HC.2 – Combinaties van aangeboren afwijkingen Flashcards
Welke soorten combinaties heb je bij aangeboren afwijkingen?
- syndromen
- associaties
- sequenties
waarom willen we congenitale afwijkingen registreren?
- vaststellen frequentie afwijking
- Evalueren effect van verandering in de populatie: samenstelling vd bevolking beinvloedt de prevalentie van aandoeningen
- Planning medische zorg
- Evalueren effect interventies bvb effect van rubella vaccinatie of suppletie foliumzuur in ZS
- Snelle herkenning teratogene blootstellingen
- Etiologisch onderzoek
welke registratie systemen zijn er?
- EUROCAT: registratiesysteem in diverse europese regio’s voor congenitale abnormaliteiten en vroege abortus, IUVD en geïnduceerde abortus
- LVR: landelijke verloskunde registratie
- NLR = landelijke neonatale registratie
- NEORAH = neonatale registratie afwijkende hielprikscreening
2-4: overheidsgestuurd
- LAREB: bijwerkingencentrum beschrijft teratogene effecten van stoffen en GNM
- STOET = stichting opsporing erfelijke tumoren: erfelijke kanker op kinderleeftijd
wat is het doel van EUROMAT?
- in kaart brengen frequentie
- evt veranderingen hierin
- effecten van preventie, voorlichting, prenatale diagnostiek
- wetenschappelijk onderzoek
is er iets veranderd in de frequentie van aangeboren afwijkingen?
Nee
Hoe vaak is een afwijking geïsoleerd en hoe vaak complex?
3-5% vd pasgeborenen heeft een belangrijke congenitale afwijking
LET OP: alle congenitale afwijkingen en dus NIET per se genetisch!
Incl. BRCA1-mutatie, anencefalie, perinatale asfyxie
2/3 geïsoleerde afwijking:
- KAN sporadisch (= niet-genetisch)
- KAN genetisch (kan dus monogenetische, multifactorieel, let op herhalingsrisico)
Zegt dus NIKS over erfelijkheid
1/3 complex: onderdeel van meerdere dingen
wat doen we bij het vinden van een “geïsoleerde” afwijking?
Reden voor onderzoek naar verdere afwijkingen (syndroom) –> als meer afwijkingen is het mogelijk toch syndromaal
wat is een syndroom?
= Herkenbaar patroon van congenitale afwijkingen waarbij de unieke combi van kenmerken een onderscheid mogelijk maakt met alle andere patronen
waardoor wordt het vermoeden op een syndroom getrieerd?
Door 3 hoofdproblemen
1. Voorkomen van 1 of meer congenitale afwijkingen
2. Groei retardie bij de geboorte of in de eerste levensjaren optredend
3. Achterstand in verstandelijke ontwikkeling
Wat voor symptomen heb je bij de syndroom diagnostiek?
Hoofdsymptomen: kenmerken waarop diagnose gesteld wordt
Nevensymptomen: kenmerken die de diagnose ondersteunen
waar moet men altijd naar kijken bij syndroom diagnostiek?
- veranderingen in de tijd: dysmorfe kenmerken kunnen toenemen (Angelmann) of afnemen (Noonan)
- familie en ouders (kan in mindere mate aanwezig zijn)
Wat is kenmerkend voor syndromen en hoe het eruit ziet?
Kunnen zeer variabel zijn –> wel overeenkomstige kenmerken, maar variabele expressie
In een patient kunnen de verschijnselen ook veranderen met de leeftijd
wat is anticipatie?
verschijnselen nemen toe met de generaties
wat is kenmerkend voor holoprosencefalie?
sluitingsprobleem waardoor de 2 hersenhelften gefuseerd blijven
Zeer variabele expressie (waardoor ernst ook wisselend) –> niet goed voorspellen over ernst in kliniek
Kan zich ook alleen uiten door het ontbreken van de bovenste snijtand
Overerving: autosomaal dominant
wat is de oorzaak van de volgende syndromen?
- Congenitaal rubella
- Down
- Smith-Lemli-Opitz
- Apert
- Fragiele X
- Congenitaal rubella: teratogene effecten
- Down: chr afwijking
- Smith-Lemli-Opitz: stoornis in cholesterol metabolisme
- Apert: vrijwel altijd de novo, anders AD
- Fragiele X: X-gebonden, repeat verlenging
wat is het verschil tussen genetische penetrantie en variabele expressie?
Genetische penetrantie: % mensen dat een bepaalde aandoening tot expressie brengt –> van meest geringe symptomen tot ernstigste vorm
is dus ≠ variabele expressie
Variabele expressie: er kunnen verschillende symptomen zijn en in verschillende ernst
wat is kenmerkend voor Marfan syndroom?
Mutatie: FBN1 of TGFBR
- hoog pentrant: zo goed als iedereen heeft tm een verschijnsel
- Zeer variabele expressie: allerlei verschillende verschijnselen
Incidentie: 1 op 2000 (relatief hoog)
wat: stoornis in BW (fibrine)
Symptomen:
- lansluxatie
- aneurysma
- lange spanlengte
- hypermobiele gewrichten
- striae
- scoliose
- arachnodactylie (spinnenvingers)
- pictus excavatum
wat is kenmerkend voor achondroplasie?
