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Imunologia e imunoterapia > Ativação Resposta adaptativa > Flashcards

Ativação Resposta adaptativa Flashcards

1
Q

Apesar das DC fazerem parte do Sistema Imune Inato, elas são a ponte…

A

Entre o sistema inato e adaptativo, pois quando ativadas amadurecem e migram para os órgãos linfoides secundários/terciários e expressam moléculas para as T e B, de forma a que estas se tornem células efetoras.

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2
Q

Antes da ativação por antigénio, os linfócitos naive T e B estão…

A

Em circulação, entrando nos órgãos linfoides secundários/terciários pelas HEV que são ricas em células endoteliais.

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3
Q

Nos órgãos 2º como os nodos por onde entram as DC migratórias?

A

Pelos vasos linfáticos aferentes.

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4
Q

Como estão divididos os nodos estruturalmente?

A

Cápsula, sinos subcapsular, córtex, paracórtex e medula.

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5
Q

Onde se situam as células B e T nos nodos?

A

Estão separadas entre si: as B nos folículos do córtex e as T no paracórtex.

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6
Q

Onde se situam as FDC e as FRC?

A

As FDC estão nos folículos e as FRC no paracórtex.

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7
Q

Como se movimentam as células dentro dos nodos?

A

Através do gradiente de quimiocinas e folículos que servem de suporte:
FRC expressam CCL21 e CCL19 que atraem T naive que expressam CCR7;
FDC expressam CXCL13 que atraem B naive que expressam CXCR5.

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8
Q

O que acontece se as células naive não encontrarem um antigénio?

A

Saem dos nodos pela expressão do S1P1R sensível ao gradiente de S1P presente nas vias eferentes da medula do sinos.

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9
Q

Como é que os antigénios viajam até os órgãos 2º?

A

Para as células B o antigénio é opsonizado e reconhecido pelos SCSM (macrófagos presentes no sinos subcapsular) que transportam o antigénio para o folículo, as B não específicas fornecem o antigénio às FDC e estas apresentam às B específicas para o antigénio;

Para as T o antigénio é capturado pelas DC que migram até o paracórtex, aqui associam-se às FRC e apresentam o antigénio às T.

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10
Q

Qual a principal diferença entre o processo de reconhecimento de antigénio pelas T e B?

A

As B reconhecem antigénios não processados, enquanto as T procuram antigénios peptídicos ligados a MHC.

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11
Q

Quantos sinais ocorrem na ativação das células T? E o que estimulam?

A

3 sinais:
1º. reconhecimento de antigénio-MHC pelo TCR
2º. moléculas co-estimuladoras
3º. citocinas para proliferação (IL-2 e IL-12) e polarização

Estimulam a expressão de genes.

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12
Q

Como está estruturada a sinapse imunitária nas células T?

A

cSMAC - complexo ativador central constituído por TCR-antigénio-MHC e co-recetores, tratando-se do método de sinalização;

pSMAC - complexo ativador periférico constituído por moléculas de adesão (interinas).

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13
Q

Após interação das moléculas membranares das células T e APC, a ativação das T deve-se a…

A

Fosforilação de ITAMs do CD3 pelo Lck;
As moléculas ZAP70 ficam associadas e são fosforiladas pelo Lck;
O ZAP-70 fosforilados fosforilam LAT e SLP-76;
O SLP-76 ativa o PLC-gama | PIP2 | RAS, PKC e IP3 | MAP, NF-KB e NFAT.

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14
Q

Os sinais de co-estimulação podem ser positivos e negativos?

A

Sim. Os positivos provém de recetores que facilitam a ativação (ICOS e CD28) e os negativos ajudam a diminuir o sinal de ativação (CTLA-4, PD-1 e BTLA).

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15
Q

Que ligandos de co-estimulação expressam as células B e APC?

A

As APC expressam CD80/86 que se ligam a CD28 (positivo) e a CTLA-4 (negativo).
As B e algumas APC e T expressam ICOS-L que se liga a ICOS (positivo) e PD-L1/2 que se ligam a PD-1 (negativo).

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16
Q

Qual a diferença entre a atividade do CD28 e do ICOS?

