Hämatologie Flashcards
Differentiation between Erythroblast and Myeloblast
cytoplasm of a myeloblast is moderately blue and may have granules. The cytoplasm of an erythroblast is deep blue and does not have granules.
Pseudothrombozytopenie
- EDTA-mediierte Plättchenaggregation
- 15% aller Thrombozytopenien
- Bestimmung der Thrombozyten aus Citratblut
Was ist Poikilozytose? basophile Tüpfelung?
- Poikilozytose: unterschiedlich geformte Erythrozyten (MDS, AHA)
- basophile Tüpfelung: RNA bei Bleivergiftung/Thalassämie/perniziöser Anämie/MDS; Eisen-beladene Mitochondrien bei sideroblastischer Anämie
KM-Punktion
- Stelle: SIPS
- häufiger Fehler: zu langer Sog bei der Aspiration, das Blut wird aus KM-Gefäßen gesaugt, die KM-Zellen werden verdünnt
- Diagnostik: Zytologie –> Zytochemie (PAS, Peroxidase und Berliner Blau) –> Zytogenetik (Karyotyp, FISH) –> Molekulargenetik
Definition und Einteilung der Anämie
- Anämie: Hb m14, w12 // Hkt m41, w37 //Erys m4.5, w4.1
- normozytär: 80-100 fl
- normochrom: 28-33 pg
- mikrozytär/hypochrom: Eisenmangel, Thalassämie, ACD
- normozytär/normochrom: hämolytisch, renal, Blutverlust, aplastisch, Verdrängung des KM
- makrozytär/hyperchrom: perniziös, MDS
Perioperatives Blutmanagment
Perioperative Faktoren für notwendige Bluttransfusion
- präoperativer Hb-Wert (stärkster RF)
- perioperativer Blutverlust
- Transfusionstrigger
- bei Wahleingriffen mit potenziellen Blutverlust und Anämie > 500 mL –> Verschieben der OP um 3-4 Wochen
- Eisenmangelanämie (Ferritin < 100 µg/L, TSAT < 20%) –> Vit. B12 1 mg s.c., Eisencarboxymaltose 1 g in 250 mL NaCl i.v. über 15 min, Folsäure 5 mg 1x/d präoperativ
- renale Anämie (GFR < 30 ml/min): Vitamin B12, Folsäure, rEPOa (Eprex(R)) 40.000 IE s.c., Eisen (wenn Ferritin < 1.000 µg/L)
- ACD (CRP > 5 mg/dl): Folsäure, B12, Eisen (wenn Ferritin < 1.000 µg/l)
- 30% sind präoperativ anäm
- Abklärung des latenten Eisenmangels
Stadien der Eisenmangelanämie
- Eisenmangel: Ferritin erniedrigt
- eisendefizitäre Erythropoese: Transferrin erhöht, Transferrin-Sättigung erniedrigt, löslicher Transferrinrezeptor erhöht, Retikulozyten-Hb erniedrigt
- Eisenmangelanämie
- Diagnose einer Eisenmangelanämie bei chr. Nieren- oder Herzinsuffizienz oder chr. Infektionen bereits ab Ferritin < 300 µg/L
Perioperative EK-Transfusionen
- Bedenken Blutverluste durch BE auf der ITS: 1 EK/Woche
- Nachteile der EK-Transfusion: doppelt so häufig Schlaganfälle und Infarkte
- physiologische Transfusionstrigger: Laktatazidose (> 2 mM = 18 mg/dL), zentral-venöse SpO2 < 50%, gemischt-venöse SpO2 < 60%, Tachykardie/Hypotonie, ST-Veränderungen/HRST/myokardiale Kontraktionsstörung
- Single Unit Transfusion Policy
Wie beurteilt man, ob eine Anämie hypo- oder normoregenerativ ist?
- durch die Retikulozytenzahl
- erhöhter Retikulozytenshift bei Anämie aus dem KM –> dadurch steigt die Retikulozytenverweildauer im peripheren Blut (1-2.5 Tage abhängig vom Hkt)
- Retikulozytenproduktionsindex (RPI) = (%Retis * Hkt) / (Shift * 0.45)
- RPI > 3: Anämie mit adäquater Regeneration
- RPI < 2: hyporegenerative Anämie
Warum bestimmt man Serum-Eisen?
- zur Bestimmung der Transferrinsättigung
- unterliegt starken Schwankungen, daher als Suchtest für Eisenmangel nicht geeignet
Risikofaktoren für akuten Leukämien
- angeborene Erkrankungen: Down, Klinefelter, Wiskott-Aldrich, Lous-Barr (Ataxia teleangiectasia). Agammaglobulinämie
- Radiatio, Chemotherapeutika (Topoisomerase-II-Inhibitoren: Etoposid + Anthrazykline, Alkylantien: Melphalan, Cyclophosphamid)
- endemisches T-ALL in Japan: humanes T-lymphotropes Virus (HTLV)
Differentialdiagnostische Unterscheidungskriterien der akuten Leukämie von anderen Differentialdiagnosen
- Blasten im peripheren Blutausstrich
- kein Nachweis von Blasten im peripheren Blutausstrich schließt bei vorliegender Panzytopenie die Leukämie nicht aus
- > 20% Blasten im Knochenmark
Diagnostik bei V.a. ALL?
