HC.2 – Combinaties van aangeboren afwijkingen

Question 1

Welke soorten combinaties heb je bij aangeboren afwijkingen?

Answer 1

• syndromen
• associaties
• sequenties

Question 2

waarom willen we congenitale afwijkingen registreren?

Answer 2

• vaststellen frequentie afwijking
• Evalueren effect van verandering in de populatie: samenstelling vd bevolking beinvloedt de prevalentie van aandoeningen
• Planning medische zorg
• Evalueren effect interventies bvb effect van rubella vaccinatie of suppletie foliumzuur in ZS
• Snelle herkenning teratogene blootstellingen
• Etiologisch onderzoek

Question 3

welke registratie systemen zijn er?

Answer 3

1. EUROCAT: registratiesysteem in diverse europese regio’s voor congenitale abnormaliteiten en vroege abortus, IUVD en geïnduceerde abortus
2. LVR: landelijke verloskunde registratie
3. NLR = landelijke neonatale registratie
4. NEORAH = neonatale registratie afwijkende hielprikscreening

2-4: overheidsgestuurd

5. LAREB: bijwerkingencentrum beschrijft teratogene effecten van stoffen en GNM
6. STOET = stichting opsporing erfelijke tumoren: erfelijke kanker op kinderleeftijd

Question 4

wat is het doel van EUROMAT?

Answer 4

• in kaart brengen frequentie
• evt veranderingen hierin
• effecten van preventie, voorlichting, prenatale diagnostiek
• wetenschappelijk onderzoek

Question 5

is er iets veranderd in de frequentie van aangeboren afwijkingen?

Answer 5

Nee

Question 6

Hoe vaak is een afwijking geïsoleerd en hoe vaak complex?

Answer 6

3-5% vd pasgeborenen heeft een belangrijke congenitale afwijking
LET OP: alle congenitale afwijkingen en dus NIET per se genetisch!
Incl. BRCA1-mutatie, anencefalie, perinatale asfyxie

2/3 geïsoleerde afwijking:
- KAN sporadisch (= niet-genetisch)
- KAN genetisch (kan dus monogenetische, multifactorieel, let op herhalingsrisico)
Zegt dus NIKS over erfelijkheid

1/3 complex: onderdeel van meerdere dingen

Question 7

wat doen we bij het vinden van een “geïsoleerde” afwijking?

Answer 7

Reden voor onderzoek naar verdere afwijkingen (syndroom) –> als meer afwijkingen is het mogelijk toch syndromaal

Question 8

wat is een syndroom?

Answer 8

= Herkenbaar patroon van congenitale afwijkingen waarbij de unieke combi van kenmerken een onderscheid mogelijk maakt met alle andere patronen

Question 9

waardoor wordt het vermoeden op een syndroom getrieerd?

Answer 9

Door 3 hoofdproblemen
1. Voorkomen van 1 of meer congenitale afwijkingen
2. Groei retardie bij de geboorte of in de eerste levensjaren optredend
3. Achterstand in verstandelijke ontwikkeling

Question 10

Wat voor symptomen heb je bij de syndroom diagnostiek?

Answer 10

Hoofdsymptomen: kenmerken waarop diagnose gesteld wordt

Nevensymptomen: kenmerken die de diagnose ondersteunen

Question 11

waar moet men altijd naar kijken bij syndroom diagnostiek?

Answer 11

• veranderingen in de tijd: dysmorfe kenmerken kunnen toenemen (Angelmann) of afnemen (Noonan)
• familie en ouders (kan in mindere mate aanwezig zijn)

Question 12

Wat is kenmerkend voor syndromen en hoe het eruit ziet?

Answer 12

Kunnen zeer variabel zijn –> wel overeenkomstige kenmerken, maar variabele expressie

In een patient kunnen de verschijnselen ook veranderen met de leeftijd

Question 13

wat is anticipatie?

Answer 13

verschijnselen nemen toe met de generaties

Question 14

wat is kenmerkend voor holoprosencefalie?

Answer 14

sluitingsprobleem waardoor de 2 hersenhelften gefuseerd blijven

Zeer variabele expressie (waardoor ernst ook wisselend) –> niet goed voorspellen over ernst in kliniek

Kan zich ook alleen uiten door het ontbreken van de bovenste snijtand

Overerving: autosomaal dominant

Question 15

wat is de oorzaak van de volgende syndromen?
- Congenitaal rubella
- Down
- Smith-Lemli-Opitz
- Apert
- Fragiele X

Answer 15

• Congenitaal rubella: teratogene effecten
• Down: chr afwijking
• Smith-Lemli-Opitz: stoornis in cholesterol metabolisme
• Apert: vrijwel altijd de novo, anders AD
• Fragiele X: X-gebonden, repeat verlenging

Question 16

wat is het verschil tussen genetische penetrantie en variabele expressie?

Answer 16

Genetische penetrantie: % mensen dat een bepaalde aandoening tot expressie brengt –> van meest geringe symptomen tot ernstigste vorm
is dus ≠ variabele expressie

Variabele expressie: er kunnen verschillende symptomen zijn en in verschillende ernst

Question 17

wat is kenmerkend voor Marfan syndroom?

Answer 17

Mutatie: FBN1 of TGFBR
- hoog pentrant: zo goed als iedereen heeft tm een verschijnsel
- Zeer variabele expressie: allerlei verschillende verschijnselen

Incidentie: 1 op 2000 (relatief hoog)

wat: stoornis in BW (fibrine)

Symptomen:
- lansluxatie
- aneurysma
- lange spanlengte
- hypermobiele gewrichten
- striae
- scoliose
- arachnodactylie (spinnenvingers)
- pictus excavatum

Question 18

wat is kenmerkend voor achondroplasie?

