Imunodeficiências Flashcards
As imunodeficiências 1ª podem…
- Variar em severidade;
- Podem afetar as respostas adaptativas ou inatas;
- Podem ser agrupadas segundo os componentes específicos que afetam.
Por ordem decrescente descreve quais os componentes da imunidade mais afetados por deficiências do SI.
- Células B
- Células T e B
- Células fagocíticas
- Células T
- Complemento
A natureza do defeito imune determina…
A que patogénios ocorre maior suscetibilidade.
Qual a diferença entre Síndromes de Imunodeficiência Combinada e SCID?
Os primeiros não levam á morte da criança após uma esmagadora infeção no 1º ano de vida.
O que pode promover a SCID?
- Defeitos na sinalização de citocinas (deficiência do fragmento IL2Rg nos recetores de IL2, 4, 7, 9, 15, 21);
- Defeitos no metabolismo da purina (enzima adenosina desaminase) levando à morte prematura da linhagem linfóide;
- Defeitos nos rearranjos;
- Defeitos na sinalização (citocinas ou TCR devido a defeitos no CD3).
Do que se trata o Síndrome de Linfócito-Bare?
É uma imunodeficiência combinada relacionada com a ausência de moléculas MHC II, levando à não ativação de células T do tipo CD4+ (falha na seleção positiva). Não ocorrem respostas periféricas destes linfócitos e a produção de anticorpos fica comprometida.
A que é que se deve a não expressão de moléculas MHC I?
- Pode dever-se a mutações nos genes que codificam a TAP, impedindo que os péptidos processados endogenamente entrem no RE para posteriormente se juntarem à MHC I.
- Pode dever-se a mutações na cadeia de beta2-microglobulina, uma subunidade da MHC I.
Quais as consequências da não expressão de MHC I?
Comprometimento da seleção positiva das T CD8+, levando a maior suscetibilidade de infeções virais.
As Síndromes de Imunodeficiências Combinadas podem surgir a partir de defeitos do desenvolvimento do timo?
Sim, como o Síndrome de DiGeorge causado por deleções do gene TBX1 no cromossoma 22, afetando as feições. A severidade da doença varia, apesar de ter falha nas respostas imunes.
Como pode ser tratada a falha de desenvolvimento do timo?
Transplante de timo ou imunização passiva de anticorpos.
Quais as consequências de ocorrer defeitos no gene wasp?
- Afeta as células B e T, pois trata-se duma proteína citoplasmática para a sinalização celular, estando presente nas células hematopoiéticas = níveis baixos de IgM.
- Fenotipicamente observa-se eczemas, trombocitopenia.
- Leva a uma maior suscetibilidade a infeções bacterianas e desenvolvimento de autoimunidade.
Que doenças ou defeitos entram no espetro das Síndromes de Imunodeficiências Combinadas (afetam os 2 tipos de resposta adaptativa)?
-Falha de expressão de MHC I e II, falha no desenvolvimento do timo, defeitos no gene wasp.
Do que se trata o Síndrome de Hiper IgM?
- Defeito no CD40L nas células T, afetando a sinalização entre as células T e B. Tal leva a disfunções na reposta de anticorpos dependente das T, ocorrendo baixa produção de anticorpos, principalmente de IgG e IgA e de células de memória.
- Como a resposta independente de células T não é afetada, existe um nível aumentado de IgM.
- Pode afetar as respostas de CD8+ CTL e maturação de DC.
Qual a principal consequência de imunodeficiências centradas nas células B?
Baixa produção de 1 ou mais isótipos de anticorpos.
Do que se trata a agamglobulinémia?
- Deve-se a defeitos na enzima Btk necessária para a transdução de sinal do BCR;
- Leva à não circulação de células B, permanecendo num estado pró e pré na medula óssea (cadeias leves em estado de linhagem germinativa, enquanto as pesadas já estão rearranjadas).
- Provoca uma diminuição extrema de IgG e de outros tipos. Infeções bacterianas recorrentes.
Existe alguma imunodeficiência denominada de Imunodeficiência seletiva de IgA?
- Sim, afetando 1 em cada 700 pessoas;
- Os outros isótipos estão em níveis normais, mas como as células B secretoras de IgA não conseguem maturar em plasmócitos, existe um nível diminuído deste anticorpo.
- Provoca maior suscetibilidade a infeções do trato respiratório e genital.
- Muitos são assintomáticos, mas severidade varia.
Existem imunodeficiências primárias relacionadas com componentes do sistema inato?
Sim, por exemplo a granulomatose crónica e deficiências do complemento.
Do que se trata a granulomatose crónica?
- Deve-se a deficiências de um dos 5 genes (NCF e CYB) que codificam partes da enzima oxidase NADPH.
