Cycle cellulaire et instabilité génomique Flashcards

Question

Vrai ou Faux: Les caretakers régulent directement la prolifération cellulaire

Answer 1

Faux: Ils ne régulent pas directemment la prolifération cellulaire, ils agissent en prévenant l'instabilité génomique

Answer 2

Faux: ATM possède un domaine ressemblant au phosoinositide 3-kinase (C-terminal), et il transfert un groupement phosphate aux **protéines plutôt qu'aux lipides**

Answer 3

ATM forme un dimère en solution qui s’autophosphoryle suite aux dommages à l’ADN. Ceci permet la dissociation du dimère qui va ensuite phosphoryler les cibles appropriées (p53).

Answer 4

Faux Ataxia: manque de coordination Telangiectasia: anormalité des vaisseaux sanguins.

Answer 5

L’AT est caractérisée par une dégénération progressive du **cervelet** menant à un manque de coordination

Answer 6

Faux: L’AT est une maladie autosomale récessive (2 copies de gènes mutés sur un autosome (pas le X ou le Y) provenant de parents). Il y a donc 25% des chances qu’un enfant soit affecté si les parents ont une mutation dans ATM.

Answer 7

Des mutations dans le gène ATM

Answer 8

Les leucémies et les lymphomes

Answer 9

Histones H2AX p53 (dans la phase G1) Chk2 (Dans la phase S/G2)

Answer 10

Le motif SQ. Le motif SQ va être rapidement phosphorylé suite à la formation de cassures DB suite à une irradiation gamma. La phosphorylation est présente après une minute et atteint un maximum après 10 minutes

Answer 11

gamma- H2AX Elle permet l'ouverture de la chromatine

Answer 12

La disruption du gène codant H2AX abolit la formation de foyers en réponse aux dommages, diminue la survie aux radiations et augmente les aberrations chromosomiques (translocations, formation de dicentriques).

Answer 13

La phosphorylation de l’histone H2AX en réponse à des cassures double-brin est une marque épigénétique se situant à l’interface entre **la réparation de l’ADN, la modulation de la structure de la chromatine** et **l’activation des points de contrôle du cycle cellulaire.** Elle est essentielle à la maintenance de la stabilité du génome

Answer 14

Faux, Ils en ont vrm vrm vrm moins

Answer 15

Faux Les souris déficientes en p53 développent des tumeurs

Answer 16

Un domaine N-terminal acidique capable de transactivation Un domaine central capable de lier l’ADN Une extrémité C-terminale qui contient des séquences de localisation nucléaire, un domaine de tétramerization.

Answer 17

Faux: Il peut agir comme répresseur et comme activateur de la transcription

Answer 18

ATM va phosphoryler p53-MDM2. Suite à la phosphorylation de p53-MDM2, il y a dissociation de MDM2 (une ubiquitine ligase), ce qui libère p53. p53 phosphoryler va donc avoir deux choix: l'apoptose ou l'arrête du cycle cellulaire en G1 par l'induction transcriptionnelle de p21

Answer 19

C'est un inhibiteur de la cycline E/Cdk2 La cycline E/Cdk2 est requise pour la progression du cycle cellulaire en G1, donc en l'inhibant on empêche la progression du cycle cellulaire

Answer 20

p53 ne peut pas se lier à l'ADN pour permettre au corps de réparer le dommage en stoppant le cycle cellulaire ou en induisant l'apoptose, donc le cycle cellulaire va continuer et le dommage ne va pas être réparé

Answer 21

Les cellules déficientes en ATM, comme celles des patients AT, **(A2) ne présentent pas** une réponse p53/p21 et **(B1) ne font pas l'arrêt** en G1 suivant les dommages à l’ADN.

Answer 22

**1. Le type et l ’ampleur du stimuli (stress cellulaire)**: L' activation de l’apoptose est associée avec des niveaux plus élevés de p53 que ceuxrequis pour causer un arrêt de croissance. * *2. Type de modifications post-traductionnelles (phosphorylation) :**La phosphorylation de p53 sur la Ser46 peut réguler l’activité transcriptionnelle de AIP1 (un facteur qui promouvoit l'apoptose) **3. Contexte cellulaire:** Modifications oncogéniques, présence de facteurs de survie. **4. Gènes activés** Il y a environ 500 gènes activés transcriptionnellement après irradiation de l’ADN

Answer 23

Incorporation de 3H ou BrdU (composé radioactif ou fluorescent des nucléotides) On peut également utilisé PCNA (un facteur qui aide à la réplication de l'ADN) Cytométrie de flux

