Homocistinúria

Question 1

O que é homicistinúria?

Answer 1

Conhecida inicialmente por CBS (nome de seu gene), é uma doença importante pela sua gravidade clínica: fenótipo marfanóide + doença tromboembólica. Nos países que fazem o teste do pezinho amplificado melhorou muito a triagem de doenças enzimáticas.

Descoberto por Nina Carson (pediatra Irlandesa) e Paul Gerritsen.

Question 2

Qual é a sinonímia para homocistinúria?

Answer 2

• Homocistinúria I
• Homocistinúria clássica
• Deficiência de cistationina beta-sintetase
• Hiper-homocisteínemia trombótica (esse nome tem sua importância pois os fenômenos trombóticos são a parte mais grave da doença)
• Hiper-homocisteínemia

Question 3

Qual é o grupo nosológico da homocistinúria?

Answer 3

• Aminoacidopatias.
• Doenças dos aminoácidos sulfurados.
• Distúrbios do metabolismo da metionina (“hipermetioninemias”).
• Encefalopatias metabólicas congênitas: quadro neurológico pela alteração do metabolismo dos neurônios, causando convulsões por exemplo.
• Disfunções endoteliais: por causa dos trombos.
• EIM (erro inato do metabolismo).

Question 4

Qual é a epidemiologia da homocistinúria?

Answer 4

Incidência variável (entre 1/30000 e 1/600000). O teste do pezinho ampliado está ajudando no desenvolvimento de estatísticas mais confiáveis.

Incidência média na Europa: 1/40000

Heterozigotos podem chegar a 5-10% em alguns locais

Question 5

Qual é o modelo de herança genética da homocistinúria?

Answer 5

• Herança autossômica recessiva
• Expressividade variável
• Pleiotropia: causa única com diversos sistemas afetados, nem sempre bem explicados.
• Detecção de heterozigotos (por meio do sequenciamento – tem o gene mas não desenvolve a doença)

Heterozigotos morrem precocemente de IAM fulminante por propensão a tromboembolismo (alteração no endotélio em níveis mais baixos).

Question 6

Qual é o mecanismo genético da homocistinúria?

Answer 6

Existe heterogeneidade alélica (várias mutações já foram identificadas).

Alterações de outras enzimas, como no ciclo da metionina, levam a um quadro muito parecido, porém não é a clássica por ser mutações em genes diferentes.

• 5-10% de heterozigotos
• Risco de desenvolver doença cardiovascular.
• Infarto antes dos 50 anos.

Gene CBS: Locus 22q22.3 (23 éxons).

Question 7

Quais são os modelos etiológicos da homocistinúria (etiopatogenia)?

Answer 7

• Homocistinúria devido a transsulfuração Hcy (CBS)

- Homocistinúria devido a remetilação Hcy (MTHFR, MS, MTRR).

Question 8

Como ocorre o mecanismo da homocistinúria fisiologicamente?

Answer 8

Há uma deficiência na síntese de cisteína e, portanto, acúmulo de homocisteína e homocistinúria. A hiper-homocisteinemia predispõe a doença ateromatosa, tromboembolismos, doença cardiovascular e doença hepática.

Ocorre oxidação de lipoproteínas de baixa densidade, com depósito endotelial, ateromas e aumento da adesão plaquetária, causando tromboembolismos.

A cisteína comprometida compromete a fibrilina (rica em cisteína), o que compromete a matriz do periósteo, pericôndrio e zônulas, gerando anomalias oculares e esqueléticas.

Question 9

Quando fazer diagnóstico diferencial com homocistinúria transitória?

Answer 9

Pode ser causado por fatores ambientais, como hepatopatias. Nesses casos, avaliar se é uma homocistinúria transitória ou permanente. Outros autores trazem como “primária” (hereditária, em que se detecta o gene) ou “secundária” (insuficiência renal crônica, doença hepática principalmente, hipotireoidismo).

Question 10

Qual é o quadro clínico de um paciente com homocistinúria?

Answer 10

• Fenótipo marfanoide (deficiência na síntese de fibrilina): quadro semelhante a Marfan (inclusive com aneurisma), mas complicado com tromboembolismo.

