HPIM 306 - Hepatite Cronica Flashcards
Hepatite B crónica AgHBe reactiva
FASE DE REPLICATIVA, o que esperamos encontrar?
- Presença de AgHBe
- HBV DNA >10 5-10 6 v/ml
- AgHBc+ no fígado (núcleo)
- Alta infecciosidade
- Tendência a lesão hepática + importante (mas nem sempre coincide)
Hepatite crónica era classificada apenas pela histologia: implicação prognóstica… • Classificação actual:
• Causa
Características clínicas e serológicas
• Grau ou actividade histológica:
Avaliação da actividade necroinflamatória na biópsia
Necrose periportal, necrose coalescente ou em ponte, inflamação portal
IAH (EUA)
METAVIR (EUROPA)
• Estadio ou nível de progressão:
Baseia-se no grau de fibrose
IAH (0-6)
METAVIR (0-4)
Hepatite B crónica AgHBe reactiva
FASE NAO REPLICATIVA, o que esperamos encontrar?
- Ausência de AgHBe (marcador convencional de replicação) e aparecimento do anti-HBe
- HBV DNA ↓ (<103 v/ml): Correlaciona-se com nível de lesão hepática e progressão
- Ausência de AgHBc intra-hepatocitário
- Infecciosidade limitada
- Lesão hepática mínimo
Portador inativo de hepatite B crónica, serologico:
HBV DNA – ou <10 3
AgHBe-
AgHBs+
Transaminases N
Também pode ocorrer na forma hepatite B crónica AgHBe-, em períodos de inactividade relativa
Complicações extra-hepáticas hepatite B crónica:
Associadas à deposição de imunocomplexos:
Artralgias e artrite: comuns
Lesões cutâneas de vasculite leucocitoclástica: raras
Glomerulonefrite
Poliarterite nodosa
Transaminases na hepatite B crónica:
E gamaglobulinas e anticorpos:
elevações moderadas (flutuação entre 100-1000)
ALT>AST (≈ aguda), MAS após cirrose AST> ALT
!! Hipergamaglobulinemia e Auto-Acs circulantes AUSENTES!!
IFN, Resposta menos eficaz na hepatite B especialmente em:
Maior probabilidade de resposta em:
1) Crianças muito jovens;
3) Asiáticos com elevação mínima ALT;
2) Imunodeprimidos;
4) Hep B crónica descompensada
- Níveis baixos de HBV DNA
- Elevações substanciais de ALT
Na AgHBe reactiva, do tratamento com IFN esperamos:
Desaparecimento HBV DNA: 30% Seroc. AgHBe + -> Anti-HBe: 20% Melhoria histológica Atrasa fibrose e risco CHC Perda de AgHBs: 8% -> 80% (a longo prazo dos que perdem AgHBe)
Efeitos colaterais do IFN:
- Sintomas gripais
- Supressão da MO
- Labilidade emocional
- Reacções A.I. – Tiroidite A.I .-> Irreversível
- Erupções cutâneas
- Diarreia
- Parestesias
- Alopécia
Como ocorre a resistência a lamivudina?
Lamivudina em monoterapia a longo prazo induz mutações YMDD na HBV DNA polimerase (+++ M204V e M204I), análogas ao HIV
1º ano: 15-30%
Aos 5 anos chega a 70% de resistência
Condiciona diminuição das respostas clínica, bioquímica e histológica!
Resistência rápida se doente HIV+ -> TESTAR ANTES PARA HIV -> se +, monoterapia está CI
Resistência de PEG IFN:
Resistência não constitui problema com PEG IFN, mas este risco também é muito < com os novos agentes orais
PEG IFN vs agentes orais ao final de 1 e 2 anos:
Um ano de PEG IFN resulta em maior taxa de resposta sustentada MAS dois anos T/ com agentes orais: taxa de resposta pelo menos tão alta como PEG IFN
Entecavir, tolerância e potência:
Agente oral inibidor da polimerase
Parece ser o + potente e tão BEM TOLERADO quanto a lamivudina
Eficaz em doentes resistentes à lamivudina
Telbivudina, resistências?
Pq e que não é primeira linha?
Resistências (M204I) Baixa no 1º ano mas chega a 22% após 2 anos!
Pelo perfil de resistência inferior, não é tratamento de 1ª linha nem é utilizado de forma sistemática (apesar da sua excelente potência)
Tenofovir 1a linha quando:
HBV natural
HBV resistente à lamivudina (fármaco a ser adicionado, e não a substituir…)
Tenofovir, perfil de segurança e resistência:
(toxicidade renal negligenciável e ↓ ligeira da densidade óssea)
e perfil de resistência (0% aos 3 anos)
PEG IFN + Lamivudina:
Suprime + profunda/ HBV DNA e ↓ resistências à lamivudina
1 ano: não foi superior ao PEG IFN isolado na obtenção de respostas sustentadas
Combinação de anti-virais orais não é + eficaz do que a sua administração isolada, mas…
Mas combinação de fármacos sem resistências cruzadas pode ↓ ou impedir surgimento de resistências
Futuro → provável tratamento de combinação preventiva
Hepatite B crónica:
are recommended as first-line therapy:
PEG IFN, entecavir, or tenofovir
Em geral, PEG IFN apenas é superior em:
- Perda AgHBs (1 ano)
- Seroconversão AgHBe (1ano) (excepto com entecavir, tenofovir e telbivudina, mais eficazes)
- Menos Resistência viral
- Custo (mais caro)
Qual o Fármaco para a hepatite B crónica que tem menos resistências:
Tenofovir
0% em 3 anos
Recomendações terapêuticas AgHBe reactivo:
HBV DNA > 2x10 4 ALT > 2x normal T/ Entecavir ou tenofovir ou PEG IFN PEG IFN 1x/semana durante 1 ano; Agentes orais durante pelo menos 1 ano, e depois indefinida/ ou até 6 meses após a seroconversão AgHBe
Recomendações terapêuticas AgHBe negativo:
HBV DNA > 103 e ALT 1-2x normal
Fazer Bx, considerar T/ se inflamação/fibrose moderada-grave.
