Génétique biochimique Flashcards
Nommer des petites molécules importantes en génétique biochimique
- Protéines (acides aminés, acides organiques)
- Lipides
- Sucres (CHO)
- Énergie (ATP)
- Azote/urée
- Vitamines
- Minéraux
Nommer des organites et grosses molécules importantes en génétique biochimique
- Transporteurs
- Récepteurs
- Lysosomes
- Golgi
- Péroxysomes
- Réticulum endoplasmique
- ARN
- Mitochondries
- Noyau
En quoi consiste la phénylcétonurie (PCU) ?
Maladie métabolique héréditaire à transmission autosomique récessive qui consiste en l’augmentation de l’acide aminé phénylalanine, causée par une déficience de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH)
Décrire la réaction causée par l’enzyme PAH
L-phenyalanine + tetrahydrobiopterin (BH4) + O2 —-> L-tyrosine + 4-hydroxytetrahydrobiopterin (4-OH-BH4)
Vrai ou faux ? L’expression de PAH est à prédominance thyroidienne
Faux, prédominance hépatique
Décrire les niveaux normaux de phénylalanine pour un individu sain
Variabilité importante, avec une moyenne d’environ 60 micromol/L
Décrire les différentes voies métaboliques de la phénylalanine
Une fois dégradée en tyrosine par PAH, elle peut :
- Être dégradée
- Servir à la synthèse de catécholamines
- Servir à la synthèse de mélanine
- Servir à la synthèse d’hormones thyroidiennes
Nommer le signe clinique le plus important de la PCU non-traitée
Déficience intellectuelle chronique et permanente, se développant de façon progressive
- Gamme phénotypique : certains patients ont seulement un léger retard, d’autres ont une déficience plus sévère
Nommer des signes non-spécifiques de la PCU
- Agitation
- EEG anormal
- Hypertonie
- Microcéphalie
- Hyperréflexie
- Blond aux yeux bleus
- Averbal
- Ne marche pas
- Trémulations
- Eczéma
- Convulsions
- Odeur particulière
Vrai ou faux ? Il n’existe pas de forme de dépistage pour la PCU
Faux, on la détecte par un dépistage néonatal : permet un traitement rapide et donc la prévention de la déficience intellectuelle
Comment se fait le prélèvement pour le dépistage de la PCU ?
On prélève du sang (piqure sur le talon), qui doit pénètrer et traverser le papier buvard. Ce sang est ensuite analysé
Décrire les deux types de techniques pour le dépistage néonatal de maladies métaboliques héréditaires
- Tests spécifiques différents pour chaque métabolite (ex. le test de Guthrie pour la PCU)
- Spectométrie de masse en tandem, qui permet de mesurer plusieurs métabolites en même temps
Décrire le test de Guthrie
- Les rondelles de papier buvard imbibés de sang sont placés sur une “pelouse” d’une souche de bactérie dont la croissance est proportionnelle à la disponibilité de phénylalanine
- En comparant les échantillons des patients aux rondelles contrôles, on peut diagnostiquer la PCU
- Permet l’évaluation rapide d’un grand nombre d’échantillons provenant d’une population à risque pour identifier ceux qui dépassent la normale
- Ce test est aujourd’hui remplacé par des tests automatisés qui permettent le dosage de plusieurs métabolites simultanément
Pourquoi le niveau de phénylalanine augmente-il au cours des premiers jours après la naissance ?
Le sang du foetus n’est plus détoxifié par la mère, donc la phénylalanine s’accumule
Nommer des maladies détectées lors d’un dépistage néonatal sanguin au Québec
- Phénylcétonurie
- Hypothyroidie congénitale
- Tyrosinémie type I
- MCADD
- VLCADD, LCHADD, acidémie glutarique type 1, acidurie argininosuccinique-
- Anémie falciforme, fibrose kystique, amyotrophie spinale
Comment se fait le diagnostic de la PCU ?
