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Imunologia II > Imunologia da Gravidez > Flashcards

Imunologia da Gravidez Flashcards

1
Q

O que permite a sobrevivência do feto?

A

A tolerância materna ao enxerto fetal

Não se conhece a razão pela qual o feto não é rejeitado, apesar de expressar antigénios de histocompatibilidade paternos

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2
Q

Paradoxo Imunológico da Gravidez

A

3 hipóteses que em conjunto permitiriam a proteção imunológica do feto:

  • Separação anatómica;
  • Imaturidade antigénica fetal;
  • Inércia imunológica materna;
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3
Q

Adaptação da resposta imune materna

A

Feito pelo ambiente hormonal da grávida;

  • Alterações na tolerância => inferitilidade e patologias reprodutivas;
  • 80% das falências inexplicadas têm substrato imunológico;
  • Desequilíbrio imunológico contribuiu para pré eclâmpsia;
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4
Q

SI inato

A

Fase inflamatória inicial;
- Baseado no reconhecimento do agente agressor pelos macrófagos, neutrófilos, células NK e secreção de citocinas => lesam diretamente as trompas ou a placenta, levando à morte do embrião/feto;

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5
Q

Mecanismos de imunotolerância materno fetal

A

O “maestro” é o sistema endócrino;

    • Iniciados pelo trofoblasto;
    • Resposta imune inata materna;
    • Resposta imune adaptativa materna;
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6
Q

Mecanismos de imunotolerância materno fetal iniciados pelo trofoblasto

A 
Imunosupressão por sinalização parácrina:
 - Secreção IDO;
 - Secreção VIP;
 - Secreção HLA-G solúvel;
Interações célula-célula:
 - Expressão FasL;
Indução de tolerância materna:
 - Descamação do trofoblasto;
 - Microquimerismo fetal;
Evasão imune:
 - Ausência de MHC II superfície;
 - Ausência de HLA-A e HLA-B;
 - Expressão de HLA-C, HLA-E e HLA-G
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7
Q

Taxa de transmissão vertical HIV

A

Praticamente nula => não passa placenta

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8
Q

Resposta imune inata materna

A 
Células NK:
 - Angiogénese decidual;
 - Remodeling artérias espirais;
Células dendríticas:
 - Perfil Th2;
 - Preparação do útero para implantação;
 - Early antigen presentation a células T e Treg;
 - Mediadores de comunicação do trofoblasto com Treg;
Mastócitos:
 - Angiogénese;
 - Remodeling artérias espirais;
 - Apoiam a implantação e crescimento fetal;
Macrófagos:
 - Proteção do feto;
 - Promoção da invasão do trofoblasto;
 - Remodeling artérias espirais;
 - Contribuem para parto;
Neutrófilos: 
 - Angiogénese;
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9
Q

Esteróides na resposta imune inata materna

A

Alteram função dos macrófagos => regulação de recetores de superfície

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10
Q

Mecanismo de ação dos macrófagos para promover tolerância materno fetal

A
  • Por ação das Treg e NK, há aumento de IDO (dentro dos macrófagos), que diminui o triptofano e inibe as células T efetoras, estimulando as Treg => AMBIENTE DE TOLERÂNCIA
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11
Q

Células NK

A

70% das células leucocitárias da placenta;

Dois tipos: uNK e pNK

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12
Q

pNK

A

Células NK do sangue periférico;
Além da sua função primária de destruir células infetadas por vírus ou células transformadas, participam nas respostas adaptativas do SI através da produção de citocinas ou por interações diretas;
São reguladas pelas hormonas e sofrem alterações na gravidez (nº, fenótipo e atividade);

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13
Q

uNK

A

Células NK uterinas;
70% das células leucocitárias da placenta;
- Regulam remodeling dos vasos uterinos maternos;
- Produção de fatores angiogénicos (VEGF) importantes na formação de artérias espiraladas;
Origem desconhecida (migração do sangue periférico ou diferenciação a partir de progenitores);
Parecem ser especificamente inibidas => talvez pelo HLA-G solúvel produzido pela placenta;

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14
Q

O que acontece se o processo de imunotolerância não resultar?