A

O CD28 é expresso em eventos iniciais de ativação das células T, sendo um homodímero expresso na maioria dessas células que aumenta a proliferação e os sinais de sobrevivência;
ICOS é expresso em células T de memória e efetoras, de forma a manter a atividade das células já diferenciadas.

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17
Q

Quais as caraterísticas dos recetores co-estimuladores negativos (CTLA-4, PD-1 e BTLA)?

A

CTLA-4: induzido passadas 24 horas após a ativação das T com um pico de atividade de 2 a 3 dias, liga-se com maior afinidade do que o CD28 ao CD80/86 (competição);

PD-1: medeia a tolerância das células T em tecidos não linfoides;

BTLA: diminui as respostas inflamatórias e autoimunes.

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18
Q

Em que áreas já foi utilizada a técnica de bloqueio de CTLA-4 e PD-1?

A

Imunoterapias para cancro. Algumas células cancerígenas expressam os ligandos de bloqueio, impedindo que as células imunes eliminem os tumores.

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19
Q

Do que se trata a anergia clonal?

A

Se a célula T receber apenas o sinal 1 (TCR-péptido-MHC), ou seja, quando a co-estimulação não ocorre. Isto leva a tolerância, principalmente na periferia. O péptido até pode fazer parte dum antigénio próprio.

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20
Q

A IL-2 é uma citocina…

A

Autócrina que é produzida quando a célula T está a ser estimulada, sendo secretada e o seu recetor produzido pela mesma célula T, tratando-se dum sinal de proliferação.

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21
Q

Os sinais de proliferação celulares leva a…

A

Produção de células efetoras e de memória.
As células de memória vão desde estaminal (maior potencial de renovação), central, efetora e terminal (maior potencial efetor).

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22
Q

Que citocinas polarizadoras levam à diferenciação dos subtipos de células T?

A

Os diferentes PRR presentes nas APC ao serem estimulados levam à produção de várias citocinas:
Vírus - IL12 - Th1
Parasitas/vermes - IL4 - Th2

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23
Q

As citocinas polarizadoras levam à…

A

Expressão e transcrição de vários genes de regulação associados à produção e secreção de citocinas efetoras.

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24
Q

Descreve as citocinas polarizadoras, os fatores de transcrição, o subtipo, as citocinas efetoras e as funções efetoras.

A

IL12, IFN, IL18 - T Bet - Th1 - IFN, TNF - combate patogénios intracelulares (estimula CTL) e ativa macrófagos;

IL4 - GATA3 - Th2 - IL4, 5,13 - combate parasitas e ativa eosinófilos;

IL6, 23, 1beta, TGF - RORgamat - Th17 - IL17, 21, 22 - combate patogénios extracelulares nos tecidos;

IL2, TGF - FOXP3 - Treg - IL10, TGF - suprime respostas imunes e inflamação (inibe APC);

IL6, 21 - Bcl6 - Tfh - IL4, 21 - regula a maturação das células B nos centros germinativos.

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25
Q

As citocinas IL17F, 21, 22 tem funções de… E as IL17A…

A

Afastar fungos e infeções bacterianas extracelulares.

Inflamação crónica e respostas autoimunes.

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26
Q

O que são as iTreg?

A

São células T com a mesma função das Treg, mas que provêm das T pela ativação da TGF que estimula a expressão de FOXP3, para diferenciação nesse subtipo celular

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27
Q

A Treg podem…

A

Depletar as citocinas no local;
Produzir citocinas inibitórias;
Inibir a atividade das APC;
Matar diretamente células T.

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28
Q

O TGF estimula tanto as Treg como as Th17? O que diferencia a polarização destes 2 subtipos?

A

A IL-6 que induz a Th17.
Um estado normal estimula a manutenção das Treg, enquanto um estado inflamatório estimula a produção de IL-6 que por sua vez promove a diferenciação do tipo Th17.

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29
Q

Para além das Treg tímicas ou naturais existem…

A

As pTreg ou iTreg que são periféricas.

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30
Q

A ativação do fator de transcrição Bcl-6 inibe…

A

Os fatores GATA3, RORgamaT e T-Bet.

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31
Q

As Tfh expressam…

A

CXCR5 (direcionamento para os folículos) e CD40L (sinalização com as B).