- A falha nessa enzima leva à incapacidade dos fagócitos produzirem espécies reativas de oxigénio usadas para matar fungos e bactérias.
- Resulta em mais infeções por bactérias e fungos, levando ao aumento de inflamação excessiva, produzindo granulomas (tecido inflamado).
Como se pode tratar a granulomatose crónica?
Administração de drogas antifúngicas e antibacterianas e IFNgama.
Como são descritas as doenças do complemento?
Comuns, sendo que as causas provêm em defeitos nos genes ou nas vias. Resulta em infeções bacterianas e fúngicas, e doenças com complexos imunes.
Imunodeficiências podem levar a autoimunidade?
Sim, se as deficiências ocorrerem na regulação da resposta imune.
Dá exemplos de doenças autoimunes provenientes de imunodeficiências.
- APECED ou APS1 - caso ocorram modificações nos genes AIRE presentes nas células da medula do timo e que codifica antigénios próprios expressos em diversos tecidos, as células T reativas não vão ser submetidas a seleção negativa (testar reatividade) no timo. Existem células T reativas em circulação, provocando autoimunidade específica em tecidos.
- IPEX - caso o gene FoxP3 esteja mutado ou inativo pode levar a falhas no desenvolvimento de células Treg, permitindo a circulação de T reativas. É o fator de transcrição chave para a diferenciação de T CD4+ em Treg na periferia. Pode levar a destruição de órgãos como a pele, pâncreas, tiroide e bexiga que antes dos 2 anos de idade provoca morte.
Como são as terapias para as imunodeficiências 1ª?
De substituição:
- Proteínas em falta como anticorpos (IVIG) e recetores (IFNgR);
- Tipo celular (medula óssea ou HSC = cura a longo prazo para doentes SCID);
- Gene defeituoso com terapia génica (SCID)
Que modelos animais existem para estudar as imunodeficiências?
- Ratinho atímico - homozigótico para Foxn1 (nu) no cromossoma 11 que leva a inexistência de pelo e presença de timo vestigial;
- Rato SCID - mutação no gene PRKDC = sem células T e B maturas funcionais, circulando ainda as imaturas e por vezes alguns anticorpos;
- Ratinho knockout RAG - defeitos ou inexistência de genes RAG 1/2 = rearranjos genómicos ausentes, logo células B e T ausentes.
Qual a diferença entre imunodeficiências 1ª e 2ª?
As 1ª devem-se a erros genéticos herdados, enquanto a 2ª são adquiridas, ou seja, a perda de função imunitária deve-se a um agente externo, por exemplo vírus como HIV, quimioterapia, má nutrição.
Que defeitos específicos podem existir num doente SCID?
- RAG 1/2 = sem rearranjos de TCR e Ig;
- ZAP 70 = sinal defeituoso de TCR = T não operacionais e não produção de anticorpos;
- JAK3 e IL2Rg = deficiência de sinais das citocinas IL2, 4, 7, 9, 15, 21.
As imunodeficiências 1ª são raras ou comuns?
Raras.
Que defeitos promovem a SCID?
Defeitos genéticos na linha celular das HSC (digenese reticular) ou defeitos que bloqueiam a produção de populações celulares de linfócitos (principalmente células T).
Que defeitos admitem mais impacto na saúde: células T, B ou imune inata?
Células T.
Que tipos de defeitos genéticos podem ocorrer prematuramente nas linhagens de HSC?
- Mutações na AK2 que interfere na produção energética das mitocôndrias, levando a morte celular. Tal leva a defeitos nos sistemas inatos e adaptativos.
- ADA que leva à acumulação de adenina tóxica, afetando particularmente os progenitores das células linfóides. Afeta todas as populações linfóides: T, B, NK.
Um dos defeitos que leva à SCID está presente na cadeia gama dos recetores de citocinas. Quais as consequências se o defeito estiver nos seguintes recetores: IL7R, IL15R, IL21R?
- IL7R: falha no desenvolvimento das células T;
- IL15R: falha na resposta pelas NK;
- IL21R: falha na resposta pelos anticorpos (IL21 secretada pelas Tfh)
Deficiências em NK podem resultar em SCID?
Sim, se afetar as linhagens de linfóides, mas também pode afetar a linhagem das NK especificamente
Que defeitos cujas consequências igualam as provenientes de desregulação das Treg?
- Defeitos no CD25, cadeia alfa do recetor IL2, que serve para aumentar as funções das Treg.
- Defeitos na proteína CTLA-4, com funções inibitórias.
Dentro das causas das imunodeficiências 2ª, qual é a mais comum?
Má nutrição, como dietas hipoproteicas, falta de micronutrientes (zinco), deficiência em vitamina D