Answer 24

La kinase ATM va répondre aux cassures double-brin de l'ADN. Elle va avoir besoin de des médiateurs (RAD50, MER11 ou NBS1) qui vont avoir pour effet d'augmenter l'activité kinase de l'ATM. Ensuite l'ATM, avec l'aide de ses médiateurs, va phosphoryler Chk2. Chk2 phosphorylé va ensuite phosphoryler cdc25A. La phosphorylation de cdc25A amène la protéolyse de cdc25A, donc elle ne peut plus déphosphorylé cdk2 Puisque cdk2 reste phosphorylé, cela fait que le complexe Cdk2/cyclineA est inactif, ce qui amène une inhibition de la synthèse de l'ADN

Answer 25

un effet activatrice La cdk2 est inactive lorsqu'elle est phosphorylé, mais active lorsque déphosphorylé

Answer 26

Faux Dans la phase S, la kinase **ATR** va également répondre aux dommages réplicatifs tels les bris de fourche de réplication et l'accumulation d'ADN simple-brin

Answer 27

A. ATR B. ATM

Answer 28

ATR, avec l'aide de ses médiateurs, va phosphorylé Chk1 Une fois phosphorylé, Chk1 va à son tour phosphorylé cdc25A La phosphorylation de cdc25A est inactivante, ce qui mène à la protéolyse de cdc25A Puisque cdc25A est protéolysé, elle ne peut pas déphosphoryler Cdk2. Elle va donc rester phosphoryler et les celluels ne vont pas être capable d'initier d'autres fourches de réplication (lorsque Cdk2 phosphorylé, elle a une acitivité inhibitrice)

Answer 29

Des mutations dans ATR, qui vont amener une diminution de phosphorylation pour gamma-H2AX et Chk1

Answer 30

Lorsqu'il y a de l'ADN résecté, ATM et ATR le reconnais Ensuite, avec l'aide des médiateurs, ATM et ATR vont phosphorylé Chk1 et Chk2. Chk1 et Chk2 phosphorylé vont à leur tour phosphoryler cdc25C. La phosphorylation de la phosphatase Cdc25C rend la Cdc25C inactiné, ce qui cause son export nucléaire Puisque Cdc25C n'est plus présente, elle ne peut pas déphosphoryler CDK1-Cycline B, donc les cellules ne peuvent pas progresser en mitose (la phosphorylation de Cdk1 a une activité inhibitrice)

Answer 31

si cassure, on a continuer a repliqué l'ADN et la ségrégation des chromosomes a bcp de probleme. Il peut y avoir de l'aneuploidie si on ne repart pas les dommages à l'ADN avant la phase M (formation de micronoyaux qui participent à l'instabilité génomique)

Answer 32

B. S ## Footnote **G1** G1 avantage: Agit uniquement sur ATM qui va phosphryler p53 qui va induire l'apoptose. (pour les p53 proficient) Désavantage: Pas bonne phase si les cellules sont p53 négative, les cellules ne peuvent pas induire l'apoptose, donc elle vont proliférer et causer plus de mal que de bien (des cellules peuvent evader l'apoptose et devenir malignes) **S** **Avantage:** réplication, une très bonne phase pcq replication active d'adn et c'est pas facile a reparer la fourche de réplication. Donc c'est un bonne phase pour irradier les cellules et pour que les cellules meurts **G2** **Désavantage:** On a completer la phase S donc on a dupliquer l'information génétique donc le contenu en adn est plus grand donc pour la meme dose d'irradiation, on a bcp plus de contenu en ADN. C'est donc plus difficile a tuer les cellules cancéreuse

Answer 33

La rationnelle: Les chimiothérapies causant des dommages à l’ADN, devraient être plus efficaces en présence d’agents qui interfèrent avec le cycle cellulaire dans les cellules cancéreuses. Ceci devrait causer de la progression du cycle cellulaire inapproprié, et ceci en présence de dommages à l’ADN. Donc les cellules cancéreuses font de plus en plus d’erreurs de division et meurent.

Answer 34

Ne se distribue pas efficacement (ne se rend pas toujours à la tumeur et est présente dans les tissus sains à côté de la tumeur) Demie vie extrêmement longue (semaines !) L'inhibiteur est peu spécifique, il affecte d'autres kinase comme PKC. Les cellules tumorales vont trouver un moyen de bypasser l'inhibition de Chk1 en utilisant Ras/SRC ou MEL/ERK (des voies qui sont pro-survie) par exemple!