Immuno-oncologie Flashcards
Décrire l’immunité cellulaire
Lymphocytes T, efficace contre les antigènes à l’intérieur des cellules, requiert des cellules présentatrices d’antigènes (CPA)
Décrire l’immunité humorale
Lymphocytes B, efficaces contre les antigènes à l’extérieur des cellules, aucune CPA requise
Quel est le rôle des lymphocytes T cytotoxiques ?
Destruction des cellules par apoptose
Quel est le rôle des lymphocytes T auxiliaires ?
libèrent des molécules qui régulent le système immunitaire
Quel est le rôle des lymphocytes B ?
production d’anticorps + différenciation en plasmocytes
Quelle protéine se retrouve sur les lymphocytes T auxiliaires ?
CD4
Quelle protéine se retrouve sur les lymphocytes T cytotoxiques ?
CD8
Qu’exprime à sa surface le lymphocyte B ?
Immunoglobuline de surface et lorsque activé (devenu un plasmocyte), se change en anticorps.
Que vont reconnaître les lymphocytes B ?
des antigènes natifs solubles
Que vont reconnaître les lymphocytes T CD8 ?
les lymphocytes cytotoxiques reconnaissent les antigènes présentés par le CMH de classe I.
Que vont reconnaître les lymphocytes T CD4 ?
les lymphocytes auxiliaires reconnaissent les antigènes présentés par le CMH de classe II (+ spécifiques)
Que vont présenter les CMH-I ?
Les CMH-I vont présenter les antigènes (peptides dérivés de protéines) produits dans la cellule, correspondant soit aux antigènes du soi, soit aux antigènes provenant de pathogènes intracellulaires. Les molécules antigéniques sont dégradées par le protéasome en peptides de taille bien définit (8-10 acides aminés).
Que vont présenter les CMH-II ?
Les CMH-II vont présenter les antigènes produits à l’extérieur de la cellule, correspondant soit à des agents pathogènes soit à des corps apoptotiques, et internalisés par endocytose. L’antigène sera dégradé par le système endo-lysosomal en peptides de taille variable (12-25 acides aminés)
Quels sont les 3 signaux nécessaires pour activer un lymphocyte T ?
- Liaison du récepteur du lymphocyte T (TCR) et du co-récepteur CD4/8 au complexe CMH/antigène
- Activation du CD28 par sa liaison avec les protéines de co-stimulation B7.1 ou B7.2
- La CPA fournit les les facteurs de croissance aux lymphocytes (tel que l’IL-2) et les facteurs de différentiation (tels que IL-12, IL-4, IL-6, TGF).
Quelles sont les 2 destinées du lymphocyte B activé ?
- Il se différenciera en plasmocyte qui sécrète des anticorps solubles qui iront se fixer sur l’antigène afin de faciliter la phagocytose, l’activation du complément et l’ADCC
- Il se différenciera en lymphocyte B mémoire
Vrai ou faux : Les lymphocytes B jouent également le rôle de cellules présentatrices d’antigène
Vrai, présente donc ainsi les molécules de classe II du CMH (en plus des molécules de classes 1), ainsi que les molécules B7.1 et B7.2
Explique le mode d’action du lymphocyte B
Un lymphocyteB naïf se lie à des antigènes libres, puis les traite et les présente à un lymphocyteT auxiliaire activé par l’intermédiaire d’une molécule du CMH de classeII. Le lymphocyteT auxiliaire libère ensuite l’interleukine2 qui stimule la différenciation des lymphocytesB et T et forme des populations de cellules mémoire et de cellules activées.
Quelle est la fonction primaire des anticorps ?
lier les antigènes
Quelle est la structure d’un anticorps ?
deux chaînes lourdes et 2 chaînes légères ainsi qu’une tige (région Fc)
Quelles sont les autres fonctions des anticorps ?
- bloquer les voies de signalisation pro-mitotiques
- provoquent l’élimination des cellules tumorales en activant le sytème immunitaire (par ADCC et CDC)
- augmentent l’immunité adaptative (spécifique) anti-tumorale
Explique la réponse anti-tumorale
- Les anticorps lient les antigènes sur la surface de la cellule cible
- Les récepteurs Fc des cellules NK CD16 reconnaissent les anticorps liés aux cellules
- La réticulation du CD16 déclenche la dégranulation en une synapse lytique
- La cellule tumorale meurt par apoptose
Qu’à découvert William Coley en 1890 ?
Toxine de coley
Qu’à découvert Lewis Thomas et Frank Burnet en 1960 ?
