Hormonell reglering och intergrering av metabolismen Flashcards
Ge exempel på viktiga vägskäl när det gäller interaktioner mellan olika metabola vägar?
- Glukos-6-fosfat
- Pyruvat
- Acetyl-CoA
Vad styr flöden genom de metabola vägarna?
Cellens tillgång till och behov av energi och byggstenar:
- Föreligger hög eller låg energistatus?
- Hur stort är behovet av byggstenar? Till ex. proteinsyntes eller syntes av DNA (celldelning)
Individens tillgång till och behov av energi:
- Hur länge sedan åt vi (“fed or fasted”)? Kan vi lagra upp energi eller behöver vi utnyttja våra energiförråd?
- Befinner vi oss i en stressituation? Behövs snabb energi för muskelarbete?
Hur regleras metabola flöden?
- Kontroll av tillgängligheten på substrat - intransport av substrat i cellen kan exempelvis vara reglerad
- Kontroll av enzymaktivitet via allostera interaktioner - allostera effektorer kan exempelvis förmedla energistatus i cellen
- Kontroll av enzymaktivitet via reversibel kovalent modifikation - tex fosforylering inducerade av hormonsignalering eller enzymer som känner av cellens energistatus (tex AMP-beroendekinas)
- Kontroll av mängden enzym - tex öka / minska syntesen av enzym via påverkan på genreglering
- Subcellulär kompartmentalisering av metabol väg -transport av metaboliter mellan subcellulära lokaler kan vara reglerad, syntes och nedbrytning kan också vara förlagda i olika subcellulära lokaler, exempelvis fettsyrasyntes (cytosolen), beta-oxidation (mitokondriens matrix)
- Metabol specialisering av celler och organ - olika celltyper har unika enzymuppsättningar
Hormoner har en övergripande roll i regleringen och samordningen av metabola flöden. De reglerar metabola processer på i huvudsak tre olika sätt.
Vilka och hur?
- Kontrollerar tillgängligheten av substrat - ex: insulin-medierat glukosupptag (GLUT4)
- Modulera metabola enzymers katalytiska aktivitet - ex: glukagons aktivering av glykogenfosforylas via induktion av enzymets fosforylering
- Kontrollera mängden av ett metabolt enzym - ex: insulin-medierad transkription av GCK (genen som kodar för leverenzymet glukokinas)
Vad är det essentiella målet för metabolismen?
Att upprättahålla en konstant / stadig blodsockernivå
Vilka är de centrala hormonerna i energimetabolismen?
- Insulin
- Insulinantagonister - glukagon, adrenalin, noradrenalin + glukokortikoider (kortisol) och tillväxthormon (GH)
Vilka är de generella effekterna av insulin respektive insulinantagonister?
Insulin
- Sänker blodsockerkoncentrationen
- Ökar glukosupptag
- Hämmar glukosfrisättning från levern
Insulinantagonister
- Höjer blodsockerkoncentrationen
- Hämmar glukosupptag
- Ökar glukosfrisättning från levern
Insulin syntetiserar energirika föreningar. Vilka och från vad?
- Glukos ⇒ glykogen
- Fettsyror + glukos ⇒ triacylglyceroler
- Aminosyror ⇒ protein
Insulinantagonister förbrukar lagrade energirika föreningar. Vilka och vad blir det till?
- Glykogen ⇒ glukos
- Triacylglyceroler ⇒ fettsyror + glycerol
- Protein ⇒ aminosyror
Ge exempel på några insulinantagonister?
- Glukagon
- Katekolaminer - adrenalin och noradrenalin
- Glukokortikoider - kortisol
- Tillväxthormon - GH
Det finns ett förhållande mellan insulin / glykogen, som används till att bestämma “metabolisk status” i kroppen. När är förhållandet högt eller lågt, och vad händer i kroppen då?