32
Q

Como é que uma APC apresenta um antigénio às Tc sem ficar infetada?

A

Pela apresentação cruzada em que o antigénio é internalizado e dirigido para a via endógena, para que se associe à MHC I. Estimulando a Tc pela secreção de IL-12.

33
Q

Como é que as Tc matam as células infetadas?

A

Formação de um conjugado entre Tc e célula alvo através das interações de ICAM 1 - LFA 1;
Libertação de conteúdo dos grânulos: perforina (formação de poros) e granzima (proteases de serina);
Indução de apoptose pelo conteúdo dos grânulos ou pela via Fas/FasL.

34
Q

Os vários tipos de células T de memória distinguem-se como?

A

Através da sua localização e das suas funções efetoras:
Tcm: circulam entre os diversos órgãos 2º, são ativadas rapidamente pelo 2º encontro com o antigénio e conseguem diferenciar-se segundo as citocinas;
Tem: viajam entre tecidos terciários, contribuem para a 1ª linha de defesa e efetuam logo as suas funções com a exposição ao antigénio;
Trm: residentes nos tecidos com antiga infeção, principalmente as CD8+ e são ativadas logo após reinfeção.

35
Q

As células de memória devem desenvolver-se…

A

Após 3 dias do início da resposta imune.

36
Q

As CD8+ estão localizadas apenas num local do organismo?

A

Não, distribuem-se por todo o organismo, pois os patogénios podem entrar posteriormente por outro local.

37
Q

Descreve a seleção clonal que ocorre nas células B.

A

As células B imaturas já possuem um tipo específico de recetor Ig (BCR) que ao reconhecer o antigénio vai promover a maturação da célula. A célula matura segue para os órgãos 2º, para replicação e desenvolvimento de células de memória.

Aquelas que reconhecem antigénios próprios são deletadas durante o seu desenvolvimento embriónico.

38
Q

As respostas das células B são dependentes das T?

A

Podem ser dependentes ou independentes (reconhecimento pelos PRR).

39
Q

Descreve o mecanismo de resposta B dependente da T.

A

Antigénio de grande dimensão é capturado pelos SCSM;
Direção dos antigénios (grandes e pequenos) até aos folículos dos nodos linfáticos;
Antigénios adquiridos pelas FDC;
Interação entre antigénio e célula B por movimentos da membrana da B levando a oligomerizações e movimentos de moléculas em jangadas de lípidos (lipid rafts).

40
Q

A interação de BCR-antigénio provoca…

A

Arranjos membranares que levam a associação de ITAM dos BCR e À formação de SMAC (cluster de ativação) com associações de integrinas e actina.

41
Q

Qual a transdução de sinal na ativação das células B?

A

Fosforilação de ITAMs pela família de Src (Lyn), formando um sinalossoma.

42
Q

Quais são os co-recetores da ativação das B?

A

CD21, 19, 81. O CD21 liga-se ao fragmento de antigénio aumentando o sinal. O CD40 liga-se ao CD40L presente na Th para promover a diferenciação e produção de células de memória.

43
Q

Após o reconhecimento do antigénio pelas B e da transdução de sinal, o que acontece na resposta dependente das células T?

A

O complexo BCR-antigénio é internalizado, sendo o antigénio processado pela via exógena. Os fragmentos são apresentados às MHC II, solicitando ajuda às células T. Ocorre um aumento de expressão de co-recetores de CD40, CD80 e CD86.

44
Q

A proliferação das células B induz…

A

Formação de centros germinativos nos nodos linfáticos e no baço.

45
Q

Após ativação das células B, para onde é que elas se dirigem?

A

Através do gradiente de quimiocinas as células B dirigem-se para a zona B-T nos nodos linfáticos, pois passam a expressar o CCR7 que é sensível a moléculas como CCL19/21 muito presentes nas zonas ricas em células T. A interação destas células ocorre na fronteira entre o folículo no córtex e o paracórtex.

As B interagem com a célula T que partilha da mesma especificidade para o antigénio e após tal ocorrer a expressão de CCR7 nas B diminui, dirigindo-se para os folículos através do aumento de expressão de CXCR5 que é sensível a CXCL13 presente nessas áreas.

46
Q

Na migração das B nos nodos linfáticos que outros recetores e quimiocinas podem auxiliar nessa transição?