Chromatographie des acides aminés, qui montre un niveau trop élevé de phénylalanine
Décrire le traitement de la PCU
- Diète avec apport restreint en phénylalanine
- On utilise des aliments thérapeutiques où la phé est réduite ou absente, mais qui sont riches pour les autres acides aminés. Cela permet le bon développement du bébé
- Volume et concentration du lait spécial ajusté pour individualiser
En quoi consiste la “Banque des Aliments”
Institution québécoise destinée aux enfants qui présentent une erreur innée du métabolisme : gratuité des aliments de base et de leur distribution
Vrai ou faux ? Étant donné leur diète, les enfants atteints de PCU ont souvent des déficiences en plusieurs minéraux
Faux, ils ont une qualité acceptable d’alimentation (produits spéciaux sans phé + substitutions alimentaires)
Qu’est-ce que la tolérance d’une personne atteinte de PCU ?
Tolérance : quantité maximale de phénylalanine diététique qui permet un taux sanguin acceptable
Décrire le métabolisme protidique chez un adulte normal en condition stable
- Diète (100g) + sécrétions GI (70g) - pertes G-I (10g) = absorption de 160g/jour
- De ce 160, environ 75g est utilisé pour l’anabolisme, le reste est degradé
- La dégradation est ajustée selon les quantités disponibles
Décrire le métabolisme protidique dans la PCU
- Plusieurs processus internes excèdent l’apport diététique de protéines et la dégradation de phé
- Sans PAH, le patient n’a pas la capacité d’ajuster la dégradation selon les quantités disponibles et doit donc recevoir juste assez de protéines pour permettre l’anabolisme
Quel est l’effet de la croissance de l’enfant PCU sur sa tolérance à la phénylalanine ?
La tolérance augmente, car l’anabolisme est augmenté lors de la croissance
Quel est l’effet d’un rhume sur un patient PCU sur sa tolérance à la phénylalanine ?
Le catabolisme protéique augmente, donc la tolérance diminue
Vrai ou faux ? L’apport diététique est critique, mais il n’est pas le seul déterminant du métabolisme protidique
Vrai ; c’est un seul déterminant parmi 4-5 flux majeurs, chacun représentant un phénotype complexe qui représente l’interaction de plusieurs gènes avec l’environnement
- Ainsi, les gènes autre que PAH exercent eux-aussi une influence majeure sur la tolérance
Décrire le suivi des patients PCU
Suivi régulier des journaux alimentaires, de la concentration sanguine de phé et des autres paramètres nutrionnels pour s’assurer du bon état nutritionnel
Décrire l’impact de l’hyperphénylalaninémie sur le développement psychomoteur selon l’âge
Impact plus important pendant les 2 premières années de vie
- Un effet nocif est quand même détectable à l’âge adulte par des tests de performance psychomotrice
- Les effets sont aigus et chroniques
Nommer les traitements possibles pour une enzymopathie comme la PCU ?
- Diète
- Donner l’enzyme de manière exogène
- Supplémenter en co-facteur
- Diminuer le catabolisme
Nommer les 3 variantes cliniques de la PCU
- Hyperphénylalaninémie
- PCU atypique
- PCU maternelle
Quelle est la différence entre l’hyperphénylalaninémie et la phénylcétonurie ?
- Dans la PCU, le taux de phé est très haut, donc la voie de transamination est activée : le phénylpéruvate est alors exrété dans l’urine (tourne au vert en contact du FeCL3 = diagnostic)
- Dans l’hyperphénylalaninémie, les taux sont plus bas, il y a donc peu de phénylcétones
- PCU est donc réservé aux formes sévères avec concentration de phénylalanine de plus de 1mmol/L
Vrai ou faux ? La relation entre la concentration sanguine de phénylalanine et l’activité de PAH est linéaire
Faux, relation non-linéaire
En quoi consiste la PCU atypique
Terme qui s’applique aux erreurs innées de la biosynthèse ou de la régénération de la tétrahydrobioptérine (BH4)
Nommer les signes de la PCU atypique
- Hyperphénylalaninémie (car BH4 est un cofacteur de PAH)
- Anomalies neurologiques : encéphalopathie progressive ou dystonie/signes autonomiques épisodiques. Associé à une déficience des neurotransmetteurs
Comment traite-t-on la PCU atypique ?