Concept d’immuno-surveillance
Qu’à découvert Lloyd Old en 1976 ?
injection du BCG
Qu’à découvert Steven Rosenberg en 1985 et 1992 ?
1985 = interferon-a
1992 = IL-2
Que s’est-il passer en 1992 ?
1re thérapie cellulaire
Expliquez la thérapie cellulaire autologue par transfert de lymphocytes T
- Prendre échantillon de la tumeur
- Fragmentation
- Cultivation avec IL-2
- Choisir les meulleurs lymphocytes T
- Amplification
- Transferer dans le patient
Comment progresse le cancer chez les souris ?
Chez les souris immunodéficientes, le cancer progresse plus rapidement
Exemple: Seulement 3 souris avec des lymphocytes T ont développées des tumeurs alors que les souris sans lymphocytes T, toutes les lésions ont développées des tumeurs
Vrai ou faux : avant 1990 nous pouvions produire des souris immunodéficitaire
faux
Vrai ou faux : Chez les patients, la présence de lymphocytes augmente la survie
Vrai
Décrire le concept d’immune checkpoints de CTLA-4
CTLA-4 régule négativement l’activation des lymphocytes T en se liant aux molécules CD80 (B7-1) et CD86 (B7-2) exprimées sur les cellules présentatrices d’antigène. Lorsqu’il se lie à ces molécules, CTLA-4 bloque l’activation des lymphocytes T et induit leur anergie (une inactivation fonctionnelle). Cela contribue à maintenir la tolérance immunitaire en limitant les réponses immunitaires inappropriées contre les antigènes du soi.
Décrire le concept d’immune checkpoints de PD-1
PD-1 est un récepteur inhibiteur qui se lie à ses ligands PD-L1 et PD-L2, exprimés sur les cellules tumorales, les cellules immunitaires et les tissus normaux. L’interaction entre PD-1 et ses ligands inhibe l’activation des lymphocytes T et réduit leur activité cytotoxique contre les cellules cibles. Cette interaction contribue à la régulation de l’immunité périphérique et à la prévention de l’auto-immunité, mais elle peut également être exploitée par les tumeurs pour échapper à la surveillance immunitaire et favoriser leur croissance.
Vrai ou faux. En 2006, le concept d’immunosurveillance était encore controversial
vrai
Que font les Inhibiteurs PD-1/CTLA-4 dans le mélanome métastatique ?
Que font les Inhibiteurs PD-1/CTLA-4 dans le cancer du poumon métastatique ?
Quel est le taux de réponse des inhibiteurs PD-1/CTLA-4 dans les autres cancers ?
~ 20%
Quel est le taux de réponse des inhibiteurs PD-1/CTLA-4 dans le cancer du sein triple négatif ?
~25% de survie à 2 ans
Dans quels cancers n’y a t-il pas d’activité PD-1/L1 et CTLA-4 ?
Cancer du pancréas, colorectal, ovaires
Quels sont les principaux effects secondaires des inhibiteurs d’immune checkpoint ?
- rash (~21%)
- Toxicité hépatique (1-2%), enzymes hépathiques élevées (AST et alkaline phosphatase)
- Diarrhée (21%) et colique (1-2%)
- Pneumonites (3-5%)
- Symptomes endocrines
À quoi étaient généralement dus les décès liés aux anti-CTLA-4 ? Et ceux liés aux anti-PD-1 ?
Anti-CDLA-4 = colites (70%)
Anti-PD-1 = pneumonite (35%)
Quels sont les taux de mortalités liés à la toxicité ?
0,36% pour les anti-PD-1/L1, 1,08% pour anti-CTLA-4 et 1,23% pour la combinaison anti-PD-1/CTLA-4
Quelles sont les 4 catégories d’antigènes ?
- Antigènes du soi intacts (associés aux tumeurs )
- Antigènes du soi altérés (spécifiques aux tumeurs )
- Antigènes du non-soi – e.g. ERVs
- Antigènes du non-soi – antigènes de transplantation
Vrai ou faux. Il y a une corrélation entre le nombre de mutations et la réponse des CTLA-4
vrai
nommez une source importante d’antigènes tumoraux
les néoantigènes
Nommez des sources de néoantigènes
- SNV (single nucleotid variation)
- Délétion/ insertion nucléotides
- Peptides coupés
- Translocations
- Modifications post-traductionnelles
Les tumeurs avec beaucoup d’instabilité génétique ont plus de ______ et sont donc plus sensibles aux ____
Les tumeurs avec beaucoup d’instabilité génétique ont plus de néoantigènes et sont donc plus sensibles aux anti-PD-1 (+ susceptibles à une élimination par les lymphocytes T)
Ex: cancers possedant des anomalies du système de réparation des erreurs de réplication de l’ADN appelé système MMR
Comment pouvons-nous identifier les néoantigenes ?
