Imunodeficiências Primárias Flashcards
O que são imunodeficiências primárias?
Grupo heterogéneo de doenças raras; Afectam várias componentes do sistema imune; Incidência superior nas crianças (1:600 vs. 1:200); Podem afetar: - Imunidade Celular; - Imunidade Humoral (+ comum); - Complemento; - Granulócitos; - Imunidade Inata
Causas de imunodeficiências adquiridas
Défice nutricional (causa + comum): - Proteico, - Vitaminas ou minerais Infeções (imunodeficiência transitória): - HIV, - EBV Perda proteica: - GI; - Renal (síndrome nefrótico); - Pele (queimaduras) Neoplasias; Doenças autoimunes; Fármacos (quimioterapia, radioterapia, corticoterapia sistémica, de longo prazo)
Causas de imunodeficiências
Alterações genéticas: - AR; - AD; - Ligada ao X; - Deleções / rearranjos; Deficiências na embriogénese: - Síndrome de DiGeorge; - Asplenia Défices bioquímicos ou metabólicos (défice de maturação): - Deficiência de adenosina deaminase; - Deficiência de glicoproteínas de membrana Doenças autoimunes
Tipos de imunodeficiências
Combinadas; Autoinflamatórias; Inatas; Fagócitos; Humorais; Complemento; Bem definidas (síndromes); Imunodesregulação
Qual a vantagem da identificação do tipo de imunodeficiência?
Tratamento precoce
Qual a IDP mais comum?
Défice de IgA (é a Ig mais abundante)
Agente / infeção consoante o défice imunitário
Células B: - Bactérias capsuladas; Células T: - Vírus, fungos, bactérias piogénicas; Fagócitos: - Infeções cutâneas por Staphylococcus e Klebsiella; Complemento: - Infeções sistémicas, meningites por Neisseria
SCID
Severe Combined Immuno Deficiency:
1.- Manifestações clínicas em idade precoce (primeiros 6 meses de vida);
2.- Infeções recorrentes / graves / complicadas => contacto com fungos e bactérias dá doença (alteração das cél. B e T);
3.- Sinais de doença enxerto vs. hospedeiro (GvHD)
Defeito significativo da função celular e humoral
Infeções por agentes oportunistas
Vários defeitos responsáveis:
- Defeitos na via de salvage da purina;
- Defeitos dos recetores das citoquinas;
- Defeitos na ativação das células T:
º Defeitos no complexo TCR/CD3;
º SCID por défice Jak3;
º SCId por défice ZAP-70;
- Défice de citoquinas;
- Síndrome de Omenn
Quanto mais precoce o bloqueio na maturação…
Maior a gravidade da doença
Deficiência ADA
Ausência de células B, T e NK.
Mais precoce na via de maturação
Deficiência Rag 1 / Rag 2
Ausência de células B, T e presença de células NK.
Descamação e esplenomegália grave
Síndrome de Omenn
Mutação das RAG;
Alteração das células T clonais, níveis baixos de células B e células NK normais.
Clínca:
- Descamação da pele;
- Diarreia crónica;
- Eritrodermia;
- Hepatoesplenomegália;
- Leucocitose;
- Linfadenopatia [tentativa de compensação];
- Infeções bacterianas persistentes;
º Sintomas semelhantes a GvHD [graft versus host disease];
º Linfócitos T com afinidade variável para autoAg
Apresentação típica das SCID
Criança entre 2 e 6 meses;
Baixo peso;
Diarreia persistente;
Infeções respiratórias recorrentes;
Alterações laboratoriais:
- Linfopenia => NÃO excluir se leucócitos estiverem no limite inferior do normal (pode haver tentativa de compensação com eosinófilos);
- Frequentemente trombocitose ou eosinofilia (tentativa de compensação);
- Imunoglobulinas diminuidas ou inexistentes;
- Alterações da fenotipagem linfocítica
Outros achados clínicos nas SCID
- Infeções por microorganismos de baixa virulência => OPORTUNISTAS:
- Fungos: Candida albicans;
- Vírus: CMV, EBV, VZV, enterovirus;
- Protozoários: Pneumocystis jirovecii;
- Micobactérias atípicas
- Infeções por microorganismos de baixa virulência => OPORTUNISTAS:
- Atraso do crescimento (muitas vezes fatal na infância)
- Infeções graves/fatais
- Doença enxerto vs hospedeiro
- Aumento da incidência/suscetibilidade a neoplasias (desregulação das Treg)
Contraindicação absoluta nas SCID
Vacinas vivas (ex: BCG)
Transfusões nos doentes com SCID
O sangue administrado deve ser IRRADIADO (exposto a radiação gamma, que elimina células nucleadas)
A transfusão sanguínea é uma transfusão de hemácias, mas há também alguns leucócitos que acabam por ser transfundidos.
