HC.4 Hoe werken kernreceptoren? Flashcards
Wat zijn kernreceptoren?
- Eiwitten die zich in de kern bevinden, of vanuit het cytoplasma naar de kern kunnen
- transcriptie factoren
- ligand afhankelijk
- gedragen zich als transcriptiefactor door conformatieverandering
Verschil tussen kernreceptor en transcriptiefactor?
- De membraanreceptor kan een transcipritefacotr maken die genen kan activeren
- De kernreceptor gaat gebonden met hormoon zelf binden aan DNA.
Familie van kernreceptoren?
- Endocriene kernreceptoren, zijn met name receptoren die steroïd hormonen binden zoals de sex hormonen maar ook glucocorticoid en mineralocorticoid, werken als monomeren.
RXR binden/werken als heterodimeren - Orphan unclear receptors, receptor bekend maar de ligand onbekend, kan zowel als monomeer of dimeer
Domeinen in een kernreceptor?
- Ligand bindend domein
- DNA bindend domein, rond midden van receptor
- Hinge regio, verbinden domeinen
- transactivatie functie/transcriptie domein
De homologie van kernreceptoren?
De receptoren hebben niet altijd alle domeinen 100%, de GR heeft alles 100%.
Er is tussen kernreceptoren vooral veel verschil in ligand bindend domein en transcriptie domein
Eigenschappen van ligand bindend domein?
- Hormoonspecifiek en hoge affiniteit
- Structuur is dynamisch, krijgt conformatieverandering bij binding ligand. Alfa helices klapt over ligand heen.
- Kooi van 12 helices
- binding pocket bestaat uit specifieke aminozuren.
Eigenschappen DNA bindend domein?
- Receptor specifiek en hoge affiniteit voor DNA
- Aminozuren in receptor die zorgen voor specificiteit en basenvolgorde in DNA (3 aminozuren voor herkenning)
- Conformatie veranderingen
- DNA bindend domein bestaat uit 2 zink clusters, ook dimerisatie motief dit zorgt voor vorming van hetero of homo dimeren.
Wat is het hormoon respons element?
Deel van het DNA met bepaalde basenvolgorde, bij binding van hormoon worden er dan coactivatxoren gerekruteerd en zorgt het samen met transcivtiefactoren voor activatie van gen in de cel.
- Korte sequentie rond een promoter of enhancer regio van een gen.We weten dat ze altijd 5’ van transcriptie start site zijn en specifieke transcriptiefactoren bindt.
- te herkennen aan 2 kort herhaalde DNA sequenties (repeat van 6bp wel tegenovergesteld), vaak gescheiden door 3 andere bp.
Soorten hormoon respons elementen?
- Steroid receptoren (zoals GR), inverted repeat (palindrome)
- kernreceptoren met RXR als partner: direct repeat HREs of inverted repeats
- Orphan kernreceptoren dimeer: direct repeat of everted repeats
- Orphan kernreceptoren monomeer: halfaide HRE, maar 1x 6 bp
Hoe werkt cortisol op de receptor?
Cortisol gaat de kern in, dissociatie van de kernreceptor met HSP (gaat eraf), gaat naar de kern en bindt aan DNA waar coactivoren rekruteert.
Criteria waar co-activoren aan moeten voldoen?
- Gaat interactie aan met ligand gebonden receptor
- Versterkt activatorfunctie
- Intrinsiek vermogen om transcriptie te activeren
- Dissociatie van receptor na dissociatie van hormoon
Wat is RXR?
Receptor zonder bekend ligand
Hoe werkt T3 op de kernreceptor?
- Bindt in kern aan een al aan DNA gebonden receptor, deze wordt in normale situatie inactief gehouden door clorepressors.
- Als T3 bindt wordt de corepressor losgemaakt en kunnen coactivatxoren binden en leiden tot transcriptie
Criteria co-repressors:
- Interactie met onbezette receptor
- Versterkt repressie functie van een receptor
- Intrinsiek vermogen om transcriptie te onderdrukken
- Dissociatie van de receptor na binding hormoon
Verschillen cortisol en T3?
Cortisol:
- glucocorticoid receptor
- Diffusie
- Receptor translocatie naar kern na binding van ligand
T3:
- T3 receptor
- Membraan transporter
- Receptor dimmeer op DNA
T3receptor locaties:
- Hypofyse
- Oor
- Hersenen
- Skelet
- Spierweefsel
- Lever
- Hart
- Vetweefsel
- Retina
Isovormen van een schildklierreceptor:
- TR beta 1 en beta 2 waarbij DNA bindend domein verschillend is, lever, vet, hypofyse, hypothalamus
- TRalfa 1 en 2 waar de ligand bende domeinen verschillen –> hart, brein, skelet
Wat is speciaal aan TRalfa 2?
Kan binden aan DNA en dan een repressorfunctie uitoefenen als TRalfa 1 geactiveerd is (gebonden aan schildklierhormoon)(
Diversiteit van T3 werking door?
- Weefsel specifieke expressie van TRalfa en TR beta
- Variabele heterodimerisatie met RXR alfa, RXR beta en RXR gamma
- Binding op verschillende doelwitgenen
- Interactie van TRE kan ook verschillend zijn omdat het een monomeer, dimeer of heterogeen kan vormen
- Variabele samenstelling van het coactivatorcomplex
-Bijdrage andere weefselspecifieke transcriptiefactoren
Wat is het idee achter selectieve receptor modulators?
- Agonist werking in sommige weefsels en antagonist werking in andere weefsels
- conformatie verandering van receptor, een balans tussen agonisme en antagonisme afhankelijk van coactivatxoren en corepressors.
Kernreceptoren en farmacologische receptor modulators?
- Agonist: activatie transcriptie, conformatieverandering ten gunste van coactivator
- Antagonist: geen effect op transcriptie, blokkeren effect agonist door competitie en conformatieverandering ten gunste van corepressor binding