- Högt (“well-fed state”) innebär en anaboliskt tillstånd - glykogen, fett och proteiner byggs upp
- Lågt (“fasted state”) innebär en kataboliskt tillstånd - glykogen, fett och proteiner bryts ner
Förhållandet är lägst i total svält och högst under
belastning med exogent kolhydrat
Vart finns Langerhans öar och vad bildas här?
- Finns i endokrina pankreas
- Här bildas peptidhormonerna insulin och glukagon
Insulin och glukagon produceras av två olika typer av celler i Langerhans öar. Vad heter respektive cell, och vilket hormon utsöndrar det?
- α-celler - bildar glukagon
- β-celler - bildar insulin
Vad heter prekursorn till insulin som bildas i translationen?
Preproinsulin
Hur går biosyntesen av insulin till?
- I translationen bildas ”preproinsulin” som består av en signalpeptid, en B-peptid, en C-peptid och en A-peptid. Totalt 110 aminosyror
- I rough-ER veckas ”preproinsulin” och 2 disulfidbindningar bildas mellan alfa- och betakedjan. Det bildas även en disulfidbindning i betakedjan
- I rough-ER klipps signalpep5den bort (SP). Vi har då fått ”proinsulin”
- I den sekretoriska vesikeln klipps C-peptiden bort. Vi har då fått färdigt ”insulin” med 51 aminosyror (B-kedjan består av 30 och A-kedjan av 21)
Vad reglerar insulin-sekretionen från β-cellerna?
Glukos
Hur aktiveras GLUT4 av insulin?
- Insulin binder till receptorn, vilket leder till att receptorn fosforylerar sig själv (autofosforylering) genom att flera fosfatgrupper från olika ATP-molekyler sätts fast på receptorn. Fosfatgrupperna sätts fast på tyrosinrester (kallas för tyrosinfosforylering). De flesta fosforyleringar som sker i den här singaltransduktionen är tyrosinfosforyleringar
- IRS-1 (insulin-receptor-substrat 1) fosforyleras och kan nu binda till den aktiverade receptorn och blir då i sin tur tyrosinfosforylerad av receptorn
- Enzymet PI3K (fosfatdylinositol-3-kinas) aktiveras och kan nu binda till IRS-1 och bli aktiverad
- PKB/Akt fosforyleras - PI3K sätter igång en ”fosforyleringskaskad” där olika ämnen fosforyleras i tur och ordning (både lipider i cellmembranet och ett protein i cytoplasman). Till slut fosforyleras proteinet ”PKB/Akt”. Här sker dock fosforyleringen på serin- och treoninrester (tidigare var det tyrosinfosforyleringar). PKB/Akt är ett enda protein men som ibland kallas Akt och ibland PKB (proteinkinas B)
- Aktivering av GLUT4 - PKB/Akt kommer sedan aktivera vesiklar som innehåller GLUT4
- Translokation av GLUT4-vesiklarna - de åker ut till cellmembranet och sammansmälter med cellmembranet (exocytos) och GLUT4-proteinerna infogas då i cellmembranet
- Glukos åker in i cellen - GLUT4-proteinrena fungerar som kanaler genom membranet vilket innebär att glukos nu kan transporteras in i cellen genom faciliterad diffusion
Vilka roller har GLUT1 - 4?
-
GLUT1 och GLUT3 - finns i de flesta vävnader. Viktiga vid transport av glukos till hjärnan. Hög affinitet
för glukos, och transporterar därför glukos effektivt över det normala området för plasmaglukoskoncentration -
GLUT2 - finns främst i bukspottkörteln och levern. Transporter ansvarar för att låta β-cellerna känna av
hyperglykemi, och för att transportera höga glukosnivåer i levern för lagring -
GLUT4 - finns främst i muskel- och fettvävnad. Normalt “isolerad” i intracellulära vesiklar,
men omlokaliseras till plasmamembran som svar på insulin, vilket resulterar i förbättrat glukosupptag
Vilka är insulinets effekter på metabolismen?