A

REJEIÇÃO DO EMBRIÃO:

  • Se for precoce => perdas gestacionais recorrentes;
  • Se for mais tardia => parto pré termo ou pré eclâmpsia (se for antes das 28 semanas, temos de terminar gravidez)
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15
Q

Imunidade adaptativa durante a gravidez

A

Células B:
- Proteção fetal contra Acs simétricos maternos;
- Defesa contra sinais de perigo na interface materno fetal;
Células Breg (pouca qtd):
- Tolerância imune materno fetal (IL-10);
- Proteção contra efeitos adversos do stress inflamatório;
- Bloqueio das respostas imunes Th1;
Células T:
- Proteção da placenta contra rejeição;
- Facilitação da implantação embrionária;
Células Treg:
- Favorece implantação;
- Tolerância precoce aos Ags paternos expressos pelo feto

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16
Q

Balanço Th1/Th2

A

º Th1 => citocinas pró inflamatórias, envolvidas na imunidade celular;
º Th2 => citocinas anti inflamatórias, envolvidas na imunidade humoral;
Este balanço é afetado por fatores hormais:
- Linfócitos do SP materno têm recetores para progesterona, produzindo PIBF, que atua nos linfócitos;
- PIBF altera padrão de secreção de citocinas e desvia balanço para dominância Th2;
Na gravidez:
1.- Inicialmente, temos perfil Th1, para implantação e desenvolvimento placentar => penetração dos tecidos, angiogénese;
2.- Posteriormente temos predomínio de Th2 na interface materno fetal => crescimento placentar e prevenção da rejeição fetal

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17
Q

Perfis Th1 vs. Th2 ao longo da gravidez e pós parto

A

Implantação: ++++++Th1;
Gravidez: +++++++ Th2;
Pós parto: +++++++ Th1;

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18
Q

Doenças com dominância Th1

A

Melhoram com gravidez:

  • Artrite reumatoide;
  • Esclerose múltipla;
  • Doença de Crohn;
  • DM tipo I;
  • Tiroidite de Hashimoto;
  • Doença de Graves;
  • Psoríase;
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19
Q

Doenças com dominância Th2

A

Pioram na gravidez:

  • LES;
  • Colite ulcerosa;
  • Alergias;
  • Asma;
  • Hepatite B e C;
  • Infeções virais;
  • Infeções helmínticas;
  • Alguns cancros (linfoma, ovário, cancro da mama)
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20
Q

Cancro da mama relacionado com gravidez

A

Até um ano pós parto

Tem abordagem terapêutica diferente

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21
Q

Gravidez e cancro

A

Paralelismo, na medida em que há semelhanças entre células do trofoblasto e células tumorais:

  • Proliferação;
  • Capacidade de invasão tecidual;
  • Angiogénese (suporte nutricional);
  • Mecanismos de tolerância imunológica
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22
Q

3ª hipótese de Medawar

A

Atualmente, a explicação Th1/Th2 é insuficiente:
- 3ª hipótese de Medawar:
O SI materno “ignora” o potencial imunogénico do feto => imunotolerância induzida por Treg

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23
Q

Células Treg

A

Derivadas do timo => CD4+, CD25+, FOXP3+;
Criam ambiente de imunotolerância;
- Efeitos anti inflamatórios;
- Supressão de respostas imunes mediadas por outras células T;
- Prevenção da autoimunidade;
- Prevenção da rejeição de aloenxertos;
- Aceitação imune do produto da conceção;
TODAS as patologias autoimunes encontram associação com Treg;

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24
Q

Células Th17

A

Efeitos pro inflamatórios (IL-17);
Recrutamento de monócitos e neutrófilos;
Expansão da linhagem mieloide;
Ativação células T;
Amplificação das respostas inflamatórias;
Diminuição da gravidez normal;
Aumento no aborto recorrente de causa inexplicada

