Génomique de la déficience intellectuelle Flashcards
Quels sont les 3 critères du DSM-5 pour la déficience intellectuelle ?
- Déficit des fonctions intellectuelles tel le raisonnement, la résolution de problèmes, la planification, etc. confirmé par une évaluation clinique et des tests d’intelligence individualisés et standardisés
-
Déficits des fonctions adaptatives qui
entraînent une incapacité à répondre aux normes développementales et socioculturelles d’indépendance personnelle et de responsabilité sociale - Début des déficits intellectuels et adaptatifs pendant la période de développement
QI inférieur à 70
Pourquoi a-t-on établit 70 pour le QI de la déficience intellectuelle ?
70 de QI est 2 écart-type sous la moyenne
Vrai ou faux ? La DI est le problème socio-économique le plus important dans les pays de l’Occident
Vrai : coûts plus importants que le cancer et des maladies cardio, estimés à plus d’1M$/individu
Décrire l’étiologie de la DI
- 20% des cas causés par des facteurs environnementaux (tératogènes)
- 50% des cas ont des causes génétiques identifiables
- Les cas inexpliqués impliquent probablement des facteurs génétiques
Distinguer la forme syndromique VS non-syndromique de la DI
- Forme syndromique caractérisée par la présence d’anomalie structurales ou métaboliques additionnelles (ex. syndrome de Down)
- Forme non-syndromique caractérisée par l’absence d’anomalies additionnelles
Quels sont les critères du DSM-5 pour le retard global du développement
- Diagnostic réservé aux individus de moins de 5 ans lorsque le niveau de gravité clinique ne peut pas être évalué de manière fiable pendant la petite enfance
- Diagnostiquée lorsqu’un individu ne parvient pas à atteindre les étapes de développement attendues dans plusieurs domaines du fonctionnement intellectuel ; s’applique aux individus qui ne peuvent pas subir d’évaluation du fonctionnement intellectuel, y compris les enfants trop jeunes pour participer à des tests standardisés
- Nécessite une réévaluation après une certaine période
Quel est le lien entre l’autisme, l’épilepsie et la DI ?
- 50% des sujets autistes présentent aussi une déficience intellectuelle
- 20% des sujets autistes sont épileptiques
- 20-80% des sujets avec DI sont épileptiques
Décrire la règle générale concernant la fréquence allélique et l’ampleur de son effet
De manière générale, plus la fréquence allélique est grande, moins l’effet est important (et l’inverse est aussi vrai)
Nommer différentes classifications des variants
- SNV
- Indel
- Variants structuraux
- Séquences répétées en tandem et éléments transposables
Que sont les SNV ?
SNV : single nucleotid variant, substitution d’un nucléotide pour un autre
- SNP est différent, car fréquence d’au moins 1% dans une population donnée
- Distinguer variant synonyme, non-synonyme ou non-sens
Vrai ou faux ? Tous les SNP sont des SNV
Vrai… mais pas tous les SNV sont des SNPs
En quoi consiste un variant indel
Insertion ou délétion de 50 paires de base ou moins
- Indels dans des régions codantes pour induire un frameshift s’il n’est pas un multiple de 3
Que sont les variants structuraux ?
Réarrangements génomiques de plus de 50 paires de base (délétions, duplications) : CNV
Vrai ou faux ? La plupart des mutations causant la DI affectant le nombre de copies surviennent de façon spontanée
Vrai, mais peuvent aussi être transmise
Donner un exemple de mutation affectant le nombre de copies causant la DI
Trisomie 21
Quelle est la prévalence des variations du nombre de copies (CNV) dans la population générale ?
1-2%
- Peut dépasser 10% chez des individus avec des formes sporadiques d’autisme ou de schizophrénie
Quelles sont les différentes mutations ponctuelles qui peuvent causer la DI ?
- Liées au chromosome X : expliquent 10% des cas de DI chez les garçons (ex. X fragile)
- Autosomique : récessif ou dominant
Combien y aurait-il de gènes associés à la DI ?
Plus de 800 gènes associés à la DI ; la grande majorité sont autosomiques
Combien y a-t-il de mutations de novo par génome diploide environ ?
- Taux de mutation germinale : 1x10^-8 par nucléotide par génération
- Génome haploide : 3x10^9, donc on fait x2 pour diploide (6x10^9)
- = 60 mutations de novo par génome diploide
Comme les exons représentent 2% du génome, on a 1.2 mutations de novo par exome
Quelle est la mutation la plus fréquente du génome ?
