Glucocorticoide (entzündungshemmende Pharmaka) Flashcards
Funktion von Glucocorticoiden?
- physiologische Funktion als wichtige Regulatoren zahlreicher Funktionen im Organismus
- antiinflamatorisch, antiproliferativ und immunsuppressiv wirksame Pharmaka (insbesondere nach Verabreichung einer höheren Dosierung)
Wie gelangen Glucocorticoide in die Zelle?
durch passive Diffusion
Wie erklärt sich die Wirkung von Glucocorticoiden?
in erster Linie durch ihre Bindung an Zytosolrezeptoren
Welche Wirkungen von Glucocorticoiden kann man unterscheiden?
- genomische Wirkungen über zytoplasmatische Rezeptoren, welche letztlich im Zellkern als Transkriptionsfaktoren wirken
- nicht genomische Wirkungen über zytoplasmatische Rezeptoren
- nicht genomische Wirkungen über membrangebundene Rezeptoren
- unspezifische Membraneffekte
Wann wurde die antiinflammatorische Wirkung (= entzündungshemmend) der Glucocorticoide entdeckt?
um 1950
gemeinsamer Vorläufer aller natürlichen Glucocorticoide?
Cholesterol
Wie entstehen Glucocorticoide aus Cholesterol?
durch Abspaltung der ganzen oder eines Teils der Seitenketten sowie zusätzliche Modifikationen des Moleküls
Was bildet das Grundgerüst des Cholesterols?
ein Steran, also ein aus drei miteinander kondensierten sechsgliedrigen Ringen (A, B, C) und einem fünfgliedrigen Ring (D) bestehendes Molekül; die Kohlenstoffatome des Moleküls werden mit arabischen Ziffern bezeichnet
Wichtigstes natürliches Glucocortocoid?
Cortisol, bei Vögeln und Nagetieren das Corticosteron, dieses kommt auch beim WDK in geringerer Menge als das Cortisol vor (etwa um ¾ mehr Cortisol als Corticosteron)
gemeinsame Strukturmerkmale der natürlichen Glucocorticoide?
- 12 Kohlenstoffatome
- tragen in Position 21 eine Hydroxylgruppe
- in Position 3 und 20 Ketogruppen
Wo lässt sich die Bedeutung der Strukturmerkmale der Glucocorticoide besonders gut deutlich machen?
am Beispiel von Progesteron und Desoxycorticosteron: letzteres unterscheidet sich vom Progesteron in seiner Molekülstruktur nur durch eine zusätzliche Hydroxylgruppe in Position 21 → diese Substitution bedingt allerdings die von dem Gestagen Progesteron völlig abweichende Funktion des Desoxycorticosterons als Gluco - und Mineralocorticoid
erstes erfolgreich in der Therapie eingesetztes synthetisches Glucocorticoid?
Hydrocortison (Cortisol)
Mit welchem Ziel wurden Glucocorticoide synthetisiert?
die glucocorticoide Wirkungspotenz zu steigern und die Mineralocorticoide Wirkung zu vermindern oder gänzlich auszuschalten → die heute verfügbaren, hochwirksamen synthetischen Glucocorticoide erfüllen diese Vorgaben, das Wirkungsspektrum ist allerdings nicht verändert → eine Trennung der Wirkung, wie sie bspw bei der antiinflammatorischen und der immunsuppressiven Wirkung wünschenswert wäre, ist somit nicht gegeben
Molekülveränderungen die bei der Synthese topisch anzuwendender Glucocorticoide vorgenommen wurden?