Untersuchung des Knochenmarksaspirats
- morphologisch
- zytochemisch: Peroxidase und Elastase negativ; PAS positiv
- Immunphänotypisierung (–> GMALL-Klassifikation der ALL, wichtigste Klassifikation für Prognose und Therapie)
- Zytogenetik (Karyotypisierung, FISH)
- Molekulargenetik
- Philadelphia-Chromosom bei Common-B-ALL
- t(4;11) = ALL1-AF4 Mutation bei Pro-B-ALL
Warum wird Cyclophosphamid zur Mobilisierung der hämatopoetischen Stammzellen genutzt?
Cyclophosphamid induzierte die Freisetzung der Proteasen, die Adhäsionsmoleküle wie VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) und CXCR4 (chemokine receptor typ 4) spalten und damit die Freisetzung hämatopoietischer Stammzellen in die Zirkulation ermöglichen
Häufigste Mutationen bei der ALL?
- Philadelphia-Translokation: 25% der Erwachsenen mit ALL; 4% der Kinder –> Zytogenetik t(9;22) bei Common-B-ALL = Höchstrisiko-ALL
- t(4;11) = ALL1-AF4 = Pro-B-ALL = Hochrisiko-ALL
Differenzierung zwischen B- und T-ALL?
Immuntypisierung
B-ALL: HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD22+, CD79a+, Common B-ALL CD10 (=cALL-Antigen)
T-ALL: TdT+, CD3+, CD7+
Klinische Manifestation der ALL
- am häufigsten durch Anämie (aufgrund KM-Invasion)
- Leukozytose
- Tumorinfiltration: Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, Thymusinvasion, Chlorome der Haut
- insb. Thymusinvasion bei thymischer T-ALL –> Mediastinaltumor mit Stridor und oberer Einflussstauung
- Leukostasesyndrom (bei AML häufiger): ZNS, Retina, Lunge–> ICB, Retinablutungen, Hypoxie + Milzvenenthrombose, Priapismus
Negative Prognosefaktoren bei ALL
- Alter: < 1 Jahr, > 50 Jahren
- Leukozytose > 30.000 G/L bei Diagnosestellung
- Mutationen: Philadelphia-Translokation, t(4;11)
- Meningeosis leucaemica
- keine CR nach Induktion I
- keine MRD (minimal resistant disease) nach Konsolidierung I
Therapie einer ALL
!!! Therapie sofort nach Diagnosestellung!!!
- Vorstufentherapie: Cyclophosphamid + Dexamethason (um starken Tumorlysesyndrom zu vermeiden) 5d, Abwarten aller Befunde (Bcr-Abl-Status, CD20-Status, LP)
- Induktionstherapie I: VADA = Vincristin, Anthrazyklin, Dexamethason, Asparaginase
- Beurteilung von CR und MRD
- Induktionstherapie II: zusätzlich zu Induktionstherapie I Cytarabin, MTX, 6-Mercaptopurin in Blöcken
- Konsolidierungstherapie I + II: verschiedene Substanzen, ggf. Re-Induktion
- bei Hoch- und Höchstrisikopatienten: allogene Stammzelltransplantation nach Konsolidierung I
- prophylaktische oder therapeutische Therapie der Meningeosis leucaemica mit MTX intrathekal + Ganzhirnbestrahlung 24 Gy parallel zur Induktion- und Konsolidierungstherapie
- Erhaltungstherapie (für Patienten, die keine SZT erhalten haben): MTX oder 6-Mercaptopurin bis zur Gesamttherapiedauer von 2.5 Jahren
- ggf. CART (chimeric antigen receptor) bei CD19+
Wie wird der Remissionsstatus bei Patienten mit ALL bestimmt?
- zytologisch CR (complete remission) zu bestimmen
- zytologische Einschätzung von MRD (minimal residual disease) ist wenig sensitiv, Nachweisgrenze ca. 5% Blastenanteil im Knochenmark
- nötige Sensitivität für MRD-Bestimmung 10^-4
- individuell bestimmte monoklonale Gen-Rearrangements des Immunoglobulingens oder T-Zell-Rezeptors
- in 90-95% der Fälle gelingt es, den Marker für MRD zu etablieren
- wenn nicht möglich, dann MDR-Bestimmung mithilfe der Flowzytometrie
Prophylaxe eines Tumorlysesyndroms
- Flüssigkeit
- Harnalkalisierung
- Allopurinol oder Rasburicase
Supportive Therapie bei ALL
- Allopurinol
- Cotrimoxazol: PJP-Prophylaxe
- Amphotericin B: Mundsoor-Prophylaxe
- ggf. Aciclovir
Apparative Diagnostik bei V.a. akute Leukämie
- initiale Manifestationsorte: Leber-Sonographie, Röntgen-Thorax
- Organfunktion zur Therapie: EKG und Echokardiographie
Differentialdiagnose akuter Leukämien
Akute lymphatische Leukämie (ALL): ähnliche Symptomatik (aber häufiger ZNS-Befall), häufiger im Kindesalter (80% der akuten Leukämien im Kindesalter sind ALL), Abgrenzung von der AML durch Knochenmarkzytochemie (Peroxidase und Esterase negativ, dafür PAS-positiv), Immunphänotypisierung sowie Zyto- und Molekulargenetik.