Num doente com SCID, estas células T vai invadir o organismo do hospedeiro e provocar lesões citolíticas => graft versus host disease (GvHD)
Para além disto, é preciso assegurar que o dador é CMV negativo, caso contrário, pode originar uma sépsis fulminante no hospedeiro
Avaliação da imunidade celular
Quantitativamente: imunofenotipagem sangue periférico, citometria de fluxo;
Qualitativamente: testes citotoxicidade, testes de proliferação com PMA, Candida e tuberculina
Avaliação funcional da imunidade celular in vitro
Expressão de moléculas de ativação (mitogénios e Ag) Produção de citocinas Expressão de recetores membranares Citotoxicidade Apoptose Estudo TCR Doseamentos enzimáticos Tipagem HLA Estudo do cariótipo
CVID
Common variable immunodeficiency disease
- Diminuição de duas ou mais classes de Igs séricas
- Grupo heterogéneo de doenças, com comprometimento da imunidade celular e humoral
- Hipogamaglobulinémia
- Início na 2ª ou 3ª década de vida
- Infeções bacterianas recorrentes ORL e pulmonares
- Resposta de Acs normal
- Doença GI crónica => hiperplasia nodular linfoide
- Tratamento obrigatório com gamaglobulina (ev ou subcutânea)
- Aumento da incidência de doenças autoimunes e neoplasias
BTK
Tirosina das células B, importante para a sua replicação
Uma deficiência de BTK implica uma imunodeficiência primária
Deficiências linfócitos B
Défice isolado IgA Défice de subclasses de IgG CVID Hipogamaglobulinémia transitória da infância Agamaglobulinémia ou síndrome de Bruton Síndrome hiperIgM
Manifestações clínicas das deficiências linfócitos B
- Início tardio dos sintomas (mais de 7 ou 9 meses);
- Infeções recorrentes por microorganismos encapsulados;
- Infeções ORL e pulmonares;
- Pouca interferência no crescimento;
- Sobrevivência até à idade adulta com terapêutica;
- Tecido linfoide:
a) Hipoplasia - agamaglobulinémia ligada ao X
b) Hiperplasia e/ou hepatoesplenomegalia (CVID, como compensação); - Aumento da incidência de patologia alérgica, autoimune e doença linfoproliferativa
Deficiência isolada de IgA
Mais comum;
Variabilidade clínica:
- Maioria são assintomáticos
- Associado a défices de subclasses de IgG (quadros + graves)
- Infeções respiratórias
- GI - gíardiase
- Hiperplasia linfoide, colite ulcerosa
- Doenças AI
Fortemente associada a atopia
Maioria têm ausência de IgA sérica e secretória
- Há um grupo que tem IgA sérica mas não tem secretória, que está associado a melhor prognóstico
IgA sérica e IgA secretória
IgA sérica - no soro
IgA secretória - obtida através de zaragatoa na cavidade oral
Hipogamaglobulinémia transitória da infância
Redução transitória de IgG, fisiológica, aos 5-6 meses Infeções respiratórias recorrentes Recupera aos 18-24 meses IVIG, antibioterapia contínua IgA, IgM e linfócitos B normais Etiologia desconhecida
ID ligada ao X com hiper IgM
º Ligada ao X => alteração no CD40-L do linfócito T
º Infeções piogénicas recorrentes no 1º/2º ano de vida
º Hipertrofia marcada do tecido linfoide (compensação)
º Alterações autoimunes
- Trombocitopenia, anemia hemolítica, artrite, colangite esclerosante
º Aumento do risco de neoplasias abdominais
- Aumento da alfafetoproteína aumenta risco de hepatocarcinoma
º Identificada com eletroforese de proteínas (não existe região gamma)
º Terapêutica com IGIV
º Laboratorialmente:
- Aumento IgM
- Diminuição IgG e IgA
- Ig dos linfócitos B circulantes é IgM (não há class switch)
Como avaliar a imunidade celular na deficiência de anticorpos?
Quantitativamente:
- Doseamento IgG, IgA, IgM, IgE
- Subclasses de IgG
Qualitativamente:
- Serologias vacinais Ag proteicos (difteria, tétano)
- Serologias vacinais Ag polissacáridos (pneumococcus)
Diagnóstico de deficiências linfócitos B
Testes de screening:
- Doseamento de Ig séricas e subclasses de IgG (quando há défice de IgA)
- Ac específicos: difteria, tétano, pneumococcus e streptococcus
Testes avançados:
- Produção in vitro de Ig
- Regulação da síntese de Ig
- Interações CD40/CD40-L
Terapêutica de deficiências linfócitos B
Medidas de suporte; Gamaglobulina IV (nas crianças dá-se com bomba subcutânea)
Défices na fagocitose
Incapacidade de gerar fagócitos, incapacidade em realizar quimiotaxia ou alteração do burst oxidativo.