A

CXCR4 - CXCL12 produzido nos cordões medulares dos nodos, na polpa vermelha do baço;
EBI2 - 25 OHC nos folículos (zonas mais exteriores).

47
Q

Os níveis de expressão do CXCR5 altera ao longo do processo de ativação das B? E a expressão de EBI2?

A

Não, permanece constantes desde a exposição ao antigénio, a apresentação às T e até à maturação em plasmócito/formação dos centros germinativos.

Diminui na fase de desenvolvimento em plasmócitos e dos centros germinativos.

48
Q

Em que tipo de células podem as B diferenciarem-se?

A

Plasmócitos, células de memória precorses e células de centro germinativo.

49
Q

Qual a diferença entre plasmablastos e plasmócitos?

A

São células B em proliferação que secretam anticorpos e que ainda admitem Ig na superfície membranar. Os plasmócitos são células B que pararam de proliferar e que secretam anticorpos sem qualquer Ig na membrana.

50
Q

Como se formam os centros germinativos e qual a sua estrutura?

A

Necessita de interações à base de CD40/CD40L entre as B e T e citocinas de FDC e Tfh para estimular a proliferação.

Admite 2 zonas: escura que está densamente empacotada com B proliferativas e clara constituída por B e FDC.

51
Q

O que ocorre nos centros germinativos?

A

Hipermutações somáticas nas cadeias pesadas e rearranjos das cadeias leves das Ig, seguindo-se a seleção por afinidade. As mutações aumentam com o tempo e com repetitivas exposições. Os hot spots das mutações tendem a ser motivos sequenciais que admitem maior probabilidade de serem alvos, prevenindo que ocorram mutações em áreas não Ig.

52
Q

Como é que a seleção de afinidade ocorre?

A

As células B que conseguem ligar, processar e apresentar mais Ag a células T com assistência a citocinas tendem a sobreviver. Permanecem as que admitem maiores níveis de afinidade para um Ag específico.

53
Q

A alteração de classes das Ig também ocorre nos centros germinativos?

A

Sim, após contacto com o Ag a célula B recebe sinais de CD40, para iniciar a recombinação de alteração de classe. São as citocinas que medeiam essa alteração.

54
Q

A que classes de Ig correspondem os seguintes sinais de citocinas: IL4, TGF, IL5 e IFN?

A

IgG1, IgE;
IgA, IgG2b;
IgA;
IgG3, IgG2a.

55
Q

Quais as diversas funções efetoras dos anticorpos?

A
  1. Neutralização: inativação de patogénios extracelulares, impedindo a ligação destes às células;
  2. Aglutinação: previne a ligação às células e aumenta a limpeza dos micróbios do organismo;
  3. Opsonização: estimula a fagocitose;
  4. Ativação do complemento: formação de MAC nas membranas dos micróbios, criando poros e levando à morte;
  5. Citotoxicidade dependente de Ab (ADCC): ativação de células citotóxicas como as NK;
  6. Desgranulação: libertação de mediadores dos granulócitos.
56
Q

Quais as principais funções das IgG?

A
  1. Fixação do complemento: IgG1/3
  2. Aumento de fagocitose
  3. Ativação de NK: IgG1 e IgG2a em ratinhos
57
Q

Quais as funções efetoras do IgA?

A
  1. Neutralização de toxinas e patogénios
58
Q

Onde podemos encontrar o IgA?

A

Nas mucosas e secreções como saliva, lágrimas, leite materno e mucosa intestinal. Admite um longo de período de vida, pois a sua região Fc é constituída por aminoácidos resistentes a proteases.

59
Q

O IgA pode levar a inflamação?

A

Não, visto que não auxilia na fixação do complemento.

60
Q

Quais as principais funções das IgE?

A
  1. Desgranulação de eosinófilos e basófilos, sendo dos principais compostos secretados a histamina.
61
Q

O IgE está muito associado a situações alérgicas…

A

Asma e proteção contra protozoários e helmintas.

62
Q

Que região dos anticorpos medeia as funções efetoras de cada classe?

A

A região Fc.

63
Q

As células B recentemente geradas mantém-se ao longo da vida do indivíduo?