Question 11

Quais são os achados esqueléticos na homocistinúria?

Answer 11

1. Anomalias de curvatura da coluna
2. Osteoporose generalizada
3. Vértebras bicôncavas

Question 12

Quais são os achados dermatológicos da homocistinúria?

Answer 12

1. Hipopigmentação
2. Rubor malar: Discreto, causado pelas alterações vasculares. Pode ser generalizado.
3. Eritemas corporais
4. Alterações de fâneros.

Question 13

Quais são os achados neuropsiquiátricos na homocistinúria?

Answer 13

1. Convulsões
2. Retardo mental: NÃO tem em Marfan. É pelo acúmulo de metionina? (não sei) nos neurônicos, que é tóxico.
3. Distúrbios psiquiátricos
4. Alterações de personalidade

Question 14

Quais são os achados oculares da homocistinúria?

Answer 14

1. Luxação e subluxação do cristalino (oftalmologistas dão diagnóstico)
2. Miopia: até 7 anos (escolar)
3. Glaucoma.

Question 15

Quais são as formas clínicas da homocistinúria quanto à resposta medicamentosa?

Answer 15

Não há diferença no exame físico:

• Forma responsiva a vitamina B6
• Forma não-responsiva a vitamina B6

Question 16

Qual é a época de manifestação de cada um dos principais sinais de homocistinúria?

Answer 16

Aparência normal: ao nascimento - Luxação do cristalino: até 10 anos - Tromboembolismo: até 15 anos - Osteoporose da coluna: até 15 anos.

Question 17

Quais são os critérios mínimos diagnósticos de homocistinúria?

Answer 17

1. Luxação do cristalino
2. Rubor malar
3. Fenótipo marfanóide
4. Excreção urinária de homocisteína e metionina.

Fenótipo marfanoide e excreção urinária de homocisteína e metionina: PRINCIPAIS.

Question 18

Quais são os principais diagnósticos diferenciais de homocistinúria?

Answer 18

• Síndrome de Marfan

- Homocistinúria devido a remetilação da Homocisteína.

Question 19

Como proceder o diagnóstico laboratorial da homocistinúria?

Answer 19

• Homocisteína urinária: elevada
• Metionina plasmática: elevada
• Metabólitos da Homocisteína: elevados
• Cisteína plasmáticas: diminuída ou ausente.

Question 20

Como se faz o diagnóstico pré-natal da homocistinúria?

Answer 20

Sequenciamento gênico e dosagem de CBS após biópsia de vilo coriônico (pega células do córion frondoso que tem alto nível mitótico e em poucos dias se consegue o cariótipo)

Question 21

Como proceder a terapêutica de um paciente com homocistinúria?

Answer 21

Sintomático e corretivo
Suplementação vitamínica (cofatores)
Dieta restritiva: metionina (proteína animal).
Dosagem de 6 em 6 meses.
- Dieta e vitaminas não podem ser interrompidas em crianças afetadas.

Forma responsiva: Vitamina B6 (piridoxina): 500-1000 mg/dL; ácido fólico: 10 a 20mg/d. com tratamento, 95% dos portadores dessa forma chega a vida adulta.

Forma não responsiva: Dieta restritiva de metionina (proteína animal); betaína (trimetil-glicina) 6g/d. 80% chega a vida adulta.

Question 22

Qual é o prognóstico de um paciente com homocistinúria?

Answer 22

Sobrevida diminuída devido a acidentes tromboembólicos. Sem tratamento, óbito antes dos 25 anos. Com tratamento e sendo responsivo a B6, óbito antes dos 25 anos é reservado apenas para 5% dos pacientes. Para os não responsivos, 20% dos óbitos antes dos 25 anos.

Question 23

Como realizar a prevenção de pacientes com homocistinúria?

Answer 23

• Diagnóstico precoce.
• Diagnóstico pré-natal.
• Triagem neonatal (teste do pezinho)
• Aconselhamento genético
• Monitorar heterozigotos: impacto epidemiológico. Pais de crianças doentes são automaticamente heterozigotos. Preciso investigar irmãos/tios. Em casos de consanguíneos, pesquisar o gene em comum.