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MMD1045 - Examen 2 > Génomique de la déficience intellectuelle > Flashcards

Génomique de la déficience intellectuelle Flashcards

1
Q

Quels sont les 3 critères du DSM-5 pour la déficience intellectuelle ?

A
  • Déficit des fonctions intellectuelles tel le raisonnement, la résolution de problèmes, la planification, etc. confirmé par une évaluation clinique et des tests d’intelligence individualisés et standardisés
  • Déficits des fonctions adaptatives qui
    entraînent une incapacité à répondre aux normes développementales et socioculturelles d’indépendance personnelle et de responsabilité sociale
  • Début des déficits intellectuels et adaptatifs pendant la période de développement

QI inférieur à 70

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Q

Pourquoi a-t-on établit 70 pour le QI de la déficience intellectuelle ?

A

70 de QI est 2 écart-type sous la moyenne

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3
Q

Vrai ou faux ? La DI est le problème socio-économique le plus important dans les pays de l’Occident

A

Vrai : coûts plus importants que le cancer et des maladies cardio, estimés à plus d’1M$/individu

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4
Q

Décrire l’étiologie de la DI

A
  • 20% des cas causés par des facteurs environnementaux (tératogènes)
  • 50% des cas ont des causes génétiques identifiables
  • Les cas inexpliqués impliquent probablement des facteurs génétiques
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5
Q

Distinguer la forme syndromique VS non-syndromique de la DI

A
  • Forme syndromique caractérisée par la présence d’anomalie structurales ou métaboliques additionnelles (ex. syndrome de Down)
  • Forme non-syndromique caractérisée par l’absence d’anomalies additionnelles
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6
Q

Quels sont les critères du DSM-5 pour le retard global du développement

A
  • Diagnostic réservé aux individus de moins de 5 ans lorsque le niveau de gravité clinique ne peut pas être évalué de manière fiable pendant la petite enfance
  • Diagnostiquée lorsqu’un individu ne parvient pas à atteindre les étapes de développement attendues dans plusieurs domaines du fonctionnement intellectuel ; s’applique aux individus qui ne peuvent pas subir d’évaluation du fonctionnement intellectuel, y compris les enfants trop jeunes pour participer à des tests standardisés
  • Nécessite une réévaluation après une certaine période
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7
Q

Quel est le lien entre l’autisme, l’épilepsie et la DI ?

A
  • 50% des sujets autistes présentent aussi une déficience intellectuelle
  • 20% des sujets autistes sont épileptiques
  • 20-80% des sujets avec DI sont épileptiques
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8
Q

Décrire la règle générale concernant la fréquence allélique et l’ampleur de son effet

A

De manière générale, plus la fréquence allélique est grande, moins l’effet est important (et l’inverse est aussi vrai)

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9
Q

Nommer différentes classifications des variants

A
  • SNV
  • Indel
  • Variants structuraux
  • Séquences répétées en tandem et éléments transposables
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10
Q

Que sont les SNV ?

A

SNV : single nucleotid variant, substitution d’un nucléotide pour un autre
- SNP est différent, car fréquence d’au moins 1% dans une population donnée
- Distinguer variant synonyme, non-synonyme ou non-sens

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11
Q

Vrai ou faux ? Tous les SNP sont des SNV

A

Vrai… mais pas tous les SNV sont des SNPs

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12
Q

En quoi consiste un variant indel

A

Insertion ou délétion de 50 paires de base ou moins
- Indels dans des régions codantes pour induire un frameshift s’il n’est pas un multiple de 3

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13
Q

Que sont les variants structuraux ?

A

Réarrangements génomiques de plus de 50 paires de base (délétions, duplications) : CNV

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14
Q

Vrai ou faux ? La plupart des mutations causant la DI affectant le nombre de copies surviennent de façon spontanée

A

Vrai, mais peuvent aussi être transmise

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15
Q

Donner un exemple de mutation affectant le nombre de copies causant la DI

A

Trisomie 21

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16
Q

Quelle est la prévalence des variations du nombre de copies (CNV) dans la population générale ?

A

1-2%
- Peut dépasser 10% chez des individus avec des formes sporadiques d’autisme ou de schizophrénie

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16
Q

Quelles sont les différentes mutations ponctuelles qui peuvent causer la DI ?

A
  • Liées au chromosome X : expliquent 10% des cas de DI chez les garçons (ex. X fragile)
  • Autosomique : récessif ou dominant
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17
Q

Combien y aurait-il de gènes associés à la DI ?

A

Plus de 800 gènes associés à la DI ; la grande majorité sont autosomiques

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17
Q

Combien y a-t-il de mutations de novo par génome diploide environ ?

A
  • Taux de mutation germinale : 1x10^-8 par nucléotide par génération
  • Génome haploide : 3x10^9, donc on fait x2 pour diploide (6x10^9)
  • = 60 mutations de novo par génome diploide

Comme les exons représentent 2% du génome, on a 1.2 mutations de novo par exome

17
Q

Quelle est la mutation la plus fréquente du génome ?