Was war der erste Schritt bei der Synthese neuer Glucocorticoide?
die Einführung einer Doppelbindung zwischen Position 1 und 2 → Prednison und Prednisolon waren als Produkt dieser Molekülveränderung gegenüber Hydrocortison um den Faktor 4-5 wirksamere Glucocorticoide, ihre mineralocorticoide Wirkung war um etwa die Hälfte reduziert
Womit begann eine wichtige Epoche in der Synthetisierung von Glucocorticoiden?
mit der Halogenierung des Steroidmoleküls in Position 6, 7 und/ oder 9 → es wurden erhebliche Wirkungssteigerungen bei nahezu verschwinden der mineralocorticoiden Wirkung erzielt ( bsppw. Dexamethason oder Triamcinolon)
Was bedingt einen pharmakokinetischen Unterschied zwischen veresterten und nicht veresterten Glucocorticoiden?
die Veresterung des Steroids mit kurzkettigen Fettsäuren wie Acetat, Propionat, Butyrat und somit eine Steigerung der Lipophilie des Moleküls
Wie wird die Wirkungspotenz einzelner Präparate angegeben?
im Vergleich zum natürlichen Glucocorticoid Cortisol bzw Hydrocortison, dabei wird die Wirkungspotenz von Cortisol gleich 1 gesetzt
Wovon hängt die Wirkungspotenz eines Glucocorticoids ab?
von der Bindungsaffinität des Steroids an spezifische Glucocorticoidrezeptoren der Zelle, wird aber auch in erheblichem Umfang durch dessen pharmakokinetische Eigenschaften bestimmt
Als was werden verschiedene Glucocorticoide verwendet?
als Acetonide, bspw Triamcinolonacetonid
Worauf hat die Lipophilie eines Glucocorticoids große Wirkung?
auf die passiven Diffussionsprozesse des Wirkstoffs im Organismus, die diesen schließlich zur Zielzelle gelangen lassen; daneben ist der Ionisationsgrad und das Ausmaß der Eiweißbindung und der Metabolisierung von Bedeutung
Ist der Wirkungseintritt eines Glucocorticoids rasch?
ja → auf zellulärer Ebene, der erwünschte klinische Effekt tritt jedoch erst mit zeitlicher Verzögerung ein
Was ist die Ursache für den zeitlich verzögerten Eintritt eines klinischen Effektes?
die Wirkung der Steroidhormone wird in erster Linie über eine Beeinflussung der Transkription und Bildung spezifischer mRNA mit nachfolgender Synthese von Proteinen vermittelt
Was hemmen Glucocorticoide indirekt? Folge?
die Phospholipase A², indem sie die Synthese von Lipocortin (Annexin-A1), einem spezifischen Hemmprotein dieses Enzyms induzieren → dadurch wird die Arachidonsäurekaskade einige Stunden nach Gabe blockiert → es kommt zu einer verringerten Freisetzung von Arachidonsäure aus Zellmembranen, sodass weniger Substrat für die Bildung von Prostaglandinen über den COX Weg und von Leukotrienen über den Lipoxygenaseweg zur Verfügung steht
Wer greift früher in den Arachidonsäurestoffwechsel ein, Glucocorticoide oder NSAIDs?
Glucocorticoide
Was bewirkt das frühe eingreifen der Glucocorticoide in den Arachidonsäurestoffwechsel?
sie unterdrücken nicht nur die Bildung von Prostaglandinen, sondern auch von Leukotrienen, von denen das LTB4, eine wichtige Rolle als chemotaktischer* Faktor spielt
*Chemotaxis bezeichnet die Beeinflussung der Fortbewegungsrichtung von Lebewesen oder Zellen durch Stoffkonzentrationsgradienten
Wie können Glucocorticoide bspw. die Degranulation und somit das Ausschütten von Entzündungsmediatoren, insb. von Histamin, aus Mastzellen und Basophilen sowie die Freisetzung gewebsschädigender lysosomaler Enzyme verhindern?
sie besitzen in höherer Konzentration einen schnell einsetzenden, membranstabilisierenden Effekt, der sich auf praktisch alle biologischen Membranen erstreckt; aus der Herabsetzung der Kapillarpermeabilität resultiert zudem eine Verminderung exsudativer Prozesse
Woraus sind die Glucocorticoidrezeptoren aufgebaut?