Myelodysplastisches Syndrom (MDS): Blastenanteil im Knochenmark < 20%, Übergang in AML möglich.
Myeloproliferative Syndrome: in der Regel keine Anämie und Thrombozytopenie, Blastenanteil im Knochenmark < 20% außer bei Blastenkrise im Rahmen der CML; molekular- und zytogenetische Unterscheidung möglich.
Aplastische Anämie: Symptome einer Bi-/Trizytopenie, keine LK-Vergrößerung und Hepato-/Splenomegalie, aplastisches oder hypoplastisches Knochenmark, keine Blasten. Übergang in AML möglich.
Virusinfektionen (z.B. EBV, HIV, CMV oder Parvovirus B19): in der Regel Virusnachweis möglich, keine Blasten im Knochenmark bzw. peripheren Blut.
Vitamin-B12- bzw. Folsäuremangelanämie: ähnliche klinische Zeichen der Anämie wie bei der AML, Spiegelbestimmung, Megaloblasten in Knochenmark.
Leukämisch verlaufende Lymphome: keine Blasten im Knochenmark bzw. peripheren Blut, Immunphänotypisierung zur weiteren Abgrenzung hilfreich.
Im Kindesalter ist neben der akuten lymphatischen Leukämie zusätzlich an folgende Differenzialdiagnosen zu denken:
Virusinfektion (z.B. EBV: infektiöse Mononukleose): Virusnachweis (PCR, serologisch), kein Nachweis von Blasten, Reizformen von Lymphozyten nachweisbar, Thrombozyten und Erythrozyten in der Regel normal.
andere Malignome: Malignome, die mit einer Knochenmarkinfiltration einhergehen können: Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom
rheumatische Erkrankungen.
Welche ist die wichtigste Klassifizierung für AML?
WHO-Klassifikation
- anhand der Zytochemie (PAS neg, Peroxidase pos u/o Esterase pos), Zytogenetik (t(15;17) für PML; inv(16); t(8,21)), Molekulargenetik
- Klassifikation
1. wiederkehrende Mutationen
2. MDS-assoziiert
3. Chemo- oder Radiotherapie assoziiert
4. NOS
Therapie der AML?
KURATIVE INTENTION:
- Therapiebeginn nur nach der Komplettierung der Diagnostik außer bei Leukostase-Syndrom und neutropenem Fieber
- Vortherapie bei V.a. PML mit ATRA (all-trans Retinsäure), Abbruch bei negativem Befund
- Induktionstherapie (bei fitten Patienten, < 75 Jahre): Cytarabin an 7 d der Woche + Anthrazyklin an 3 Tagen der Woche (7+3 Schema) –> zytologische Remission in 2/3 d.F. erreichbar
- abhängig von weiteren Mutationen zusätzlich:
x FLP3-Mutation: zusätzlich Midostaurin
x CD33+: zusätzlich Gemtuzumab + Ozogamicin
- bei PML: ATO (Arsentrioxid) + ATRA
- Konsolidierungstherapie:
* Niedrigrisiko: Cytarabin
* Hochrisiko (sekundäre AML, keine zytologische Remission nach Induktion UND bei Patienten < 65 Jahre): allogene Stammzelltransplantation
- keine Erhaltungstherapie außer bei PML
PALLIATIVE INTENTION:
- zytoreduktive Therapie: Hydroxyurea + “hypomethylierende Substanzen” (Azacitidin, Decitabin)
ATRA-Syndrom
Leukozytendifferenzierungssyndrom
Die durch ATRA induzierte Ausreifung der Blasten führt zur ihrer Ausschwemmung in die Zirkulation und “Zytokin-Sturm” –> hohes Fieber, Lungeninfiltrate mit Dyspnoe, periphere Ödeme, Perikard- und Pleuraergüsse
Mutation bei Promyelozytenleukämie
abnormes Retinolsäure-Rezeptor-Protein (PML/RARa-Hybrid-Gen), das die Ausreifung der Blasten verhindert
Prognose der akuten myeloischen und lymphatischer Leukämie
AML:
- schlechtere Prognose bei Kindern: 5-JÜR 66% (20% erreichen keine Remission)
- 5-JÜR bei jungen Erwachsenen 40-50%
- 5-JÜR bei Älteren 10-15%
- günstige Prognosefaktoren: PML, De-novo-AML, junges Alter
ALL
- 5JÜR 90%
Definition myeloproliferativer Erkrankungen
maligne klonale Erkrankungen einer oder mehrerer hämatopoietischer Zellreihen mit weitgehend normaler Differenzierung und Funktionsfähigkeit