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25
Perfil ideal da gravidez
Dominância Treg e Th2; | Diminuição Th17
26
Doenças inflamatórias e autoimunes
Polarização Th1/Th17; | Desenvolvimento e progressão das DAI e rejeição nos transplantes
27
Pré eclâmpsia
Estado materno pro inflamatório com predominância Th1/Th17 - Nulíparas têm maior risco de pré eclâmpsia; - Métodos contracetivos de barreira são risco para pré eclâmpsia;
28
Porque é que ter relações muitas vezes com o pai dos filhos confere imunidade maior?
Antes da gravidez, a vagina entra em contacto com liquído seminal, e há reconhecimento dos Ags paternos pelo sistema imune materno; Depois, formam-se Acs no sangue materno que seguem para os gânglios paraaórticos (drenam útero) que, através das células Treg, inibem o perfil Th1 e Th17, conferindo IMUNOTOLERÂNCIA => Quanto + vezes expostos aos mesmos Ags, maior a imunidade
29
Trissomias + viáveis
13 18 21
30
Parto de termo ou pré termo
- Termo: 40 semanas; - Pré termo: processo inflamatório (perfil Th1), com libertação de PGs e dilatação do colo, que induzem o trabalho de parto e expulsam o feto
31
Quanto + prematuro for o bebé,...
Maior o risco de lesões cognitivas e do SNC
32
Síndrome de resposta inflamatória fetal
Associado a infeções maternas => citocinas inflamatórias passam da mãe para o feto; Caracterizado por inflamação placentária com níveis muito elevados de citocinas inflamatórias; - Essas citocinas podem afetar SNC e sistema circulatório fetal; - Ventriculomegali e hemorragias do SNC; - Risco acrescido de autismo, esquizofrenia, défices neurosensoriais e psicose;
33
Quem tem mais doenças autoimunes, os homens ou as mulheres?
As mulheres - Não se sabe a razão para a preponderância feminina das DAI; Mecanismos: - Timo + desenvolvido; - Níveis + elevados de Igs; - Resposta imune + intensa após imunização com maior produção de Acs e imunidade celular (resposta + intensa à vacinação); - Maior probabilidade em desenvolver perfil Th1 na presença de infeção; - Estrogénios influenciam diretamente a secreção de citocinas pelas células CD4+;
34
Microquimerismo fetal
Mecanismo que explica associação entre gravidez e risco de DAI materna subsequente (1º ano pós parto); - Persistência de baixas concentrações fetais nos tecidos maternos durante e após gravidez; => Irmãos + novos têm células da mãe E dos irmãos + velhos (porque a mãe já tinha células dos irmãos);
35
Às 10 semanas
Há DNA livre fetal no sangue materno; DIagnóstico pré natal de trissomia 13, 18, 21; Determinar sexo do bebé
36
DAIs e risco na gravidez
``` a) SAAF e LES: ++ risco de aborto; ++ risco de perda do feto; ++ risco de parto prematuro; ++ risco de restrições de crescimento intrauterino (IUGR); b) AR (a + inócua): + risco de parto prematuro; + risco IUGR; c) Vasculite: ++ risco de aborto; ++ risco de perda do feto; ++ risco de parto prematuro; ++ risco IUGR; d) Esclerose múltipla (muito inócua): ++ risco de aborto; + risco de parto prematuro; ```
37
Células B: prós e contras na gravidez
Bom: produção de Acs protetores que auxiliam normal desenvolvimento da gravidez; Mau: podem produzir auto-Acs que provocam alterações patológicas na gravidez
38
Quais as Igs que passam a placenta?
IgG
39
AutoAcs maternos
Mãe com LES => bebé com lúpus neonatal: - Anti-SSA e anti-SSB (tropismo para tecido cardionetor, que dá bloqueio cardiogénico congénito) Mãe com púrpura trombocitopénica imune => bebé com trombocitopénia autoimune neonatal: - Anti-plaquetas (bebé pode nascer com plaquetas 0 e com AVC hemorrágico in utero: estado anticoagulante e nasce paraplégico); Mãe com doença de Graves => bebé com doença de Graves neonatal: - TRabs; Mãe com miastenia gravis => bebé com miastenia: - Anti recetor acetilcolina; Mãe com SAAF => bebé com SAAF neonatal: - Anti fosfolípidos (pode levar a fenómenos trombóticos no feto)
40
SAAF
=> Ac anti fosfolípido (anti cardiolipina e beta2GP-1) e anticoagulante lúpico; - Há outros irrelevantes: anti fosfofenilalanina, anti fosfatidilserina; Trombose arterial e/ou venosa ou complicações obstétricas (aborto, perdas fetais, prematuridade relacionada com pré eclâmpsia ou com insuficiência placentária)
41
Ac anti recetor TSH
TRab (muito frequente); Atravessam a placenta e estimulam a tiroide fetal depois das 20 semanas; => Doença de Graves neonatal
42
Ac antitiroides (AATs)