aus verschiedenen Untereinheiten; sie besitzen eine hormonbindende, eine DNA bindende und eine Untereinheit am NH2 terminalen Ende des Rezeptormoleküls, diese bestimmt die Aktivität des Rezeptors in erheblichem Umfang
Wozu gehört der Glucocorticoidrezeptor?
zu einer Rezeptorsuperfamilie, die sich durch Strukturanalogien auszeichnet; so weisen verschiedene Steroidhormonrezeptoren, Vitamin - und Schilddrüsenhormonrezeptoren Strukturanalogien auf; auch der Ah Rezeptor* ist dieser Superfamilie zuzuordnen
*Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor aus der PAS-Familie der basischen helix-loop-helix-Familie. Der AhR liegt in nicht-aktiver Form im Cytosol in einem Komplex mit weiteren Proteinen vor
Womit ist der Glucocorticoid Rezeptor im Zytosol verbunden?
mit einem Hitzeschockprotein-Dimer (hsp 90) → es wird angenommen das die des hsp-90-Dimers an das Rezeptormolekül Vorraussetzung für die Bindung des Glucocorticoids an die glucocorticoide Untereinheit des Rezeptors ist; nach der Bindung des Glucocorticoids an den Rezeptor wird das hsp-90 abgespalten und der Rezeptor in den Zellkern verlagert
Was ermöglicht die Abspaltung des hsp-90-Dimers?
die Reaktion der DNA bindenden Untereinheit des Rezeptors mit der DNA, die durch das hsp 90 maskiert war; eine zusätzliche Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren ist nachgewiesen
Wodurch wird die Wirkung der Glucocorticoide somit vermittelt?
über die Modulation der Genexpression
Was modifiziert die Interaktion des Rezeptors mit der DNA?
über die mRNA eine Veränderung der Proteinbiosynthese, die Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Glucocorticoide wird auf diesem Weg induziert
Was inhibiert die Steroidwirkung?
eine Hemmung der RNA oder Proteinsynthese
Wovon ist die Glucocorticoidwirkung abhängig?
- zeitabhängig
- rezeptorvermittelt
- von der mRNA und Proteinbiosynthese abhängig
Was produzieren zahlreiche Zellen (neutrophile Granulozyten, Makrophagen, Nieren - und Lungenzellen u.a.) unter der Einwirkung von Glucocorticoiden?
Proteine mit Phospholipase A2 hemmender Aktivität (Lipocortine)
Was hemmen Glucocorticoide ausser der Phospholipase A?
die COX 2 Induktion → haben also auch eine COX hemmende Wirkung
Nicht genomische Wirkung von Glucocorticoiden?
zusätzlich interagiert der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptoren auch DNA - bindungsabhängig und damit wahrscheinlich als Monomer auf Proteinebene mit anderen Transkriptionsfaktoren; Weiterhin entfalten Glucocorticoide Wirkungen über in die Zellmembranen (z.B. von Entzündungszellen) eingelagertre Rezeptoren und über unspezifische Membraneffekte
Wirkung von Glucocorticoiden auf Lymphozyten?
Abnahme der Lymphozytenanzahl im Blut durch Umverteilung, vermiderte T-Zellproliferation nach Antigenkontakt, zytotoxischer Effekt auf T Zellen
immunsupressive Wirkung der Glucocorticoide?
- hemmen chemotaktisch bedingte Leukozyteninfiltration
- hemmen Freisetzung lysosomaler Enzyme
- führen zu Umverteilung der T-Lymphozyten im Organismus, was eine Abnahme der T - Lymphozyten in der Peripherie zur Folge hat
- Polymorphkernige Leukozyten dafür in Peripherie vermehrt nachzuweisen
- reduzieren Zahl der im Blut vorhandenen basophilen Granulozyten und hemmen deren Degranulation → Histamingehalt des Blutes fällt während Glucocorticoidbehandlung ab
- vermehrte Thrombozytenzahl
- Erythrozytenzahl unverändert
