Ärftliga metabola sjukdomar - intro

Question 1

Vad är en ärftlig metabol sjukdom?

Answer 1

Ett medfött fel i någon metabol väg

Question 2

Vilken roll spelar enzymer i metabolismen?

Answer 2

De katalyserar de olika reaktionerna i metabolismen

Question 4

Vad beror oftast ärftliga metabola sjukdomar på?

Answer 4

Beror oftast på nedsatt aktivitet av något enzym

Mutation i en gen som kodar för ett enzym involverat i den metabola vägen

Mutationen leder till att en lägre mängd funktionellt enzym bildas

Avsaknaden av tillräcklig enzymaktivitet kan leda till:

• Brist på ämnet/ämnena som inte kan bildas (C, D)
• Ansamling av ämnet/ämnena som inte kan metaboliseras (B)

Bristen på eller/och ansamligen av ämnet/ämnena leder till sjukdom

Question 5

Är de flesta ärftliga metabola sjukdomar recessiva eller dominanta?

Answer 5

De är recessiva, vilket innebär att få syskon ger sporadiska fall

Question 6

I vilka grupper kan ärftliga metabola sjukdomar delas in i?

Answer 6

• Ger akuta intoxikationer - ex. ureacykeldefekter
• Ger progressiva intoxikationer - ex. fel i omsättningen av vissa aminosyror
• Involverar energimetabolism - ex. fel i nedbrytningen eller metabolismen av fettsyror
• Beror på rubbningar i vitaminmetabolismen - ex. defekter i biotinmetabolismen (biotinidasbrist m.m.)
• Beror på rubbningar i makromolekylers omsättning - ex. lysosomala inlagringssjukdomar och peroxisomala sjukdomar

Indelningen överlappar ofta

Question 7

Vad är syftet med nyföddhetsscreening?

Answer 7

Att hitta barn med någon av ett antal ovanliga men allvarliga medfödda sjukdomar som går att behandla och där en tidig diagnos är viktig för prognosen

Question 8

Vilka olika sjukdomar (“sjukdomsgrupper”) ingår i PKU-provet?

Answer 8

• Endokrina sjukdomar (2) - medfödd sköldkörtelhormonbrist (hypotyreos) och medfödd binjurebarkhyperplasi (brist av binjurebarkhormoner)
• Fel i nedbrytningen eller metabolismen av fettsyror (3) - MCAD-brist, LCHAD-brist och andra defekter i det trifunktionellaproteinet, VLCAD-brist
• Fel i karnitinsystemet (4) - Fel i karnitincykelns beståndsdelar (CPT I, CACT, CPT II), Primär karnitinbrist
• Organiska acidurier (6) - Isovaleriansyrauri, Propionsyrauri, Metylmalonsyrauri, Glutarsyraurityp1, Multipelacyl-CoAdehydrogenasbrist, Betaketotiolasbrist
• Fel i ureacykeln (3) - Citrullinemi, Argininosuccinatlyasbrist, Arginasbrist
• Andra fel i omsättningen av aminosyror (4) - Fenylketonuri, Maple syrupurinedisease, Tyrosinemityp1, Homocystinuri
• Andra sjukdomar (2) - Biotinidasbrist, Galaktosemi

Question 9

Vad står CMMS för, som analyserar PKU-testet?

Answer 9

CMMS = Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar

Question 10

Vilka strategier finns för behandling av PKU?

Answer 10

Dietrestriktion med eventuella supplement eller optimerat födointagsmönster

Blockera produktion och ta bort av toxiska metaboliter, samt ge farmakologiska mängder substrat

Stimulera enzymatisk restaktivitet, behandla med kofaktor/koenzym

Ge tillgång till “friskt enzym” - enzymsubstitutionsterapi, hematopoetisk stamcellstransplantation, organtransplantation, genterapi

Question 11

Vad orsakas fenylketonuri av?

Answer 11

Brist på funktionellt fenylalaninhydroxylas - ett enzym sm behövs vid omsättning av aminosyran fenylalanin

Question 12

Vad är fenylketonuri?

