Vid tolerans gör B – celler andra isotyper av antikroppar mot Ag, ffa IgA
- IBD – pateineter har lägre nivåer av Treg i cirkulation och en ansamling av Treg i mukosan. Något generellt fel på Treg från IBD – patienter har inte kunnat påvisas
37
På vilket sätt bidrar det mukosala immunförsvaret till till patogenesen av ulcerös kolit och Crohnsjukdom?
- Även om de mekanismer genom vilka mukosal immunitet bidrar till patogenesen av ulcerös kolit och Crohnsjukdom fortfarande försöker tydas, förblir immunsuppressiva och immunmodulerande medel huvudsteg för IBD-terapi. Polarisering av hjälpar-T-celler till TH1-typen återfinns väl i Crohns sjukdom, och nya data tyder på att TH17-T-celler också bidrar till sjukdomspatogenes. I överensstämmelse med detta ger vissa polymorfier av IL-23-receptorn skydd mot Crohns sjukdom och ulcerativ kolit (IL-23 är involverad i utveckling och underhåll av TH17-celler). Det skydd som tillhandahålls av IL-23-receptorpolymorfier, tillsammans med den erkända effektiviteten av anti-TNF-terapi hos vissa patienter med ulcerös kolit, verkar stödja roller för THl- och TH17-celler.
- Vissa data tyder på att det patogena immunsvaret i ulcerös kolit innehåller en signifikant TH2-komponent. Till exempel ökas mukosal IL-13-produktion i ulcerös kolit och i mindre grad Crohns sjukdom. Den patogena rollen av TH2-celler i IBD-patogenesen är dock kontroversiell. Polymorfier av IL-10-genen såväl som IL-10R, IL10-receptorgenen har kopplats till ulcerös kolit men inte Crohnsjukdom, vilket ytterligare betonar vikten av immunregulatoriska signaler vid IBD-patogenes.
- Sammantaget är det troligt att en kombination av härrörelser som aktiverar mukosal immunitet och undertrycker immunreglering bidrar till utvecklingen av både ulcerös kolit och Crohnsjukdom. De relativa roller hos immunitetens medfödda och adaptiva armar är föremål för pågående intensiv granskning.
38
Vilka är dem epiteliala defekterna vid Crohns och UC?
- En mängd epiteldefekter har beskrivits i Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller båda. Till exempel finns defekter i tarmepitel tight junctions barriär funktion hos patienter med Crohns sjukdom och en delmängd av deras friska första graders släktingar. Denna barriärdysfunktion sammanfogar med specifika sjukdomsassocierade NOD2-polymorfier och experimentella modeller visar att barriärdysfunktion kan aktivera medfödd och adaptiv mukosal immunitet och sensibiliserar ämnen mot sjukdom. Intressant är att Paneth-cells granula, som innehåller antimikrobiella peptider som kan påverka luminala mikrobiotas sammansättning, är onormala hos patienter med Crohnsjukdom som bär ATG16L1(autofag-relaterad 16-liknande-1, en del av autofagosomvägen som är kritisk för värdcellsvaren på intracellulära bakterier)-mutationer, vilket ger en potentiell mekanism där en defekt återkopplingsslinga mellan epitel och mikrobiota kan bidra till sjukdom patogenes.
39
Vad har microbiota med IBD att göra?
- Bidrar till patogenesen
40
Vad förenar epiteliala defekter, mukosal immunitet och mikrobiota?
- föreslår en cykel genom vilken transepitelial flux av luminala bakteriella komponenter aktiverar medfödda och adaptiva immunsvar. I en genetiskt mottaglig värd leder den efterföljande frisättningen av TNF och andra immunförmedlade signaler epithelia för att öka den snäva förbindningspermeabiliteten, vilket ytterligare ökar flödet av luminalt material. Dessa händelser kan skapa en självförstärkande cykel där en stimulans på vilken plats som helst kan vara tillräcklig för att initiera IBD. Även om denna modell är användbar för att främja den nuvarande förståelsen av IBD-patogenes, är en rad faktorer förenade med sjukdom av okända skäl.
41
Vilka angreppspunkter finns för medicinsk behandling av inflammatorisk tarmsjukdom?
- NFkappa B inhibitorer, IL- 12 specifik antikropp. Hämmar IL 12 vilken utsöndras från DC som en co – signal för att aktivera T – cell (peyerska plack)
- Integrin eller kemokin receptor inhibitor. Utsöndras från dem mesenteriska lymfnoderna eller mjälten av T och treg – celler.
- TNF – specifik antikropp. Detta s T – cellen inte kan utsöndra IFN gamma eller TNF efter aktivering av DC i LP.
- Regulatorisk T – cells induktion/ funktion höjs. Verkar på Treg i dem peyerska placken eller i LP
42
Vilken medicinsk behandling finns mot IBD?
- Steroider (kortison) - antiinflammatoriskt
- 5-ASA/Sulfasalazin - antiinflammatoriskt
- Immunomodulerare
o Azatioprin/6-mercaptoourin – purinsynteshämmare. Immunmodulernade.
o Metotrexat
o Cyklosporin A?
- Biologiska läkemedel
o Anti-TNF – binder både lösligt och cellbundet TNF ger snabbt och långvarigt svar.
- Leukocytaferes?
43
Vilka anti TNF finns?
