Homocistinúria Flashcards
O que é homicistinúria?
Conhecida inicialmente por CBS (nome de seu gene), é uma doença importante pela sua gravidade clínica: fenótipo marfanóide + doença tromboembólica. Nos países que fazem o teste do pezinho amplificado melhorou muito a triagem de doenças enzimáticas.
Descoberto por Nina Carson (pediatra Irlandesa) e Paul Gerritsen.
Qual é a sinonímia para homocistinúria?
- Homocistinúria I
- Homocistinúria clássica
- Deficiência de cistationina beta-sintetase
- Hiper-homocisteínemia trombótica (esse nome tem sua importância pois os fenômenos trombóticos são a parte mais grave da doença)
- Hiper-homocisteínemia
Qual é o grupo nosológico da homocistinúria?
- Aminoacidopatias.
- Doenças dos aminoácidos sulfurados.
- Distúrbios do metabolismo da metionina (“hipermetioninemias”).
- Encefalopatias metabólicas congênitas: quadro neurológico pela alteração do metabolismo dos neurônios, causando convulsões por exemplo.
- Disfunções endoteliais: por causa dos trombos.
- EIM (erro inato do metabolismo).
Qual é a epidemiologia da homocistinúria?
Incidência variável (entre 1/30000 e 1/600000). O teste do pezinho ampliado está ajudando no desenvolvimento de estatísticas mais confiáveis.
Incidência média na Europa: 1/40000
Heterozigotos podem chegar a 5-10% em alguns locais
Qual é o modelo de herança genética da homocistinúria?
- Herança autossômica recessiva
- Expressividade variável
- Pleiotropia: causa única com diversos sistemas afetados, nem sempre bem explicados.
- Detecção de heterozigotos (por meio do sequenciamento – tem o gene mas não desenvolve a doença)
Heterozigotos morrem precocemente de IAM fulminante por propensão a tromboembolismo (alteração no endotélio em níveis mais baixos).
Qual é o mecanismo genético da homocistinúria?
Existe heterogeneidade alélica (várias mutações já foram identificadas).
Alterações de outras enzimas, como no ciclo da metionina, levam a um quadro muito parecido, porém não é a clássica por ser mutações em genes diferentes.
- 5-10% de heterozigotos
- Risco de desenvolver doença cardiovascular.
- Infarto antes dos 50 anos.
Gene CBS: Locus 22q22.3 (23 éxons).
Quais são os modelos etiológicos da homocistinúria (etiopatogenia)?
- Homocistinúria devido a transsulfuração Hcy (CBS)
- Homocistinúria devido a remetilação Hcy (MTHFR, MS, MTRR).
Como ocorre o mecanismo da homocistinúria fisiologicamente?
Há uma deficiência na síntese de cisteína e, portanto, acúmulo de homocisteína e homocistinúria. A hiper-homocisteinemia predispõe a doença ateromatosa, tromboembolismos, doença cardiovascular e doença hepática.
Ocorre oxidação de lipoproteínas de baixa densidade, com depósito endotelial, ateromas e aumento da adesão plaquetária, causando tromboembolismos.
A cisteína comprometida compromete a fibrilina (rica em cisteína), o que compromete a matriz do periósteo, pericôndrio e zônulas, gerando anomalias oculares e esqueléticas.
Quando fazer diagnóstico diferencial com homocistinúria transitória?
Pode ser causado por fatores ambientais, como hepatopatias. Nesses casos, avaliar se é uma homocistinúria transitória ou permanente. Outros autores trazem como “primária” (hereditária, em que se detecta o gene) ou “secundária” (insuficiência renal crônica, doença hepática principalmente, hipotireoidismo).
Qual é o quadro clínico de um paciente com homocistinúria?
- Fenótipo marfanoide (deficiência na síntese de fibrilina): quadro semelhante a Marfan (inclusive com aneurisma), mas complicado com tromboembolismo.
Quais são os achados esqueléticos na homocistinúria?
- Anomalias de curvatura da coluna
- Osteoporose generalizada
- Vértebras bicôncavas
Quais são os achados dermatológicos da homocistinúria?
- Hipopigmentação
- Rubor malar: Discreto, causado pelas alterações vasculares. Pode ser generalizado.
- Eritemas corporais
- Alterações de fâneros.
Quais são os achados neuropsiquiátricos na homocistinúria?
- Convulsões
- Retardo mental: NÃO tem em Marfan. É pelo acúmulo de metionina? (não sei) nos neurônicos, que é tóxico.
- Distúrbios psiquiátricos
- Alterações de personalidade
Quais são os achados oculares da homocistinúria?
- Luxação e subluxação do cristalino (oftalmologistas dão diagnóstico)
- Miopia: até 7 anos (escolar)
- Glaucoma.
Quais são as formas clínicas da homocistinúria quanto à resposta medicamentosa?
Não há diferença no exame físico:
- Forma responsiva a vitamina B6
- Forma não-responsiva a vitamina B6
Qual é a época de manifestação de cada um dos principais sinais de homocistinúria?
Aparência normal: ao nascimento - Luxação do cristalino: até 10 anos - Tromboembolismo: até 15 anos - Osteoporose da coluna: até 15 anos.
Quais são os critérios mínimos diagnósticos de homocistinúria?
- Luxação do cristalino
- Rubor malar
- Fenótipo marfanóide
- Excreção urinária de homocisteína e metionina.
Fenótipo marfanoide e excreção urinária de homocisteína e metionina: PRINCIPAIS.
Quais são os principais diagnósticos diferenciais de homocistinúria?
- Síndrome de Marfan
- Homocistinúria devido a remetilação da Homocisteína.
Como proceder o diagnóstico laboratorial da homocistinúria?
- Homocisteína urinária: elevada
- Metionina plasmática: elevada
- Metabólitos da Homocisteína: elevados
- Cisteína plasmáticas: diminuída ou ausente.
Como se faz o diagnóstico pré-natal da homocistinúria?
Sequenciamento gênico e dosagem de CBS após biópsia de vilo coriônico (pega células do córion frondoso que tem alto nível mitótico e em poucos dias se consegue o cariótipo)
Como proceder a terapêutica de um paciente com homocistinúria?
Sintomático e corretivo
Suplementação vitamínica (cofatores)
Dieta restritiva: metionina (proteína animal).
Dosagem de 6 em 6 meses.
- Dieta e vitaminas não podem ser interrompidas em crianças afetadas.
Forma responsiva: Vitamina B6 (piridoxina): 500-1000 mg/dL; ácido fólico: 10 a 20mg/d. com tratamento, 95% dos portadores dessa forma chega a vida adulta.
Forma não responsiva: Dieta restritiva de metionina (proteína animal); betaína (trimetil-glicina) 6g/d. 80% chega a vida adulta.
Qual é o prognóstico de um paciente com homocistinúria?
Sobrevida diminuída devido a acidentes tromboembólicos. Sem tratamento, óbito antes dos 25 anos. Com tratamento e sendo responsivo a B6, óbito antes dos 25 anos é reservado apenas para 5% dos pacientes. Para os não responsivos, 20% dos óbitos antes dos 25 anos.
Como realizar a prevenção de pacientes com homocistinúria?
- Diagnóstico precoce.
- Diagnóstico pré-natal.
- Triagem neonatal (teste do pezinho)
- Aconselhamento genético
- Monitorar heterozigotos: impacto epidemiológico. Pais de crianças doentes são automaticamente heterozigotos. Preciso investigar irmãos/tios. Em casos de consanguíneos, pesquisar o gene em comum.