Stimulerar
- Glukosupptag (muskler, fettväv, lever)
- Glykogensyntes (lever)
- Glykolys, acetyl-CoA syntes (lever, muskler)
- Fettsyrasyntes (lever)
- Triacylglycerolsyntes (lever)
Hämmar
- Glykogennedbrytning
Vilka är insulinets “target enzymes”, vad har de för roll och hur påverkas de av insulinet?
Stimulering / aktivering
- Glukostransportörer (GLUT4) ⇒ glukosupptag
- Glukokinas ⇒ glukosupptag
- Glykogen syntas ⇒ glykogensyntes
- PFK-1 (stimulerat av PFK-2) ⇒ glykolys
- Pyruvat dehydrogenas-komplexet
- Acetyl-CoA karboxylas ⇒ fettsyrasyntes
- Lipoprotein lipas ⇒ triacylglycerolsyntes
Hämning
- Glykogen fosforylas ⇒ glykogen nedbrytning
Vilka är insulinets metaboliska effekter på proteiner, lipider, respektive kolhydrater?
- Kolhydrater - Sänker blodglukoskoncentrationen snabbt och effektivt. Stimulerar glykogensyntes och samtidigt hämmar glykogennedbrytning. Stimulerar också glykolys och hämmar glukoneogenes
- Lipider - främjar lagring av överskott av bränsle i form av triacylglyceroler. I både lever- och adipocytvävnad stimuleras lipogenes och lipolys hämmas. I fettvävnad stimuleras aktiviteten hos lipoprotein lipas, ett enzym som främjar upptag av lipider från blodet
- Proteiner - stimulerar aktiv transport av aminosyror från blodet in i enskilda celler. Stimulerar också processen av proteinsyntes ökar antalet och aktivitet av ribosomer. Dessa effekter ses lättast i skelettmuskel och lever. Liknande effekter ses i andra vävnader inklusive fettvävnad
När utsöndras glukagon, och från vilka celler?
Utsöndras från α-celler i pankreas vid låga blodsockernivåer
Vilka effekter har glukagon på metabolismen, på glukosmetabolismen och vilka “target enzymer” påverkas av glukagon?
[Ej fråga] Översikt av vad som händer i kroppen vid “fasting state” - då insulin/glukagon-förhållandet är lågt.
[Ej fråga] Översikt av vad som händer i kroppen vid “fed state” - då insulin/glukagon-förhållandet är högt.
Vilka är glukagonets metaboliska effekter på proteiner, lipider, respektive kolhydrater?
- Kolhydrater - Ökar blodsockernivån. Stimulerar glykogenolys, och samtidigt hämmar glykogensyntes. Stimulerar glukoneogenes och hämmar glykolysen. Kan stimulera transport av aminosyror från blod till levern och därmed öka antalet substrat för glukoneogenesen
- Lipider - Stimulerar lipolys och ketogenes, samt hämmar lipogenes
- Proteiner - är en potent stimulator av proteinnedbrytning och ureacykeln i levern.
Varifrån utsöndras katekolaminer?
Från binjuremärgen
Ge exempel på två vanliga katekolaminer?
Adrenalin och noradrenalin
Vilka är delstegen och enzymerna i biosyntesen av katekolaminer, och var sker denna syntes?
Biosyntes sker i binjuremärgens Kromaffina celler (endokrina celler
Vad inducerar frisättningen av katekolaminer?
Nervimpulser
Katekolaminer inducerar intracellulär signalering via en speciell typ av receptorer. Vad kallas dessa?
Adrenerga receptorer
Det finns två typer av adrenerga receptorer som används av katekolaminer för att inducera intracellulär signalering. Vad heter receptorna, och vad triggar respektive receptor?
- α1-receptor triggar Ca2+-flöde
- β-receptor triggar PKA-aktivitet (proteinkinas A)
Vilka är de huvudsakliga effekterna av adrenalin på energimetabolismen?
- Den primära effekten är att stimulera glykogenolys och lipolys
- Netto-resultatet är en ökning i socker och fettsyra-koncentrationen i blodet
Vilka fysiologiska respektive metaboliska effekter har adrenalin på kroppen - både omedelbar och generell effekt?