- séquençage du génome, de l’ADN/ARN tumorale
- Criblage in silico pour lister les mutations les + susceptibles d’activer les lymphocytes T (LC-MS/MS)
- Évaluation de l’activité des néoantigènes pour valider leur présence
Nommez les étapes de la réponse immunitaire anti-tumorale
- libération d’antigènes de cellules cancéreuses
- présentation de l’antigène du cancer
- activité Anti-CTLA-4
- trafic de lymphocytes T vers les tumeurs
- infiltration de lymphocytes T dans les tumeurs
- reconnaissance des cellules cancéreuses par les lymphocytes T
- mort des cellules cancéreuses
Nommez des processus régulant le cycle de la réponse immunitaire anti-tumorale
- Tregs (lymphocytes CD4 spécialisés)
- Macrophages
- Fibroblasts (fibrose bloque infiltration lymphocytes T dans la tumeur)
- Réponse Th2/Th17
- Réparation tissulaire (angiogénèse, différenciation mésenchymateuse)
Avec quoi compétitionne l’Anti-CTLA-4 ?
Cdc28
Où est principalement l’activité anti-CTLA-4 ?
Dans les organes lymphoïdes primaires (ganglions)
Quel biomarqueur surpasse les autres biomarqueurs des réponses I-O dans les cohortes de validation ?
PredictIO (83%, norme acceptée = 90%)
Quel gène est présent dans la signature PredictIO et à quoi est-il associé?
Le gène F2RL1 (PAR2) et il est associé à une dysfunction des lympocytes T chez les patients n’ayant pas reçu d’immunothérapie
Que fait l’inhibiteur de PAR2 ?
augemente l’activité anti-PD1 chez la souris
Que favorise l’inhibiteur de PAR2 ?
favorise le recrutement de lymphocytes T et modifie l’environnement tumorales
Nommez des cibles thérapeutiques émergentes
- T cell checkpoints (LAG-3, TIGIT, TIM-3)
- TNFR family (CD40, OX40, 41BB)
- Myeloid reprograming agents (CD47, CCL2, CSF1R, – - TREM2, LILRB2, MARCO)
- Treg Targets (CCR8, Helios)
- Adenosine (CD73, A2A/A2B)
Décrire LAG-3
protéine membranaire exprimée principalement sur les lymphocytes T, bien qu’elle puisse également être trouvée sur d’autres types de cellules immunitaires
Nommez un ligand majeur de LAG-3
CMH, qui présente l’antigène aux cellules T.
Que régule la liaison de LAG-3 à son ligand ?
L’interaction de LAG-3 et du CMH régule négativement la prolifération des lymphocytes T et le développement de lymphocytes T à mémoire durable.
Que cause une exposition répétée à l’antigène tumoral ? (en rapport à LAG-3)
provoque une augmentation de la présence et de l’activité de LAG-3, conduisant à l’épuisement des lymphocytes T.
Quel est le 1er anti-LAG-3 ?
Relatlimab (2023) approuvé pour le mélanome
Quelle est la différence entre Relatlimab + Nivolumab vs nivolumab seul dans le mélanome non traité avancé ?
Nivolumab néoadjuvant plus relatlimab dans le cancer du côlon déficient en ROR
tous les patients ont obtenu une réponse pathologique globale (100% et 79% en pcr)
À savoir
L’eftilagimod (fusion LAG3-Ig) associé à l’anti-PD-1 (Keytruda) a donné des réponses encourageantes lors d’un récent essai de phase II (étude TACTI-002), chez les patients atteints d’un cancer du poumon avancé et d’un cancer de la tête et du cou.
Que fait le LAG-3 soluble ?
Le LAG-3 soluble améliore la fonction des lymphocytes T
Sur quelles cellules est exprimé TIGIT ?
- lymphocytes T CD4 et CD8
- lymphocytes innés (cellules NK et les cellules T γδ)
- Tregs
- CD4+ TFH
Sur quels types de cellules pouvons-nous retrouver TIM-3 ?
- lymphocytes T
- cellules NK
- macrophages
- cellules dentritiques
Que va inhiber TIM-3 ?
inhibe les cytokines pro-inflammatoires
Que cause l’administration d’un mAb agoniste CD40 dans les modèles pré-cliniques ?
active les CD, induit des cytokines Th1 telles que l’IL-12 et rééduque les macrophages associés à la tumeur vers un phénotype de type M1.
Que peuvent être les signaux pro-phagocytaires ?