Frequentes na mulhere em idade reprodutiva; Prevalência 6-20%; Aborto recorrente: 17-33%; Infertilidade: 10-31% - AATs (especialmente antiperoxidase TPO): º Mesmo em mulheres com função tiroideia normal; º Associação com abortos recorrentes MECANISMO: 1- Presença de AATs em mulheres com função tiroideia normal pode estar associada a deficiências subtis nas disponibilidade das hormonas tiroideias ou a uma menor capacidade da glândula em responder às necessidades aumentadas de hormonas necessárias na gravidez; 2- A presença de AATs é indicadora de um estado global autoimune que só por si tem efeito adverso sob a placenta e sob o desenvolvimento fetal TRATAMENTO: L-tiroxina reduz risco de aborto para metade [administração de selénio em fases experimentais de estudo]
43
Puerpério
Parto até 6 semanas pós parto => momento em que alterações fisiológicos regridem ! Mulheres nunca voltam totalmente ao que eram
44
Células B na gravidez
Na gravidez, há linfopenia B e alteração do perfil de maturação das células B => +++ Breg (6 semanas pós parto)
45
Acs anti fosfolípidos (AAFLS)
``` Grupo heterogéneo de autoAcs; Dirigidos contra: - Fosfolípidos; - Cofactores; - Complexo fosfolípido/proteína; Testes + frequentemente usados na sua deteção => têm de ser positivos em 2 determinações intervaladas em 12 semanas: - Anticoagulante lúpico (LAC); - Ac anticardiolipina (ACL); - Ac anti-beta2GP1 ```
46
Critérios da classificação SAF de Sapporo
- Evidência clínica bem documentada: trombose e patologia obstétrica; - Introdução do Ac anti-beta2GP1 nos critérios laboratoriais; - Considerar apenas títulos moderados ou elevados de Ac anticardiolipina; - Os testes devem ser repetidos (pelo menos 2 testes) com intervalo igual ou superior a 12 semanas - Deve existir pelo menos um critério clíncio e um critério serológico;
47
Critérios clínicos para diagnóstico de SAAF
1.- Trombose vascular: Um ou + episódios de trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos, em qualquer tecido ou órgão, confirmado por testes de imagem ou por exame histopatológico; 2.- Patologia obstétrica: Uma ou + mortes in utero, inexplicadas de fetos morfologicamente normais; Um ou + nascimentos prematuros de fetos morfologicamente normais, associados a pré eclâmpsia, eclâmpsia ou insuficiência placentar; Três ou + abortos espontâneos consecutivos, excluídas causas anatómicas, hormonais e cromossómicas
48
Critérios laboratoriais para diagnóstico de SAAF
1. - LAC positivo em 2 ou + ocasiões, com pelo menos 12 semanas de intervalo; 2. - Ac anticardiolipina (IgG ou IgM) presente em títulos elevados ou moderados em 2 ou + ocasiões, com pelo menos 12 semanas de intervalo; 3. - Ac anti-beta2GP1 (IgG ou IgM) presente em 2 ou + ocasiões, medido através de ELISA padrão
49
Fatores de mau prognóstico de SAAF
- Anticoagulante lúpico (elevado risco trombótico) => é o pior; - Triplo positivo (elevado risco trombótico); - ACA IgG têm maior risco de complicações obstétricas que os outros isótipos (IgM ou IgA); - Antecedentes de trombose vascular;
50
Manifestações clínicas SAAF
Largo espetro: - Assintomático com AAFL presentes; - SAF com eventos vasculares; - SAF catastrófico; - SAF apenas com morbilidade obstétrica; - Manifestações associadas dos AAFL mas que não fazem parte dos critérios clínicos => livedo reticularis, trombocitopenia, anemia hemolítica, nefropatia ou doença valvular cardíaca associada a AAFL
51
SAF primário
Ausência de outra doença subjacente
52
SAF secundário
Associação com LES, com outras doenças autoimunes, doenças neoplásias ou outras condições patológicas
53
Principais mecanismos de ação dos AAFL
- Trombose; - Interferência com equílibrio prostaciclina/tromboxane A2; - Interferência com moléculas de adesão entre elementos do trofoblasto; Acs interagem com IL-3 (IMPLANTAÇÃO) => predomínio Th1 Acs interagem com anexina V (reveste membranas e impede ativação da coagulação) => exposição dos fosfolípidos e ativação da cascata de coagulação: TROMBOSE
54
Tratamento SAAF
``` Objetivos: 1.- Prevenir complicações obstétricas; 2.- Reduzir risco trombótico materno; Vários regimes terapêuticos: - AAS; - Heparina (HNF e HBPM); - Corticoides; - Ig ev ```
55
Qual o regime terapêutico de SAAF mais eficaz?