A

Não, a maioria é eliminada no fim da primeira resposta ao antigénio. Mas algumas nos centros germinativos terminam a maturação em plasmócitos.

64
Q

O que acontece para as células B serem eliminadas após a sua ativação na 1ª resposta ao antigénio?

A

Interagem com as Tfh e passam a expressar PD-1 que se liga ao recetor presente nas T ao fim de 10 dias após o início da resposta das células B. Tal leva À promoção de plasmócitos e o ambiente de quimiocinas promove o movimento para diversos locais do corpo.

65
Q

Em que órgãos podem as células B tornarem-se residentes?

A

Medula óssea onde admitem vida muito longa;

Mucosas onde produzem elevados níveis de IgA.

66
Q

Quais as diferenças entre as respostas imunitárias primária e secundária pelas células B?

A

Os plasmócitos de longa vida produzem anticorpos logo após a exposição ao antigénio, seguem mutações somáticas e maturação de afinidade, a histologia destas células parece maior e expressam diferentes marcadores membranares;

Os isótipos de anticorpos produzidos em cada uma das resposta diferem: 1ª predomina IgM e na 2ª predomina IgG e IgA (mucosas);

A resposta secundária vai depender na sua totalidade das células T;

Afinidade dos anticorpos é mais alta na 2ª resposta.

67
Q

O isótipo IgM é gerado antes ou depois de seguir as hipermutações somáticas (SHM)?

A

Antes, enquanto o IgG forma-se após as mutações.

68
Q

Quais as caraterísticas da reposta das células B independentes das T?

A

A produção de anticorpos não necessita de auxílio das células T;
Existem 2 tipos de antigénios: Ti1 que representa tipicamente os componentes das paredes das bactérias que se ligam aos PRR das células B | Ti2 que representa antigénios proteicos poliméricos e polissacáridos capsulares que se ligam a BCR do tipo IgM monomérico.

69
Q

Os antigénios da resposta independente não conseguem como na resposta dependente…

A

Promover a alteração de classes;
Promover a maturação de afinidade;
Promover memória imunológica.

70
Q

Os antigénios do Ti levam a ativação policlonal?

A

Os de tipo 1 sim, mas os de tipo 2 não.

Nem os tipos de resposta dependente!

71
Q

Como se pode parar a proliferação das células B quando esta não é mais necessária?

A

Quando o antigénio deixa de ser apresentado em altas quantidades, o sinal proveniente de CD22 inibe qualquer sinal de BCR desnecessário;

Ligação de IgG ao recetor CD32 (FcgamaRIIb) que promove a fosforilação de ITIMs que por sua vez recruta fosfatases;

Secreção de IL-10 pelas B CD5+ (células B-2) após interação com as T por CD40-BCR, sendo que a interleucina diminui a resposta inflamatória das T e das APC. As células B-10 presentes no baço também secretam IL-10.

72
Q

Quais as caraterísticas do CD22?

A

Possui regiões de ITIMs cuja fosforilação recruta SHP-1 que retira os grupos fosfatos das moléculas de sinalização vizinhas.

73
Q

Que tipos de comunicação intercelular existem?

A

Dependente de contacto: sinapse imune e nanotubos;

Independente de contacto: citocinas e quimiocinas.

74
Q

Com que se parece a estrutura da sinapse imunitária?

A

Com a estrutura da sinapse neuronal.

75
Q

Os nanotubos entre células são para distâncias curtas ou longas?

A

Longas.

76
Q

As citocinas podem atuar por 3 maneiras, sendo essas…

A

Endócrina: libertadas na corrente sanguínea até chegar à célula alvo, percorrendo grandes distâncias;
Parácrina: efeito nas células próximas;
Autócrina: efeito na célula que a secretou.

77
Q

As citocinas têm caraterísticas efetoras de…

A

Pleitropia: diferentes efeitos biológicos dependendo da célula alvo;
Redundância: diferentes citocinas podem ter o mesmo efeito na mesma célula alvo;
Sinergia: a atividade de 2 citocinas, de forma a aumentar o resulatdo na célula alvo;
Antagonista: o efeito duma citocina pode inibir o efeito de outra;
Cascada: uma citocina tem o efeito de a célula alvo produzir outras citocinas.

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