- des stimulants des récepteurs Fc (tels que les mAb)
- des molécules pro-phagocytaires naturelles (telles que la calréticuline et la phosphatidylsérine)
Vrai ou faux. Parce que les cellules normales manquent de signaux prophagocytaires, elles ne sont pas sensibles à la phagocytose médiée par CD47. Une exception notable est le vieillissement des globules rouges.
vrai
Que fait le domaine de liaison CD47 de haute affinité de SIRPa ?
bloque puissamment le signal CD47 sur les cellules cancéreuses
Le domaine Fc inactif élimine l’activité de liaison ce qui cause ?
pas de cytopénie dose-dépendante
À quoi est liée le domaine de liaison CD47 de haute affinité de SIRPa ?
à un domaine Fc inactif
Quelles sont les 2 fonctions de la reprogrammation des macrophages (ex: LILRB2)?
Pro-inflammatoire (TNF-a) et réparation tissulaire (si associée à VEGF et TGF-ß)
Savoir
La fusion SIRPa-Fc Combo avec anti-HER2 fournit un taux de réponse de 52 % dans les cancers gastro-œsophagiens HER2-positifs, contre 22 % dans le bras témoin.
Savoir
L’analyse ad hoc d’un essai de phase 3 chez des patients atteints de LAM a révélé qu’il est peu probable que l’anticorps anti-CD47 améliore la survie.
Que fait le blocage du récepteur immunoinhibiteur LILRB2 ?
reprogramme les cellules myéloïdes associées à la tumeur et favorise l’immunité antitumorale
Nommez un des principaux ligands de LILRB2
HLA-G, qui protège le fœtus du système immunitaire maternel. HLA-G est également exprimé sur les cellules tumorales
Que favorise le criblage de LILBR2 ?
Le ciblage de LILRB2 favorise le passage des macrophages du phénotype pro-tumoral M2 au phénotype anti-tumoral M1 et active la réponse pro-inflammatoire dans le TME
Que va améliorer le ciblage de TREM2 sur les macrophages associés à la tumeur ?
améliore l’immunothérapie
Que va inhiber la voie adénosine ?
inhibe les lympho T via le récepteur A2A
Est-ce que les tumeurs régulent positivement ou négativement la voie de l’adénosine ?
positivement
Avec quoi coopère le ciblage du CD73 ?
coopère avec l’anti-PD-1
Que font Anti-PDL1 + anti-CD73 combinés dans le cancer du poumon ?
augmente la survie sans progression
Quelles sont les étapes de la thérapie cellulaire CAR T ?
- Collecte des cellules T du patient par leucaphérèse
- Modification des cellules T en labo (pour exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR) spécifique à l’antigène de surface des cellules cancéreuses)
- Expansion cellulaire
- Infusion des cellules T CAR-T dans patient
- Action contre les cellules cancéreuses
Dans quels cancers est utilisée la thérapie cellulaire CAR T?
thérapie efficace pour leucémie et lymphome
Quel est le but ultime de la thérapie cellulaire CAR T ?
produire un médicament cellulaire disponible à tous se basant sur la thérapie CAR T (produit off the shelf)
Expliquez la thérapie cellulaire TILs (Tumor-infiltrating lymphocytes)
- Tumeur est enlevée du patient
- Les lymphocytes infiltrant la tumeur sont isolés
- Amplification + cryopréservation
- Infusion dans le patient
Nommez la + grande classe d’anticorps bi-spécifiques
BiTEs (Bispecific T cell engagers)
Décrire les BiTEs
l’anticorps anti-CD3 fusionne avec l’anticorps Anti-CD19 par leurs régions non variables.
Décrire les virus oncolytiques (Imlygic/T-VEC)
sont modifiés génétiquement pour infecter spécifiquement les cellules tumorales qu’ils détruisent
Quel est le 1er virus oncolytique et pour quoi est-il utilisé ?
issu d’une souche d’herpès, a obtenu une autorisation de mise sur le marché en 2015 (Imlygic). Il est indiqué dans le traitement dumélanome.
Explique la réplication du virus oncolytique
Que font les virus oncolytiques ?
- augmente l’apoptose
- amélioration de la réplication virale et de la propagation de cellule à cellule
- activation des lymphocytes spécifiques de la tumeur
- activation de l’ADCC
- activation et recrutement des lymphocytes et des DC
Vrai ou faux : L’efficacité des inhibiteurs d’immune checkpoint est dépendante du microbiome
vrai
Est-il bien de prendre des antibiotiques avant l’immunothérapie dans le cancer du poumon?
Non, réduit considérablement l’effet