Answer 18

• hoog penetrant
• Geringe variabele expressie: lijken sterk op elkaar

mutatie: FGFR3-gen

Kenmerken:
- trident hand: scheiding 3e en 4e vinger
- verkorting van mn bovenste ledematen
- normale intelligentie

Question 19

wat is kenmerkend voor het Muenke syndroom?

Answer 19

• Verminderd penetrant: niet iedereen heeft afwijkingen
• Geringe variabele expressie: als afwijkend, wel overeenkomend

mutatie: FGFR3-gen

Kenmerken:
- craniosynostose (uni- of bilateraal)
- brachydactylie
- carpale en tarsale coalitie

Question 20

wat is kenmerkend voor dystrophia myotonica?

Answer 20

Ziekte van Steinert:
- autosomaal dominant
- CTG-repeat met anticipate

Verlenging bij overerving vooral op kind als van moeder

Hoe mee repeats, hoe eerder de verschijnselen optreden

Question 21

Wat is het verschil tussen genetische locus heterogeniteit en allelische ziekte?

Answer 21

Genetische/locus heterogeniteit
= 1 ziektebeeld, door meerdere genen
bvb Noonan

Allelische ziekte:
= 1 gen, meerdere ziektebeelden
bvb FGFR3-gen
Achondroplasie, hypochondroplasie, Muenke syndroom

Question 22

wat zijn associaties?

Answer 22

Het vaker dan obv toeval in combinatie met elkaar optreden van ≥ 2 aangeboren afwijkingen
- de combi is voor zover bekend geen sequentie of syndroom
- geen bekende mutatie
- kenmerken ongeveer even sterk en variabel

Question 23

Noem 2 belangrijke associaties

Answer 23

VACTERL-H (VATER/VACTERL)
- V: vertebrale defecten
- A: anus atresie of stenose
- C: cardiale defecten
- TE = tracheo-oesofageale fistels
- R = radiale defecten en Renale anomalien
- L: non-radiale ledemaat defecten
- H: hydrocefalus

MURCS
- MU: mulleran duct aplasie (buizen van muller)
- R: renale aplasie
- CS: cervico-thoracale SOmieten dysplasie

Question 24

Wat kan een associatie worden?

Answer 24

Als het gen ontdekt wordt en de associatie hieraan gekoppeld kan worden, kan een associatie een syndroom worden

Bvb CHARGE

Question 25

Hoe werkt een SNP-analyse?

Answer 25

hoeveelheid DNA (per allel) bvb AA, AB, BB

Zien:
- verlies of winst genetisch materiaal = CNV (copy number variation)
- Verlies heterogeniteit (LOH): gebieden waar beide kopieën van een chr identiek zijn (bvb UPD, consanguiniteit) –> hoeveelheid is normaal, maar hetzelfde alles

Bestaat uit:
1. Log-R ratio: intensiteit signaal of afwijkend kopie-aantal
- 0: normaal aantal kopieën (= 2 bij autosomen)
- Negatief: suggestie voor verlies
- Positief: suggestie voor winst

2. B-allele frequentie: verhouding tussen de twee allelen –> afwijkend patroon kan wijzen op LOH of CNV
   0 = AA, 0,5 = AB, 1 = BB
   - Normale verdeling: 3 lijnen (op AA, AB, en BB)
   - Afwijkend als:
   a) Alleen op 0 en 1: deletie of LOH
   b) > 3: duplicatie

Question 26

wat is een sequentie?

Answer 26

Combi van congenitale afwijkingen welke, in 1 of meerdere cascades, voortvloeien uit 1 of enkele initiële aangeboren afwijking of mechanische kracht

Question 27

Noem 3 voorbeelden van een sequentie

Answer 27

1. Potter = oligohydramnion sequentie
   Door een oorzaak (bvb nier agenesie) oligohydramnion –> foetale compressie
   - pulmonale hypoplasie
   - defecten voeten of handen zoals klompvoeten
   - stuitligging
   - afwijkende facies
   - IUVD vaak!!
2. Frontonasale dysplasie sequentie: probleem met sluiten van schedel –> afwijkingen in gelaat
   - midface ontwikkelingsproblemen
   - normale intelligentie
3. Pierre Robin sequentie:
   a) microgratie of retrognatie
   Hierdoor tong naar achter –> voorkomt sluiting palatum bolle –> secundair u-vormige palatoschisis
   b) glossoptosis
   c) OSAS
   Dus 80% palatoschisis (geen onderdeel van triad)
   Kan onderdeel zijn van een syndroom: Sticker, Nagar OF kan geïsoleerd

Question 28

Noem vier mogelijke oorzaken van Pierre Robin en hoe kan dit leiden ertoe?

Answer 28

1. Oligohydramnion: extrinsieke mandibulaire deformatie
2. Neurogene hypotonie: ontregelen van mandibulaire oefening
3. Groei deficiëntie: intrinsieke mandibulaire hypoplasie
4. BW-ziekte: intrinsieke mandibulaire hypoplasie en falen van BW penetratie langs het palatum

Question 29

wat is er anders aan een schisis bij Pierre Robin tov andere kinderen?

Answer 29

BIj Pierre robin: U-vormig omdat het komt door de tong die te ver naar achter wordt gedrukt

Andere kinderen vaak v-vormig omdat palatum sluit als een rits