- Neutropenias congénitas;
- LAD I ou II (leucocyte adhesion deficiency);
- Doença granulomatosa crónica;
Neutropenia cíclica
Causa desconhecida;
Diminuição global de neutrófilos, que, perante uma infeção, leva a uma neutropenia mais acentuada
Tipos de défices na fagocitose
Défices de número: - Neutropenia cíclica; - Síndrome de Kostmann; - WHIM; Défices de enzimas: - Doença granulomatosa crónica; - Deficiência de G6PD; - Deficiência de mieloperoxidase; - Deficiência da via do glutatião; Défices da capacidade de ligação: - Síndrome de Papillon-Lefévre - Deficiência de beta2actina; - Periodontite localizada juvenil; - Deficiência de grânulos específica; - Síndrome de Shwachman-Diamond Deficiência do eixo IL-12/IFNalfa (não há comunicação entre cél. T e macrófago)
Manifestações clínicas de défices na fagocitose
Início precoce dos sintomas;
Abcessos frequentes e granulomas mucocutâneos;
Infeções recorrentes por microorganismos de baixa virulência;
Defeitos da cicatrização de feridas;
Atraso na queda do cordão umbilical:
- Pode ser por défice de fagocitose ou da coagulação;
- Normalmente cai na 6ª semana de vida
LAD 1
Deficiência da fagocitose;
Úlceras cutâneas sem pús;
Hemograma com leucocitose (compensação)
Doença granulomatosa crónica
Deficiência do burst oxidativo;
Granulomas e infeções piogénicas
Como avaliar fagócitos?
Hemograma;
Estudo das células fagocíticas:
- Quantificação e observação morfológica;
- Leucogramas seriados e durante intercorrências infeciosas;
- Doseamento de IgE total (despiste síndrome de Job), G6PD e mieloperoxidase
Estudo da fagocitose:
- Estudo da capacidade fagocítica;
- Estudo da quimiotaxia;
Burst oxidativo:
- Estudo da capacidade oxidativa (dihidrorodamina)
- Estudo da expressão de moléculas de adesão
Síndrome de Job
Síndrome hiper IgE, autossómica dominante
Associada a alterações da fagocitose
Tríade clínica:
1.- Aumento IgE;
2.- Abcessos cutâneos recorrentes por Staphylococcus;
3.- Pneumonia recorrente com formação de pneumatocelos
Síndrome de DiGeorge
Alteração do 3º arco braquial; Aplasia/hipoplasia do timo (ausência de células T) e das paratiroides; Hipocalcemia; Infeções recorrentes; Fácies dismórfico; Malformações cardíacas; Atraso grave do crescimento; Incidência de neoplasias e doenças autoimunes; GvHD;
Fácies dismórfico de DiGeorge
Micrognatia; Hipertelorismo; Prega do epicanto antimongoloide; Baixa implantação com rotação posterior dos pavilhões auriculares; Boca pequena; Úvula bífida, palato alto e arqueado
Hipoplasia cartilagem-cabelo
Nanismo com membros pequenos; Displasia esquelética; Cabelo fino e esparso; Aumento da suscetibilidade a infeções virais; Deficiência de linfócitos T: - Com ou sem alterações cél. B; - Neutropenia; - Anemia megaloblástica resistente à vitamina B12 (pode ser único sinal) Doença autossómica recessiva
Síndrome de Wiskott Aldrich
Síndrome ligado ao X; Tríade clássica: - Eczema; - Trombocitopenia; - Infeções piogénicas recorrentes; Diminuição da resposta de Ac a Ag polissacáridos; Diminuição da função do linfócito T; Aumento de doenças autoimunes e neoplasias
Candídiase mucocutânea crónica
Associada a alterações esofágicas Infeção crónica/recorrente a Candisa spp Com ou sem endocrinopatia AI: - Hipoparatiroidismo; - Doença de Addison; - Hipotiroidismo; - Diabetes; - Anemia perniciosa; Testes de hipersensibilidade retardada negativos para Ag de Candida (apesar da infeção crónica); Imunidade T (e B) intacta na maioria dos Ag
1ª hipótese de diagnóstico perante candidíase mucocutânea
HIV
Clínica do síndrome de Job
Fácies dismórifco: - Pirâmida nasal de base alargada; - Assimetria; - Progantismo; - Facies grosseira; - Desvios da linha média; - Palato elevado Eczema grave; Pneumonia de repetição; Pneumatocelos; Candidiase mucocutânea; Hiperextensibilidade; Retenção da dentição (continuam com dentes de leite); Fraturas patológicas; Eosinofilia; IgE muito elevados; Diminuição Th17
Ataxia-telangiectasia
Doença sistémica autossómica recessiva - Ataxia cerebelosa progressiva; - Telangiectasia oculocutânea; - ID combinada progressiva; Início variável; Alterações endocrinológicas
ALPS
Linfadenopatia, esplenomegalia, anemia hemolítica autoimune e/ou trombocitopenia;
Alto risco para linfomas
IPEX
Enterite, dermatite, endocrinopatia autoimune;
Mutação no FOXP3
APECED
Insuficiência da suprarenal, hipotiroidismo, candidíase mucocutânea crónica;
Mutação no AIRE
NEMO
Défice na via IL-12/IFNalfa
Infeções invasivas graves - Mycobacteria e Salmonella
Espefícico: dentes em serrilha
Warning signs para IDP em Portugal
8 otites/ano; 2 ou + sinusites/ano; 2 pneumonias; 2 antibióticos; Ausência de seroconversão em vírus; Infeções de repetição; Crianças com bronquiectasias;