AAS + heparina (HNF e HBPM): - Benefícios na gravidez => redução das perdas fetais, aumento da taxa de nados vivos Heparina é + eficaz na redução de perda embrionária do que na perda fetal; => Aspirina: pré conceção => Heparina: logo que engravide até ao fim do puerpério
56
Alternativas terapêuticas SAAF
``` Aumentar dose HBPM; Fondaparinux; Dupla antiagregação; Hidroxicloroquina (imunomodulador e estabilizador de membrana); Corticoides; Ig ev; Terapêuticas biológicas; Plasmaferese ```
57
Isoimunização
Doença devido à destruição de glóbulos vermelhos do feto por Acs (anti-D) maternos que atravessam a placenta; - Anemia; - Hidrópsia fetal (feto em desenvolvimento aparece em pelo menos 2 locais diferentes no útero); - Morte fetal; => Doença hemolítica do recém nascido: hemólise dos eritrócitos (anemia hemolítica, icterícia) [Isoimunização ABO é + rara]
58
Qual a isoimunização + frequente?
Isoimunização Rh: - Incompatibilidade Rh e ABO constituem 98% dos casos de DHRN; No trofoblasto, sangue materno e fetal estão separados apenas por endotélio, e, na 28ª semana, começa a haver trocas de sangue materno fetais; Ag RhD: - Expressa-se nos eritrócitos fetais a partir das 6 semanas; - 0,1 ml de sangue fetal é suficiente para desencadear imunização; - Risco de imunização é proporcional ao volume de sangue; PROFILAXIA: Começa às 28 semanas, com Igs (tempo de vida longo - 6/7 semanas) Numa grávida Rh - que perde sangue no 1º trimestre (o que pode permitir contacto entre sangues) => começar profilaxia a partir das 6 semanas
59
Estimulação com sangue RhD
``` Resposta imune primária; - Aborto; - Gravidez ectópica; - Patologia do trofoblasto; - Gestação anterior com feto Rh+; - Transfusões de sangue anteriores; Produção de Acs IgM e IgG (passam placenta => lesam bebé) contra Ags de superfície dos eritrócitos ```
60
Como vemos se há isoimunização RhD logo no início da gravidez?
Teste de Coombs indireto
61
Consequência isoimunização Rh
``` Hemólise de eritrócitos e anemia; Insuficiência cardíaca; Hepato e esplenomegalia; Hidrópsia fetal; Morte fetal; ```
62
Diagnóstico isoimunização Rh
Antigamente: - Picar barriga da grávida para colher líquido amniótico (avaliar grau da anemia através do valor de bilirrubina); Atualmente: - Métodos indiretos, por ecografia: permite avaliar fluxo na ACM do bebé para avaliar grau de anemia (quanto maior o grau de anemia, maior o estado hiperdinâmico e maior o fluxo na ACM)
63
Profilaxia isoimunização Rh
- Profilaxia anti-D é a aplicação clínica + bem sucedida da imunosupressão mediada por Acs; - IgG anti-D é administrada de forma passiva a mulheres RhD negativas para prevenir imunização contra eritrócitos Rh positivos para D fetal e subsequente DHRN; - Apesar do amplo uso e eficácia, o mecanismo de ação não está comprovado;
64
Como avaliar a anemia do bebé ainda sem sintomas?
a) Ecodoppler => hiperdinamismo (velocidade sistólica de ejeção maior); b) Ver se está taquicardico (pouco fiável)
65
Teorias sobre o mecanismo de ação da administração de anti-D
1. - Depuração dos eritrócitos e destruição do Ag (hipótese inicial, não pode ser o único mecanismo); 2. - "Mascaramento" do epitopo (não é válido); 3. - Inibição de células B Ag específicas através de cross linking de BCR e FcgRIIb 4. - Papel das citocinas, células dendríticas e células T (tolerância imunológica)
66
Mulher Rh negativa: o que fazer?
- Coombs indireto (antes das 28 semanas); - Rhogam (às 28 semanas); Depois do parto: - Colher sangue do cordão umbilical e fazer tipagem: se o bebé for Rh-, não se faz nada. Se for Rh+, administramos mais uma dose de Rhogam
67
Quando repetimos a administração de Rhogam?
``` Gravidez não evolutiva; Gravidez ectópica; Mola hidatiforme; Morte fetal; Aborto; Trauma abdominal; Bebé Rh+; Bebé sentado; Técnica invasiva; ```
68
Risco de anti-D (IgG) atravessar placenta e causar DHRN
- Estes casos são raros; - Díficil estabelecer relação causa/efeito; - 2 casos descritos; - Concluiu-se que não há hemólise dos eritrócitos nos filhos de mães que fizeram profilaxia => SEGURO; [20% dos RNs dessas mães podem ter testes de Coombs diretos positivos e títulos elevados podem ser preditores de eventual necessidade de fototerapia]
69
Porque não se usa IgM em vez de IgG na profilaxia anti-D?
A utilização de IgM tem maior efeito hemolítico sobre os eritrócitos D+ => atuação ao nível intravascular

Imunologia II (21 decks)

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