- Possible réponse à une supplémentation en tetrahydrobioptérine (BH4), surtout pour les signes périphériques ; les signes neurologiques ne répondent pas à ce traitement
- Supplémentation de DOPA pour les signes neuro
Quelles sont les conséquences d’une PCU maternelle non-contrôlée sur le foetus
- Retard mental sévère
- Dysmorphisme facial
- Microcéphalie
- Maladie cardiaque congénitale
- Retard de croissance
Décrire pourquoi une PCU maternelle non-contrôlée affecte négativement le foetus
Les concentrations maternelles et foetales de phé sont à l’équilibre, mais l’embryon/le foetus sont particulièrement sensibles à l’effet tératogène d’une grande concentration de phénylalanine. Le placenta concentre la phé du côté foetal, et le foie embryonnaire a peu de capacité à dégrader cet acide aminé
Vrai ou faux ? Chez une femme PCU, il faut contrôler la concentration de phé dès que le test de grossesse est positif
Faux, on doit contrôler le niveau de phénylalanine AVANT la conception, en plus de durant toute la grossesse - surtout au premier trismestre
Par quoi est causée la tyrosinémie de type 1 ? Quels sont les allèles majoritairement mutés au Québec
Mutation canadienne française fondatrice dans le gène FAH
- IVS12+5A = majorité des allèles mutés au Québec
Nommer les signes et symptômes de la tyrosinémie de type 1
- Insuffisance et cancer hépatique
- Cirrhose hépatique
- Rachitisme hypophosphatémique
- Insuffisance rénale
- Symptômes neuro
Nommer les signes et symptômes de la tyrosinémie de type 2 et de l’alcaptonurie. Pourquoi ces maladies ne causent pas les mêmes symptômes que la tyrosinémie type 1
Tyrosinémie type 2
- Hyperkératose cutanée
- Ulcères cornéens
- Déficience intellectuelle
Alcaptonurie
- Arthrite
Même s’il s’agit d’une seule voie métabolique, les S&S sont différents selon l’endroit où cette voie métabolique est anormale
Vrai ou faux ? On peut dépister la tyrosinémie de type 1 par le taux de tyrosine dans le sang
Faux
- La tyrosine est non-spécifique (autres formes de tyrosinémie)
- On utilise plutôt la succinylacétone, car il est stable et spécifique
Qu’est-ce que l’autonomie cellulaire ? Quel est l’impact dans la tyrosinémie de type 1 ?
Le dommage cellulaire parait dans la même cellule du foie qui produit le métabolite
- Dans la tyrosinémie de type 1 : fumarylacétoacétate est toxique et cause du dommage dans la cellule d’origine = insuffisance et cancer hépatique
Décrire le traitement de la tyrosinémie de type 1
Principe d’inhibition en amont pour réduire la production de produit toxiques.
Comment on fait ça ?
1- NTBC (nitisinone), inhibiteur très spécifique
2- Restriction diététique en phénylalanine et tyrosine
Décrire l’effet de la NTBC sur les enfants atteints de tyrosinémie de type 1
- Histoire naturelle (sans médicaments) : 90% mortalité à 2 ans
- NTBC après signes cliniques : pas de complications aigues
- NTBC néonatal suite à un dépistage : aucune complication, traitement médical de choix
En quoi consiste le principe d’urgence en génétique biochimique ?
Étant donné que plusieurs maladies ne sont pas détectées par dépistage, l’identification et le diagnostic rapide de ces conditions souvent traitable est nécessaire et possible avec une vigilance clinique élevée
Nommer des présentations cliniques aigues qu’on peut retrouver chez un enfant qui détériore après une grossesse et naissance normale
- Atteinte neurologique : diminution progressive des boires –> coma
- Insuffisance des organes
- Atteinte systémique : acidose, cétose, hypoglycémie
- Parfois, odeur anormale caractéristique (MSUD)
Distinguer décompensation aigue VS dégénération
Décompensation aigue
- Type : intoxication
- Multiples épisodes aigus de sévérité variable, parfois fatal
- Intervalle libre entre les épisodes
Dégénération
- Type : surcharge ou autre patho à progression lente (maladie dégénérative par exemple)
Comment fait-on l’évaluation diagnostique des maladies métaboliques héréditaires à présentation aigue ?