- hoog penetrant
- Geringe variabele expressie: lijken sterk op elkaar
mutatie: FGFR3-gen
Kenmerken:
- trident hand: scheiding 3e en 4e vinger
- verkorting van mn bovenste ledematen
- normale intelligentie
wat is kenmerkend voor het Muenke syndroom?
- Verminderd penetrant: niet iedereen heeft afwijkingen
- Geringe variabele expressie: als afwijkend, wel overeenkomend
mutatie: FGFR3-gen
Kenmerken:
- craniosynostose (uni- of bilateraal)
- brachydactylie
- carpale en tarsale coalitie
wat is kenmerkend voor dystrophia myotonica?
Ziekte van Steinert:
- autosomaal dominant
- CTG-repeat met anticipate
Verlenging bij overerving vooral op kind als van moeder
Hoe mee repeats, hoe eerder de verschijnselen optreden
Wat is het verschil tussen genetische locus heterogeniteit en allelische ziekte?
Genetische/locus heterogeniteit
= 1 ziektebeeld, door meerdere genen
bvb Noonan
Allelische ziekte:
= 1 gen, meerdere ziektebeelden
bvb FGFR3-gen
Achondroplasie, hypochondroplasie, Muenke syndroom
wat zijn associaties?
Het vaker dan obv toeval in combinatie met elkaar optreden van ≥ 2 aangeboren afwijkingen
- de combi is voor zover bekend geen sequentie of syndroom
- geen bekende mutatie
- kenmerken ongeveer even sterk en variabel
Noem 2 belangrijke associaties
VACTERL-H (VATER/VACTERL)
- V: vertebrale defecten
- A: anus atresie of stenose
- C: cardiale defecten
- TE = tracheo-oesofageale fistels
- R = radiale defecten en Renale anomalien
- L: non-radiale ledemaat defecten
- H: hydrocefalus
MURCS
- MU: mulleran duct aplasie (buizen van muller)
- R: renale aplasie
- CS: cervico-thoracale SOmieten dysplasie
Wat kan een associatie worden?
Als het gen ontdekt wordt en de associatie hieraan gekoppeld kan worden, kan een associatie een syndroom worden
Bvb CHARGE
Hoe werkt een SNP-analyse?
hoeveelheid DNA (per allel) bvb AA, AB, BB
Zien:
- verlies of winst genetisch materiaal = CNV (copy number variation)
- Verlies heterogeniteit (LOH): gebieden waar beide kopieën van een chr identiek zijn (bvb UPD, consanguiniteit) –> hoeveelheid is normaal, maar hetzelfde alles
Bestaat uit:
1. Log-R ratio: intensiteit signaal of afwijkend kopie-aantal
- 0: normaal aantal kopieën (= 2 bij autosomen)
- Negatief: suggestie voor verlies
- Positief: suggestie voor winst
- B-allele frequentie: verhouding tussen de twee allelen –> afwijkend patroon kan wijzen op LOH of CNV
0 = AA, 0,5 = AB, 1 = BB
- Normale verdeling: 3 lijnen (op AA, AB, en BB)
- Afwijkend als:
a) Alleen op 0 en 1: deletie of LOH
b) > 3: duplicatie
wat is een sequentie?
Combi van congenitale afwijkingen welke, in 1 of meerdere cascades, voortvloeien uit 1 of enkele initiële aangeboren afwijking of mechanische kracht
Noem 3 voorbeelden van een sequentie
- Potter = oligohydramnion sequentie
Door een oorzaak (bvb nier agenesie) oligohydramnion –> foetale compressie
- pulmonale hypoplasie
- defecten voeten of handen zoals klompvoeten
- stuitligging
- afwijkende facies
- IUVD vaak!! - Frontonasale dysplasie sequentie: probleem met sluiten van schedel –> afwijkingen in gelaat
- midface ontwikkelingsproblemen
- normale intelligentie - Pierre Robin sequentie:
a) microgratie of retrognatie
Hierdoor tong naar achter –> voorkomt sluiting palatum bolle –> secundair u-vormige palatoschisis
b) glossoptosis
c) OSAS
Dus 80% palatoschisis (geen onderdeel van triad)
Kan onderdeel zijn van een syndroom: Sticker, Nagar OF kan geïsoleerd
Noem vier mogelijke oorzaken van Pierre Robin en hoe kan dit leiden ertoe?
- Oligohydramnion: extrinsieke mandibulaire deformatie
- Neurogene hypotonie: ontregelen van mandibulaire oefening
- Groei deficiëntie: intrinsieke mandibulaire hypoplasie
- BW-ziekte: intrinsieke mandibulaire hypoplasie en falen van BW penetratie langs het palatum
wat is er anders aan een schisis bij Pierre Robin tov andere kinderen?
BIj Pierre robin: U-vormig omdat het komt door de tong die te ver naar achter wordt gedrukt
Andere kinderen vaak v-vormig omdat palatum sluit als een rits
