Complemento Flashcards
Como se define o complemento?
- Componente normal do plasma que potencia a fagocitose e destruição de bactérias não resistentes ao calor, e complementa a atividade antibacteriana dos anticorpos.
- São mediadores proteicos muito importantes no combate a infecções, em especial aquelas causadas por bactérias e patógenos extracelulares.
- Ativam diversas proteínas para mediar a destruição de patógenos.
Quais são as vias de ativação do complemento?
- Via clássica,
- Via alternativa
- Via das lectinas.
As três vias culminam numa via final comum:
MAC (Membrane Attack Complex)
Em que consiste a ativação do complemento?
- Recrutamento de células inflamatórias e imunocompetentes (C3a, C4a e C5a - anafilotoxinas);
- Opsonização de patogénios (C3b e C4b - opsoninas);
- Morte de patogénios (C5b a C9 - MAC).
*As três vias de ativação do complemento convergem para a formação de uma mesma estrutura (fragmento protéico) chamado de C3b.
Quais os elementos característicos de cada via de ativação?
- Via clássica: C1q, C1r, C1s, C4, C2;
- Via das lectinas: MBL/ficolina, MASP-1 e MASP-2, C4 e C2;
- Via alternativa: Fator B, Fator D, C3
Como funciona a nomenclatura do complemento?
“a”: fragmento menor
“b”: fragmento maior
Ex: C5 é clivado por C5 convertase, originando C5a e C5b. [Exceção: C2 é ao contrário!!]
Como é que a via Clássica funciona?
- É ativada por C1 (molécula inteira) → C1q vai ligar-se ao complexo antigénio-anticorpo e induzir uma alteração conformacional em C1r, ativando esta molécula → C1r ativo vai ativar o segundo C1r e as duas moléculas de C1s.
* (C1q, C1r e C1s são componentes ou fragmentos que compoem C1). </sub>
* A via clássica consegue unir imunidade inata e adaptativa, pois essa via pode ser ativada por anticorpos </sub> - C1s vai clivar C4 em C4b e C4a. C4b vai ligar-se à membrana e a C2, expondo C2 à ação de C1s. C1s vai então clivar C2 (C2a + C2b). Assim, forma-se a C3 convertase: C4b2a. 3.- C3 convertase hidroliza moléculas de C3 - C3a (anafilotoxina) e C3b (opsonina). Algumas moléculas de C3b juntam-se à C3 convertase para formar a C5 convertase: C4b2a3b. 4.- C3b da C5 convertase liga-se a C5, permitindo que este seja clivado em C5a e C5b [1ª posição da via final comum].
Como é que a via das lectinas funciona?
[Muito semelhante a via clássica]
As lectinas são proteases semelhantes a C1q, mas que são ativadas por manose (MBL) e alguns elementos açucarados. Assim, reconhecem carboidratos da superfície de microorganismos, e depois associam-se a MASP-1 e MASP-2 (proteases de serina), e vão, tal como C1s ativado, clivar C2 e C4.
<em>*MBL: lectina ligadora de manose</em>
Como é que a via alternativa funciona?
Não há nenhuma estrutura tipo C1 - Reconhecimento mais direto. 1.- C3 hidroliza espontaneamente (C3H2O). 2.- Fator B funciona como protease - C3H2O passa a C3(H2O)B. 3.- Fator D cliva C3(H2O)B - passa a C3(H2O)Bb e C3(H2O)Ba. 4.- Forma-se C3 convertase de fase fluida: C3(H2O)Bb. 5.- C3 convertase de fase fluida cliva C3 perto da membrana, formando C3a e C3b. 6.- C3b sofre ação de Fator B - C3bB. 7.- C3bB clivado por Fator D - C3bBa + C3bBb (C3 convertase membranar). 8.- C3 convertase é estabilizada poor fator P (properdin - exclusivo da via alternativa). 9.- C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b. 10.- C3b junta-se a C3 convertase para formar a C5 convertase - C3bBbC3b. 11.- C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b (via final comum).
Como se forma o MAC (Membrane Attack Complex)?
1.- C5b junta-se a C6 e C7. 2.- C5b67 une-se à membrana através de C7. 3.- C8 une-se ao complexo e insere-se na membrana. 4.- Moléculas de C9 ligam-se ao complexo e polimerizam. 5.- 10-16 moléculas de C9 unem-se e formam um poro na membrana. Este poro permite a entrada de fluido na célula e consequente lise celular.
Há bactérias resistentes à ação do MAC?
Sim. As bactérias do género Neisseria são resistentes à ação do MAC e, neste caso, o complemento atua apenas como opsonina.
Como é que as anafilotoxinas levam ao recrutamento celular?
ANAFILOTOXINAS: C3a, C4a, C5a. - Ativam adesão e quimiotaxia (atraem neutrófilos e monócitos); - Ativam macrófagos; - Ativam mastócitos - produção de quimiocinas e aminas vasoativas (aumento da permeabilidade vascular e contração do músculo liso).
Quais são os mecanismos reguladores do complemento?
C1-INH (inibidor C1) - dissociação de C1q e C1r+C1s => VIA CLÁSSICA + VIA LECTINAS. DAF (CD55) - acelera dissociação das C3 conversasse => TODAS AS VIAS. C4BP - bloqueia formação, ou acelera dissociação de C4b2a (C3 convertase) => VIA CLÁSSICA + LECTINAS. Fator I - cliva C4b e C3b => TODAS AS VIAS. Proteína S (vitronectina) -previne inserção de C5b67 na membrana => TODAS AS VIAS (MAC). Protectina (CD59) e HRF - impede ligação de C9 ao complexo, inibe formação de MAC => TODAS AS VIAS (MAC). Carboxipeptidase N, B e R - inativa anafilotoxinas clivadas (C3a, C4a e C5a) => TODAS AS VIAS.
Quais são os possíveis mecanismos de evasão do complemento?
1.- Anular factores do complemento. 2.- Mimetizar reguladores do complemento.
A que estão associadas as deficiências da via clássica do complemento?
- Deficiências em C1 q,r,s, C4 e C2. Maior propensão para infeções e doença. Há deposição de imunocomplexos (Lupus Eritematoso Sistémico). - Dosear: C1q (só é possível dosear este), C2 e C4.
A que estão associadas deficiências da via das lectinas?
Infecção por pneumococcus, influenza. Infeções recorrentes - otites, amigdalite, pneumonias. - Dosear: lectinas + Fator B, D, properdina e C3.