A

SNV (60-70 par génome, 1 par exome)

18
Q

Quelle(s) variation(s) génétique(s) sont détectées par cette technique :
- Caryotype

A

Réarrangement équilibré

19
Q

Quelle(s) variation(s) génétique(s) sont détectées par cette technique :
- Micro-puce

A

CNV de moins que 5Mb

20
Q

Quelle(s) variation(s) génétique(s) sont détectées par cette technique :
- Génome

A
  • CNV
  • Réarrangement équilibré
  • Mutations ponctuelles
  • Expansion de triplet (plus le génome long-read)
  • Méthylation seulement par génome long-read (pas par short-read)
21
Q

Quelle(s) variation(s) génétique(s) sont détectées par cette technique :
- Exome

A
  • +/- les CNV
  • Mutations ponctuelles des régions codantes
  • +/- expansions de triplet
22
Q

Comment distingue-t-on les mutations bénignes des mutations pathogéniques ?

A

Tenir compte de :
- Correspondance entre le phénotype du patient et les manifestations cliniques associées au gène d’intérêt
- Impact de la mutation sur la structure et l’activité de la protéine
- Fréquence des mutations dans la population cible VS population générale

22
Q

Décrire le lien entre les mutations de novo et la DI

A

Une fraction importante des cas de déficience intellectuelle est causée par des mutations de novo touchant un seul gène

23
Q

Décrire l’haploinsuffisance

A

Perte complète de la fonction de la protéine (allèle nul)
- Sensibilité du gène à l’effet de dosage

23
Q

Nommer les 3 impacts fonctionnels des mutations dominantes

A
  • Haploinsuffisance (mutation amorphique)
  • Dominant-négatif (mutation antimorphique)
  • Gain de fonction (mutation néomorphique)
24
Q

Décrire la mutation “dominant-négatif” (mutation antimorphique)

A

La protéine mutante agit de façon antagoniste sur la protéine sauvage (ex. syndrome de Marfan)

25
Q

Décrire le gain de fonction

A

Mutation provoque l’acquisition d’une activité aberrante (ex. mutation FGFR3 dans achondroplasie)

26
Q

Nommer différents critères du DSM-5 pour le trouble du spectre de l’autisme (pas à l’examen)

A
  • Déficits persistants dans la communication et des interactions sociales observés dans des contextes variés
  • Caractère restreint et répétitif des comportements, intérêts ou activités
  • Symptômes présents dès les étapes précoces du développement
  • Symptômes occasionnent un retentissement cliniquement significatif en terme de fonctionnement actuel social, scolaire/professionnel ou dans d’autres domaines importants
  • Troubles ne sont pas mieux expliqués par un handicap intellectuel (DI) ou un retard global de développement
27
Q

Vrai ou faux ? Les mutations de novo contribuent surtout à la DI, mais peu à l’autisme

A

Faux, contribuent aussi au TSA

28
Q

Quel est l’impact de l’âge paternel sur les mutations de novo ?

A
  • Environ 1-2 mutations de novo surviennent dans le génome d’un enfant par année additionnelle de l’âge paternel
  • 80% des mutations de novo sont d’origine paternelle
  • Les divisions des spermatogonies ont lieu durant toute la vie de l’homme = plus de mutations de novo
29
Q

Quel est la contribution des mutations de novo aux formes monogéniques de désordres du développement (ex. DI)?

A

1/300 naissances vivantes (supérieur à l’impact combiné des trisomies 13, 18 et 21 !)

30
Q

Quels sont les différents types de mosaique ?

A
  • Mosaique somatique
  • Mosaique germinale
  • Mosaique somatique et germinale
30
Q

Distinguer pénétrance et expressivité

A
  • Pénétrance : proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant (tout ou rien)
  • Expressivité : manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chromosomique (différents degrés)
31
Q

Pourquoi certains enfants avec une DI ont des CNV hérités de leur parent qui eux ne présentent pas de DI ?

A

Ces CNVs ont une pénétrance réduite (non-pénétrance pour le parent)

31
Q

Utiliser le modèle oligogénique pour expliquer la variabilité de l’expressivité

A
  • Certaines personnes auront une première mutation (first hit), ce qui peut mener à des «anomalies», mais sans mener à la DI
  • Avec un deuxième hit, on a un phénotype de DI
32
Q

En %, quel est l’excès de garçons avec une DI (vs filles)

A

25%

33
Q

Nommer des facteurs à considérer dans l’évaluation de la pathogénicité d’un CNV

A
  • Transmission de novo VS hérité
  • Données empiriques (fréquence du CNV dans les données contrôle vs individus avec une DI)
  • Caractéristiques du CNV (taille, contenu en gènes)
34
Q

Combien y a-t-il de gènes de DI lié au chromosome X

A

Plus de 100

35
Q

Quelle est l’incidence du syndrome du X fragile ?

A

1/6000 (=2% des DI chez les hommes)

36
Q

Vrai ou faux ? Les mutations du chromosome X expliquent environ 70% des cas de DI chez les hommes

A

Faux, n’expliquent que 10%

37
Q

Nommer des gènes sur le chromosome X et leur incidence de mutation dans des cas sporadiques de DI

A
  • ARX : 0,13%
  • MECP2 : 0,43%
  • SLC6A8 : 0,35%
38
Q

Décrire les 4 modèles génétiques des désordres du neuro-développement

A
  • Variations dominantes (surtout de novo) ou récessives causant des conditions monogéniques syndromiques (X-fragile, Rett) ou non-syndromique
  • Variations du nombre de copies génétiques (CNV) hautement pénétrantes
  • Modèles oligogéniques mettant en jeu la contribution d’un petit nombre de variations rares à pénétrance réduite, incluant CNV et/ou mutations ponctuelles
  • Modèles polygéniques mettant en jeu la contribution de millers de variations communes

MMD1045 - Examen 2 (10 decks)

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