Prélévements :
- Glycémie
- Ionogramme et gaz sanguins
- Ammoniaque dans plasma
- Corps cétonique urinaires et/ou 3-hydroxybutyrate sanguin
En quoi consiste un “prélèvement critique” ?
Il s’agit de faire le prélèvement lorsque l’enfant est symptômatique, car les niveaux pourraient se stabiliser en période asymptomatique. On peut même mettre de côté de l’urine et du plasma prélevés en phase aigues si on veut plus pousser la recherche diagnostique
C’est quoi l’anion Gap ? Comment on le calcule ?
Anion Gap = Na+ - (Cl- + HCO3-) = 7-16 mmol/L
Nommer des acidoses avec un “anion gap” augmenté
- Cétoacidose
- Acidose lactique
- Autres aciduries organiques
Nommer les 3 tests spécialisés qui permettent de détecter les décompensations métaboliques aigues
- Chromatographie des acides aminés (plasma)
- Acylcarnitines (plasma)
- Chromatographie des acides organiques (urine)
+ on peut essayer de sentir une odeur particulière
Décrire la maladie du sirop d’érable (MSUD)
Déficience de la déshydrogénase des acides organiques à chaîne ramifiée, qui dégrade la chaîne carbonée de la leucine, l’isoleucine et la valine après leur transamination (BCKADH)
Quel est le cofacteur qui permet l’activité enzymatique de BCKADH ?
Thiamine (vitamine B1)
Nommer des signes et symptômes de la MSUD
- Somnolence, hypotonie, troubles respiratoires
- Diminution progressive des boires
- Hypotonie axiale plus que périphérique
- Somnolence progressive qui devient un coma
- Pas d’acidose ou d’hypoglycémie, acétest (-)
À quoi sert la vitaminothérapie ? Nommer des vitamines qui peuvent être supplémentées
Vitaminothérapie permet d’augmenter la concentration de co-facteur d’une enzyme donnée, donc augmente son activité.
- B1 : leucinose (MSUD), pyruvate déshydrogénase
- B2 : acyl CoA déshydrogénase
- B6
- Biotine
- Bioptérine
- Vitamines A, E, D, coenzyme Q, carnitine
Vrai ou faux ? La restriction alimentaire permet de régler la MSUD, même en situations aigues
Faux : en situations aigues, la diminution par la diète seulement est trop lente, il faut donc trouver un moyen d’épuration plus rapide (hémodialyse)
- La restriction alimentaire est toutefois nécessaire par la suite, pour éviter les situations aigues
Pourquoi l’urine a-t-elle une odeur dans la MSUD ?
Contient plus d’acides aminés dans l’urine…substance volatile qui s’accumule = odeur particulière
En quoi consiste la MCADD ?
MCAD (Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency) : déficience de la déshydrogénase des acyl-CoA à chaine moyenne
D’où proviennent les acides gras qui entrent dans les hépatocytes pour faire de l’acétyl-Coa/de l’ATP ?
- À jeûn : proviennent du tissu adipeux
- Post-prandial : lipoprotéines de l’intestin ou du foie sont dégradés par la lipase = acide gras
- Interne : goutelettes de TG lipidiques dans le foie
Que se produit-il suite à l’entrée des acides gras dans les cellules du foie ?
Sont estérifiés avec coenzyme A
Décrire les réserves de carbohydrates, de gras et de protéines dans le corps (en situation de jeûne)
- Carbohydrates : glycogène
- Gras : triglycérides
- Protéines : aucune réserve
Combien y a-t-il de phase au jeûne ? Quelle est la particularité chez l’enfant ?