SNV (60-70 par génome, 1 par exome)
Quelle(s) variation(s) génétique(s) sont détectées par cette technique :
- Caryotype
Réarrangement équilibré
Quelle(s) variation(s) génétique(s) sont détectées par cette technique :
- Micro-puce
CNV de moins que 5Mb
Quelle(s) variation(s) génétique(s) sont détectées par cette technique :
- Génome
- CNV
- Réarrangement équilibré
- Mutations ponctuelles
- Expansion de triplet (plus le génome long-read)
- Méthylation seulement par génome long-read (pas par short-read)
Quelle(s) variation(s) génétique(s) sont détectées par cette technique :
- Exome
- +/- les CNV
- Mutations ponctuelles des régions codantes
- +/- expansions de triplet
Comment distingue-t-on les mutations bénignes des mutations pathogéniques ?
Tenir compte de :
- Correspondance entre le phénotype du patient et les manifestations cliniques associées au gène d’intérêt
- Impact de la mutation sur la structure et l’activité de la protéine
- Fréquence des mutations dans la population cible VS population générale
Décrire le lien entre les mutations de novo et la DI
Une fraction importante des cas de déficience intellectuelle est causée par des mutations de novo touchant un seul gène
Décrire l’haploinsuffisance
Perte complète de la fonction de la protéine (allèle nul)
- Sensibilité du gène à l’effet de dosage
Nommer les 3 impacts fonctionnels des mutations dominantes
- Haploinsuffisance (mutation amorphique)
- Dominant-négatif (mutation antimorphique)
- Gain de fonction (mutation néomorphique)
Décrire la mutation “dominant-négatif” (mutation antimorphique)
La protéine mutante agit de façon antagoniste sur la protéine sauvage (ex. syndrome de Marfan)
Décrire le gain de fonction
Mutation provoque l’acquisition d’une activité aberrante (ex. mutation FGFR3 dans achondroplasie)
Nommer différents critères du DSM-5 pour le trouble du spectre de l’autisme (pas à l’examen)
- Déficits persistants dans la communication et des interactions sociales observés dans des contextes variés
- Caractère restreint et répétitif des comportements, intérêts ou activités
- Symptômes présents dès les étapes précoces du développement
- Symptômes occasionnent un retentissement cliniquement significatif en terme de fonctionnement actuel social, scolaire/professionnel ou dans d’autres domaines importants
- Troubles ne sont pas mieux expliqués par un handicap intellectuel (DI) ou un retard global de développement
Vrai ou faux ? Les mutations de novo contribuent surtout à la DI, mais peu à l’autisme
Faux, contribuent aussi au TSA
Quel est l’impact de l’âge paternel sur les mutations de novo ?
- Environ 1-2 mutations de novo surviennent dans le génome d’un enfant par année additionnelle de l’âge paternel
- 80% des mutations de novo sont d’origine paternelle
- Les divisions des spermatogonies ont lieu durant toute la vie de l’homme = plus de mutations de novo
Quel est la contribution des mutations de novo aux formes monogéniques de désordres du développement (ex. DI)?
1/300 naissances vivantes (supérieur à l’impact combiné des trisomies 13, 18 et 21 !)
Quels sont les différents types de mosaique ?
- Mosaique somatique
- Mosaique germinale
- Mosaique somatique et germinale
Distinguer pénétrance et expressivité
- Pénétrance : proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant (tout ou rien)
- Expressivité : manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chromosomique (différents degrés)
Pourquoi certains enfants avec une DI ont des CNV hérités de leur parent qui eux ne présentent pas de DI ?
Ces CNVs ont une pénétrance réduite (non-pénétrance pour le parent)
Utiliser le modèle oligogénique pour expliquer la variabilité de l’expressivité
- Certaines personnes auront une première mutation (first hit), ce qui peut mener à des «anomalies», mais sans mener à la DI
- Avec un deuxième hit, on a un phénotype de DI
En %, quel est l’excès de garçons avec une DI (vs filles)
25%
Nommer des facteurs à considérer dans l’évaluation de la pathogénicité d’un CNV
- Transmission de novo VS hérité
- Données empiriques (fréquence du CNV dans les données contrôle vs individus avec une DI)
- Caractéristiques du CNV (taille, contenu en gènes)
Combien y a-t-il de gènes de DI lié au chromosome X
Plus de 100
Quelle est l’incidence du syndrome du X fragile ?
1/6000 (=2% des DI chez les hommes)
Vrai ou faux ? Les mutations du chromosome X expliquent environ 70% des cas de DI chez les hommes
Faux, n’expliquent que 10%
Nommer des gènes sur le chromosome X et leur incidence de mutation dans des cas sporadiques de DI
- ARX : 0,13%
- MECP2 : 0,43%
- SLC6A8 : 0,35%
Décrire les 4 modèles génétiques des désordres du neuro-développement
- Variations dominantes (surtout de novo) ou récessives causant des conditions monogéniques syndromiques (X-fragile, Rett) ou non-syndromique
- Variations du nombre de copies génétiques (CNV) hautement pénétrantes
- Modèles oligogéniques mettant en jeu la contribution d’un petit nombre de variations rares à pénétrance réduite, incluant CNV et/ou mutations ponctuelles
- Modèles polygéniques mettant en jeu la contribution de millers de variations communes