Answer 12

Orsakas av brist på funktionellt fenylalaninhydroxylas (PAH), ett enzym som behövs vid omsättning av aminosyran fenylalanin

Autosomalt recessiv sjukdom

PAH genen är en typisk haplosufficient gen - en frist allel upprätthåller normal funktion

Ansamling av: fenylalanin, fenylpyruvat, fenyllaktat, fenylacetat

Brist på: tyrosin och dess metaboliter

Question 13

Vilka är symtomen utan behandling för fenylketonuri?

Answer 13

• Utvecklingsstörning
• Oro
• Kramper
• Muskelsvaghet

Question 14

Vilken behandling finns för fenylketonuri?

Answer 14

Dietrestriktion - reducerat intag av protein

Ibland fås sapoprotein (syntetiskt BH4)

Question 15

Vad kan ske om det finns defekter i ureacykeln?

Answer 15

Ureacykeln omvandlar skadlig ammoniak till urea, så defekter i cykeln leder till förhöjda ammoniaknivåer

Ammoniak i höga koncentrationer är en mycket giftig substans som framförallt påverkar hjärnans funktion

Question 16

Ge ett exempel på en defekt i ureacykeln?

Vilka är symptomen, samt akut- respektive långtidsbehandling?

Answer 16

Argininosuccinatlyasbrist

Symptom - oregelbunden och ökad andning, muskelslapphet, kräkningar, alkalos, svullen hjärna, kramper, sviktande livsfunktioner

Akutbehandling - högglukoshaltig energidryck, glukosdropp, läkemedel som ökar utsöndringen av kvävehaltiga ämnen, dialys

Långtidsbehandling - diet med reducerat intag av protein, läkemedel som ökar utsöndring av kvävehaltiga ämnen + eventuellt levertransplantation, om andra behandlingar inte haft någon effekt

Question 17

Vilka två läkemedel finns för argininosuccinatlyasbrist?

Answer 17

Arginin

Fenylbutyrat

Question 18

Vad är Gauchers sjukdom?

Answer 18

Progressiv lysosomal inlagringssjukdom som orsakas av brist på funktionellt glukosylceramidas (kallas även β-glukocerebrosidas)

Glukosylceramidinlagras framför allt i makrofager vilka ansamlas i olika organ ex. mjälten och levern som förstoras och skadas

Question 19

Vilka är symtomen för Gauchers sjukdom?

Answer 19

• Dysfunktion i flera organsytem
• Lever och mjältförstoring
• Osteroporos
• Anemi
• Neurologiska symtom
• Mental retardation (progressiva hjärnskador)

Question 20

Vilken behandling finns för Gauchers sjukdom?

Answer 20

• Enzymsubstitutionsterapi (först) - en modifierad form av glukosylceramidasges intravenöst
• Blockera produktion av toxisk metabolit - miglustatär en kemisk förening som hämmar enzymet glukosylceramidsyntetasoch därigenom minskar bildningen av glukosylceramidi kroppen
• Hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation) - ej så vanligt längre

Question 21

Vad är SCID, och vad är anledningen till att man får det?

Answer 21

SCID (svår kombinerad immunbrist) - ett samlingsnamn på ett flertal olika sjukdomar som beror på avsaknad av T-lymfocyter, vilket leder till ett defekt immunsystem

Till följd av adenosindeaminasbrist, en mutation av ADA-genen

ADA är involverat i purinmetabolismen genom att bryta ner nukleotiden adenosintill inosin. Utan ADA ansamlas ämnen som är giftiga för T-lymfocyterna och de dör

Question 22

Hur behandlas SCID till följd av adenosindeaminasbrist?

Answer 22

• Hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation)
• Enzymbehandling (PEG-konjugat injiceras subkutant)
• Genterapi

Question 23

Hur fungerar gentarpi vid ADA-brist?

Answer 23

Virus, med en frisk kopia av ADAgenen tillverkas

De virus man använder saknar förmågan att ge upphov till sjukdom men har kvar egenskapen att bygga in nya gener i vår arvsmassa

Virusen infekterar sedan hematopoetiskastamceller isolerade från den sjuka individens benmärg och för på så sätt in den friska genen i dessa celler

Cellerna ges tillbaka till den sjuka individen som därmed har fått ”friska stamceller” som kan bilda friska T-lymfocyter