5 stades métaboliques au jeûne ; les phases se succèdent plus rapidement chez l’enfant
À quoi sert la carnitine ?
Permet le passage des acyl-CoA à travers les membranes, donc permet l’entrée mitochondriale
- Permet de solubiliser les acides gras
- Essentielle pour le transport des acides gras à chaîne longue (plus de 14C)
Décrire les 3 étapes de l’entrée mitochondriale par la carnitine ?
- CPT1 synthétise une acylcarnitine
- Translocase/transporteur de carnitine le mène à la matrice mitochondriale
- CPT2 crée un acyl-CoA pour la bêta oxydation
Que donne un cycle de bêta-oxidation ?
Production d’un acétyl-CoA (+ un acyl-CoA, raccourci par 2 carbones)
Décrire les 3 voies possibles pour l’acétyl-CoA après son entrée dans l’hépatocyte
1- Entrée dans le cycle de Krebs = production d’énergie
2- En situation d’excès, le groupe acétyl est transporté au cytoplasme en tant que citrate ; l’acétyl-CoA est regénéré dans le cytoplasme
3- Cétogenèse : les corps cétoniques peuvent entrer dans d’autres tissus, dont le cerveau = servent de source d’énergie
C’est quoi la bêta-oxydation ?
Production d’un acétyl-CoA à partir d’un acide gras dans la mitochondrie
- Série de 4 réactions enzymatiques intramitochondriales
- La chaîne carbonique de l’acide gras est taillée de 2 carbones + produit un acétyl-CoA
- Différents groupes d’enzymes pour les acyl-CoA à chaine longue (C12+), moyenne (C6-C12) et courte (C4)
Quels sont les 3 principaux organes qui consomment les acides gras ?
- Coeur : cardiomyopathie hypertrophique
- Muscle : myopathie lipidique, rhabdomyolyse
- Foie : stéatose hépatique, hypoglycémie hypocétogène
Vrai ou faux ? Les muscles et le coeur sont plus touchés par la MCADD que le foie
Faux
- Coeur et muscles sont plus touchés par les troubles de chaines longues
- Foie est touché par toutes les maladies (chaines longues et moyenne)
Décrire la physiopathologie de la MCADD
- Hypoglycémie sans cétose car atteinte du foie ; les deux sources d’énergie majeure du cerveau sont alors absentes
- Accumulation d’acide octanoique (C8) qui est neurotoxique
- Ces changements causent les atteintes cérébrales de la MCADD
Décrire la prise en charge à long terme d’un patient avec la MCADD
- Régime normal, pas de restriction d’activité
- En cas de jeûne ou de vomissement, un soluté glucosé rapidement prévient toute crise
- Supplémentation en L-carnitine
Vrai ou faux ? Si un enfant est atteint de MCADD, on devrait évaluer ses frères et soeurs
Vrai ; analyse pour la mutation, permettrait de prévenir une crise
Nommer différentes fonctions des mitochondries
- Production d’énergie
- Production et séquestration des ROS
- Apoptose (via cytochrome C)
- Dégradation des acides aminés
- Oxydation, cétogènese et kétolyse des acides gras
- Cycle de l’urée, synthèse de l’hème et stéroidogénèse (en partie)
Décrire le principe qui explique les maladies mitochondriales en une seule phrase
La production d’énergie est plus faible que la demande
Nommer les deux types génétiques de maladies mitochondriales héréditaires
- Gènes nucléaires (autosomiques ou liés au chromosome X)
- Gènes à transmission mitochondriale (maternelle)
Décrire l’entrée des protéines dans la mitochondrie
- Transcription/traduction à partir d’un gène nucléaire
- La protéine a une séquence de tête en N-terminal
- Cette séquence est reconnue par des récepteurs sur la membrane des mitochondries = entre dans la matrice mitochondriale
- La séquence de tête est clivée lors de son entrée dans la matrice mitochondriale
Donner des caractéristiques de l’ADN mitochondrial
- ADN circulaire
- Gènes contiennt des sous-unités de la chaine respiratoire + la machinerie de synthèse protéique
