Hoorcollege modern oncologie Flashcards
Hoe werken mabjes?
Grijpen extracellulair aan op de groeifactorreceptor of binden aan de groeifactor. Hierdoor blokkade van de intracellulaire cascade die leidt tot celproliferatie of differentiatie.
Hoe werken Nibjes?
Grijpen intracellulair aan op de groeifactorreceptor of het bindt aan een eiwit dat deel uitmaakt van de groeitransductiecascade.
Welke 3 pathways spelen een belangrijke rol bij kanker?
- RAS-pathway
- PI3K-pathway
- JAK-pathway
Wat is er mis met de pathways bij kanker?
- een eiwit uit de cascade kan verhoogd aanwezig zijn
- Er zijn autonoom geactiveerde fusie-eiwitten wat voor ongereguleerde activatie zorgt.
BCR-ABL is een voorbeeld van een fusie-eiwit. Welke medicatie grijpt hierop aan?
Imatinib, ponatinib, nilotinib, desatinib, bosutinib. –> binden allemaal in de bindingpocket van ATP.
Is imatinib specifiek voor BCR-ABL?
Nee, bindt ook aan andere tyrosinekinases, namelijk C-KIT, ABL, PDGFR.
Wat is het beleid bij CML?
1e keus: imatinib
2e keus: checken of er een mutatie is en adh daarvan een andere TKI.
3: transplantatie
Beleid bij longkanker
-EGFR (gefinitib) of ALK remmers afhankelijk van het eiwit dat in overexpressie is.
Waarom geen KRAS remmer bij longkanker?
Omdat het eiwit veel functies heeft en in veel verschillende cellen zit en het altijd hooggedoseerd wordt.
welke mutaties komen voor bij EGFR overexpressie??
bij 46% een exon 19 deletie en bij 40% een L858R-substitutie. Nieuwe generaties met steeds meer affiniteit voor deze mutaties.
toxiciteit van EGFR remmers
eiwit zit voornamelijk in de epidermen, daarom voornamelijk rash en diarree.
Verder pneumonitis en hepatotoxiciteit
Wat is EML-ALK?
Fusie eiwit –> door chromosomale translocatie –> overexpressie.
Noem de EML-ALK remmers op
crizotinib, ceritinib, alectinib
Is er onderling verschil tussen de ALK-remmers?
Ja, alectinib passeert de BHB, waardoor bij crizotinib meer CNS-progressie dan bij alectinib.
Hoe komt het dat bij een verhoogde expressie van B-RAF er na verloop van tijd toch weer progressie ontstaat?
Dit komt doordat melanomen hoog mutageen zijn en het evenwicht zich vaak verplaatst naar overexpressie van een ander eiwit, zoals MEK.
Bijwerkingen B-RAF remmer
Plaveiselcelcarcinoom: Dit komt doordat de B-RAF remmer ook RAF eiwitten remt in gezondecellen. Hierdoor krijg je vermindering van MEK, waardoor er minder ERK is. ERK heeft een negatieve feedback op RAS. Deze negatieve feedback wordt minder waardoor er overexpressie van RAS ontstaat. Door de overepressie van RAS een overexpressie van CRAF. Daardoor gaan gezonder cellen harder groeien.
Hoe werkt trastuzumab
Stabilisatie van HER-2 waardoor er geen dimerisatie plaats kan vinden.
Wat te doen bij trastuzumab resistentie?
Lapatinib
Wat is het verschil tussen solide tumoren en hematologische maligniteiten?
Bij solide tumoren zijn vaak signaaltransductieroute eiwitten in overexpressie terwijl bij hematologische maligniteiten vaak CD-eiwitten (markereiwitten) in overexpressie zijn. Deze zitten aan de buiten kant van de cellen.
Waarop grijpt rituximab aan?
CD20-blokker.
Hoe werkt het immuunsysteem tegen tumoren?
APC (dentritische cellen) herkennen tumor als lichaamsvreemd. –> presenteren als antigen aan t-cel. Tcel herkent antigen en raakt geactiveerd. –> activatie effector T-cel (cytotoxische t-cel) –> doding tumorcel.
–> na dood tumorcel komen veel antigenen vrij –> versterking immuun effect.
Hoe werkt IL2?
Bindt aan IL2-receptor op T-cel. Daardoor sterkere binding aan APC, met als gevolg sterkere immuunreactie.
Wat is het nadeel van IL2?
Niet specifiek, overal een sterkere immuunreactie. Hierdoor autoimmuuntoxiciteit. Gastritis, pneumonitis, capillary leak syndrome –> daling bloeddruk –> necrose.
Hoe omzeilt een tumor het immuunsysteem? (5)
(1) Productie van immunosupressieve factoren
(2) Maken enzymen die cytokinen afbreken
(3) Onderdrukking van de MHC-expressie waardoor geen herkenning door APCs
(4) inhibitie via checkpoints –> veel PDL1 expressie
(5) trekt Treg cellen aan die het immuunsysteem onderdrukken
Actieve immunotherapie vs adoptieve immunotherapie
Actieve –> je verandert niks aan het immuunsysteem, je geeft het alleen een boost
Adoptief –> genetische manipulatie van de t-cellen
Hoe werkt een PD-1 remmer?
remt het de PD-1 receptor. Dit is een inhiberende receptor op de t-cel die in de effector fase een rol speelt. Bij remming van de receptor blijft te t-cel actief.
Voordeel: vaak effector t-cellen gericht op tumoren hogere expressie PD-1.
Hoe werkt een CTLA-4 blokker?
Blokkade van de inhibitoire receptor CLTA4 –> hierdoor geen activatie van de t-cel.
Minder specifiek, dus meer toxiciteit.
Watvoor middel is nivolumab?
PD-1 remmer
Watvoor middel is ipilimumab?
CLTA-4 remmer
Wat houdt pseudoprogressie in?
Het duurt even voordat immunotherapie werkt. In het begin moeten immuuncellen de tumorcel binnendringen. Hierdoor wordt de tumor groter waardoor het kan drukken tegen vitale organen.
Werkt immunotherapie bij alle tumoren?
Nee, alleen bij hoog mutagene maligniteiten. –> het immuunsysteem moet het herkennen als lichaamsvreemd.
Is er een synergisme tussen chemotherapie en immunotherapie?
ja, door lyse van de cellen door chemotherapie (cisplatine), sterker imuuneffect.
wat is een TCR-T-cel?
Normale T-cel met meer affiniteit voor bindingsepitoop antigen tumor. BInding aan MHC-2 op APC.
Wat is een CAR-T-cel
Genetisch gemanipuleerde effector cel die specifiek is voor de tumor en aspecifiek voor lichaamseigenstoffen.
Generatie 3 activeert zichzelf.
Wat houdt cytoreductieve gentherapie in?
er wordt enzym in de tumor gebracht die een prodrug omzet in de actieve vorm. daardoor alleen in de tumorcel activatie.
Hoe kan een virus leiden tot tumorgroei (HPV)?
Doordat oncogenen in het DNA worden ingebouwd. HPV bevat ongocen E6 die zorgt voor de afbraak van p53. Ook bevat het E7 wat voor neutralisatie van RB zorgt waardoor geen remming overactieve transcriptievormen.
Noem de BRAF remmers op
Dabrafenib en vemurafenib