HBV DNA > 104/103 e ALT >2x normal
Tratar
Objectivo: supressão do HBV DNA e normalização de ALT (s/ possibilidade de seroconversão de AgHBe)
PEG IFN (avaliar resposta 6 meses após-T/) Entecavir ou tenofovir administrados indefinidamente ou até, rara/, seroconversão de AgHBs
Na cirrose compensada com hepatite B, quando tratar?
HBV DNA > 2x10 3 independente/ ALT:
T/ com agentes orais!
NÃO PEG-IFN
HBV DNA < 2x10 3
Considerar T/
Na cirrose descompensada com hepatite B, quando tratar?
HBV DNA detectável
T/ urgente c/ agentes orais!
NÃO PEG-IFN
Transplante
HBV DNA indetectável
Observar
Transplante
Evitar antivirais na gravidez par a tx da hepatite B, excepto:
LAMIVUDINA
Diferença fundamental entre o T/ com agentes orais da HBV AgHBe reativa e da AgHBe negativa?
Na segunda não é possível avaliar a resposta do AgHBe, logo o T/ tem duração indefinida. Na AgHBe reativa, a seroconversão do AgHBe marca o stop do T/ (mas com necessidade de terapêutica de consolidação)
Progressão + provável da hepatite C crónica:
> duração infecção Quasi-espécies mais complexas e diversas > ferro hepático Idade avançada Estadio e grau histológico avançado Genótipo 1 Outras doenças fígado HIV Obesidade
NENHUMA outra característica epidemiológica ou clínica da hepatite C crónica (gravidade da hepatite aguda, nível de aminotransferases, nível HCV RNA, icterícia) é preditiva de progressão!
Hepatite C crónica, Indicadores de…
Progressão da doença:
Prognóstico:
Progressão da doença: duração da infecção é o factor + importante
Prognóstico: provavelmente o melhor é a histologia hepática
Necrose e inflamação ligeiras com fibrose limitada – prognóstico excelente, progressão p/ cirrose limitada
Actividade necro-inflamatória moderada/grave ou fibrose – progressão p/ cirrose altamente provável em 10-20 anos…
RIBAVIRINA na hepatite C crónica:
- Isoladamente ineficaz
- ↑ Eficácia de IFN
- ↓ probabilidade de recaída (vários mecanismos)
IFN como actua na HCV:
Activação da via JAK-STAT → elaboração de proteínas com propriedades antivirais
• HCV inibe sinalização JAK-STAT;
IFN repõe-na
Genotipos e valores de resposta virulogica sustentada com PEG-IFN e+ ribavirina:
(Hepatite C crónica)
> 40% genótipos 1, 4
>80% genótipos 2, 3
Responders - HCV RNA indetectável às…
4S - resposta virológica rápida
12S – resposta virológica precoce completa (resposta virológica precoce se redução ≥ 2 log10)
48S - resposta final tratamento
24S após ETR (semana nº 72) - resposta virológica sustentada
Se HCV RNA voltar a estar detectável - recaída
Hepatite C crónica, resposta ao tratamento:
Respostas NÃO acompanhadas de ↑ transaminases!!
Até 90% respostas virológicas nas primeiras 12S
MAIORIA das recaídas ocorre nas primeiras 12S após tratamento
Respostas virológicas sustentadas = CURA!
Standard of care, hepatite C crónica:
PEG IFN+ Ribavarina
PEG IFN 2a vs 2b efeitos laterais:
cefaleia, náuseas, febre, mialgia, depressão e descontinuação menos frequentes; mas neutropenia e rash + comuns neste fármaco
Como↑ RVS na hepatite C crónica em doentes com características de não respondedores:
- Aumento dose PEG IFN
- Aumento dose ribavarina
- Aumento duração - adequar tratamento à resposta viral, por exemplo:
De 48S p/ 72S no genótipo 1 sem resposta virológica rápida (4S) - Mudar para uma preparação de IFN diferente
Indicações tx da hepatite C crónica:
HCV RNA detectável(com ou sem ALT elevada)
Hepatite crónica pelo menos de grau/estadio moderados na Bx (fibrose portal/ponte) - necessidade de Bx pré-tratamento questionável
Adultos e crianças 2-17A
Não recomendada tx farmacológico de hepatite C em doentes com:
Cirrose DESCOMPENSADA (excepto em centros de transplante...) Gravidez (teratogenicidade da ribavirina) Contraindicações do IFN ou ribavirina
Re-tratamento na hepatite C crónica tratada previamente com PEG+Rib.:
“Re-tratamento” não é recomendado caso tenha havido recaída/não resposta a um esquema total de PEG IFN+ribavirina