- A un code génétique distinct (ex. TGA veut dire tryptophane, pas STOP)
Vrai ou faux ? Tous les complexes de la chaîne respiratoire ont des composantes qui viennent de l’ADNmt
Faux ; parmi les 5 complexes, le complexe II est le seul qui est exclusivement d’origine nucléaire, tous les autres intègrent des sous-unités provenant de l’ADNmt et ADN nucléaire
Décrire les signes cliniques de l’atrophie optique de Leber (LHON)
- Perte de la vision centrale d’un oeil, l’autre oeil suit après quelques jours, mois ou années : très rarement un seul oeil est atteint
- Rarement, d’autres organes sont atteints (ex. matière blanche du cerveau)
Comment est transmis l’atrophie optique de Leber (LHON)
Mutations ponctuelles homoplasmiques dans les sous-unités du complexe I dans l’ADNmt = transmission maternelle (mitochondriale)
Vrai ou faux ? La pénétrance pour la LHON est plus grande chez les garçons que chez les filles
Vrai (5-10x plus grande)
D’où proviennent les éléments qui se font autophagier dans les lysosomes
- Une partie provient de la synthèse des enzymes dans l’appareil de Golgi, qui sont en partie transportés vers les lysosomes
- Endocytose et fusion de la vacuole formée avec le lysosome
Nommer un exemple de maladie de surcharge
Maladie de Gaucher
Quelle est la structure moléculaire d’un sphingolipide?
2 queues hydrophobes (acides gras), acide aminé sérine (3C) et un sucre/une chaîne de sucre
À quoi servent les sphingolipides ?
On les retrouve dans la membrane plasmique, jouent un rôle de reconnaissance cellulaire
Nommer les différents symptômes de la maladie de Gaucher
Énorme gamme clinique :
- Signes viscéraux et squelettiques : splénomégalie, fonte musculaire, infiltration osseuse avec fracture
- Implications neurologiques de plus en plus grave
- Va jusqu’à l’hydrops fetalis, souvent létal en prénatal
Comment se nomme la molécule qui cause la surcharge dans la maladie de Gaucher ?
Glucocérébrosidase
Comment se fait le diagnostic de la maladie de Gaucher ?
- Dosage de la glucocérébrosidase dans les globules blancs purifiés d’un prélévement de sang : une déficience confirme le diagnostic de la maladie de Gaucher
- Analyse moléculaire du gène GBA : une homozygotie pour la mutation p.Asn370Ser est associée au développement d’une atteinte viscérale et osseuse, mais protège contre le développement de complications neurologiques
Décrire le mécanisme physiopathologique des maladies de surcharge
Un substrat non-dégradable et stable s’accumule dans les lysosomes = surcharge
Décrire les deux types de traitements pour une maladie causée causée par des lysosomes déficients (maladie de surcharge, par exemple la maladie de Gaucher)
- Capter l’enzyme libérée par une cellule saine, par exemple suite à une greffe de moelle osseuse
- Capter une enzyme exogène
Décrire le traitement pour la maladie de Gaucher
- L’enfant est évalué par le programme provincial de remplacement enzymatique pour le syndrome de Gaucher
- Si le traitement enzymatique est approuvé, l’enfant reçoit des infusions hebdomadaires
Quels sont les S&S de l’homocystinurie classique ?
- Luxation du cristallin (ectopia lentis)
- Prédispose aux thromboses
- Troubles coagulation
- Anomalies squelettiques
Quelles sont les deux formes d’homocystinurie ?
- Troubles de la reméthylation = méthionine va être normale ou basse, car on agit en amont
- Déficience en cystathionine bêta synthase (CBS) : méthionine haute, car on agit en aval
Décrire le traitement pour l’homocystinurie classique
- Diète restreinte en méthionine (précurseur de l’homocystéine
- Supplémentation vitamine (B6, B9, B12), qui sont des cofacteurs
- Pour la thrombose, anticoagulant (héparine)