- TNFα är en viktig cytokin vid inflammation
- Infliximab (Remicade®) är en chimär humanmusantikropp IgG1-typ mot TNFα
- Binder både lösligt och cellbundet TNFα
- Leder till nedreglering av inflammationen och apoptos av inflammatoriska celler
- Antikroppsbildning problem vid upprepad behandling. Skall kombineras med immunmodulerare
44
Hur kan man ingripa kirurgiskt i Crohns sjukdom?
- Resektion
- Strukturoplastik
- Kolektomi - med kvarlämnande av rektum och anläggande av konventionell ileostomi
- Rekonstruktion
45
Vilka symtom kan man få vid ulcerös kolit?
```
- Symtomen präglas av sjukdomens utbredning och intensitet.
o Antal avföringar
o Blod i avföring
o Feber
o Viktminskning
o Påverkat AT
o CRP – stegring
o Orosomukoid
o Anemi
o Buksmärta saknas ofta.
o Långsam debut
1. Fast avföring men omväxlande blodig och slemmigt
2. Diarréfrekvensen ökar
3. diarrén frekvent och blodig
4. I de svåraste fallen tillkommer viktminskning och ibland feber
```
46
Hur diagnostiseras ulcerös kolit?
- Biopsi från ändtarmsslemhinnan verifierar inflammationen Infektiös kolit måste uteslutas
- Rektoskopi Vid aktiv inflammation i rektum är slemhinnan generellt rodnad, svullen, suckulent och blöder lätt eller spontant.
- Biopsi från olika nivåer görs för bestämning av sjukdomsutbredning och för diff diagnos mot Crohns kolit.
47
Vad gör man för status vid IBD?
- AT: Något nedstämd, f ö opåverkad. BMI 22.
MoS: U.a.
Ytl lgll: U.a.
Thyr: U.a.
Hjärta: Regelbunden rytm, 80/min, inga blåsljud
Lungor: Vesikulärt andningsljud, inga biljud
Bltr: 115/70 mmHg
Buk: Mjuk. Generellt något palpationsöm i hela buken men tydligt ökad palpationsömhet i höger fossa där man anar en resistens. Lever och mjälte kan ej palperas. Ingen dunkömhet över njurlogerna.
PR: Slät slemhinna, normalfärgad faeces på handsken.
48
Vilka laboratoriesvar kan man få utslag på IBD?
- B - Hb – lite lågt – tyder på anemi
- B - MCV – lite lågt – mikrocytär anemi
- B - Trombocyter – lite högt
- P - CRP – lite högt - tyder på låggradig inflammation
- P - Albumin – lite lågt
- P - Ferritin - lite lågt – tyder på järnbrist
- F - Kalprotektin – HÖGT
- F – Hb - pos
Kalprotektin calciumbindande protein i cytoplasman hos neutrofila granulocyter. Tyder på inflammation i tarmen om detta finns i faeces.
49
Vilka laboratoriesvar är av värde vid aktiv UC?
- CRP, S-orosomukoid, B-TPK, B-Hb, B-LPK, S- Fe, S-Tf, S-Kr, S-Alb, elektrolytstatus och lever- status.
50
Vilka symtom kan man få vid Crohns sjukdom?
- Eftersom Crohns sjukdom varierar vad avser lokalisation och karaktär varierar också symtomen.
- Förloppet är mer smygande jämfört med UC
- buksmärtor, diarré och temperaturstegring.
- Sjukdomen kan även debutera som feber av oklar anledning, anemi eller förhöjda aktivitetsparametrar utan lokala symtom.
- Insjuknandet kan ske som appendicit med smärtor i bukens nedre högra kvadrant, leukocytos och temperaturstegring, eller vid Crohns kolit som ett akut skov av ulcerös kolit.
- Flertalet patienter har årslånga perioder av aktiv sjukdom omväxlande med perioder av relativ besvärsfrihet.
51
Hur diagnostiserar man Crohns sjukdom?
- Svårt då den kliniska bilden varierar och dem inflammatoriska förändringarna i tunntarmen är inte alltid direkt synliga på röntgen.
- Endoskopiska undersökningar och tunntarmsröntgen används för att bekräfta diagnos och bestämma sjukdomens utbredning.
- Bukpalpation kan påvisa ömhet eller resistens, inte sällan i höger fossa.
- Inspektion av området kring anus och perineum och rektalpalpation kan informera om läkta eller pågående fistelbildningar.
- Inflammatorisk infiltration i sfinkterhöjd är ett karakteristiskt fynd.
- Rektoskopi slemhinnan kring ändtarmsengagemanget har ett karakteristiskt utseende. Inom inflammerade områden är slemhinnan svullen, förtjockad och ilsket rodnad. Om ulcerationer finns är dem fissurliknande, ofta längsgående.
- Koloskopi förändringar i proximala kolon och distala ileum diagnostiseras.
- Histopatologi
- CT
- MR
52
Vilka laboratorieprover är viktiga att vid Crohns sjukdom?
- kan visa förhöjda S-orosomukoid, CRP, B-TPK, sänkt B-Hb, S-albumin och S-Fe vid aktiv sjukdom och inte sällan leverpåverkan. Elektrolytrubbningar och bristtillstånd ses vid utbredda inflammatoriska processer och efter tarmresektioner.
53
vilka riskfaktorer finns det att UC utvecklas till cancer?
- sjukdomsduration, utbredning av inflammatoriska förändringar och tidig sjukdomsdebut.
54
Vad är epidemiologin bakom UC och Crohns sjukdom?
- Crohn och UC är vanligare hos kvinnor.
| Vanligast i norra Amerika, norra Europa och Australien
