Génétique et cancer Flashcards
Vrai ou faux ? Le cancer est la première cause de mortalité au Canada
Vrai
Nommer les 4 cancers les plus mortels
- Prostate
- Poumon et bronches
- Sein (chez la femme, car 0,1% de décès chez l’homme)
- Colorectal
Pancréas est aussi très mortel
Comment se fait la répartition des nouveaux cas de cancer et de décès selon l’âge
Relation exponentielle, augmente de plus en plus avec l’âge
- Par contre, % de nouveaux cas chez les 90 ans et + plus bas que chez les 85-90
Vrai ou faux ? La mortalité et l’incidence du cancer sont en hausse depuis 2011
Faux,
- L’incidence a diminué (-1,5% hommes et -1,2% femmes) depuis 2011
- La mortalité diminue au fil du temps (37% hommes et 22% femmes)
Quels sont les 3 cancers le plus communs chez les 30-49 ans ?
1- Sein (23%)
2- Glande thyroide (12%)
3- Colorectal (9%)
Quels sont les 3 cancers le plus communs chez les 0-14 ans ?
1- Leucémie (35%)
2- SNC (17%)
3- Lymphome (13%)
Quels sont les 3 cancers le plus communs chez les 15-29 ans ?
1- Glande thyroide (16%)
2- Testicule (13%)
3- Lymphome de Hodkin (11%)
Lymphome non hodkinien à 7%
Quels sont les 3 cancers le plus communs chez les 50-69 ans ?
1- Sein (14%)
2- Prostate (14%)
3- Poumon et bronches (12%)
Quels sont les 3 cancers le plus communs chez les 85+ ?
1- Colorectal (15%)
2- Poumon et bronches (14%)
3- Sein (9%)
Quels sont les 3 cancers le plus communs chez les 70-84 ans ?
1- Poumon et bronches (17%)
2- Colorectal (13%)
3- Prostate (12%)
Quelle est la fréquence/l’incidence des cancers pédiatriques
- 1% de l’ensemble des cancers
- Incidence d’environ 14/100 000 enfants par an
- Environ 300 000 nouveaux cas dans le monde chaque année
- Diagnostic se fait souvent entre 0 et 4 ans
De quels types sont les cancers chez l’enfant ?
- En général, ceux des tumeurs embryonnaires (blastème)
- Croissance très rapide
- Leucémies, lymphomes, tumeurs du SNC, sarcomes
- Carcinomes sont très rares comparativement à l’adulte
Décrire le pronostic dans les cancers pédiatriques en général
- Potentiel de guérison largement supérieur à ceux des adultes
- Pronostic dépend du type de cancer et de la qualité de la guérison du fait de l’aggressivité des traitements
Nommer les facteurs de risque des cancers pédiatriques
- Les facteurs de risque environnementaux et le mode de vie ne jouent pas un grand rôle chez les enfants
- Certaines prédispositions syndromiques exposent à un risque augmenté de cancer
À quoi est due la progression tumorale ?
Successions d’expansions clonales de cellules cancéreuses
- Les cellules deviennent cancéreuses suite à la survenue de multiples événementrs mutationnels indépendants
Quelles sont les deux bases principales du cancer qui ont été explorées au XXième siècle ?
- Base infectieuse : virus oncogènes
- Base épidémiologique : actions mutagènes d’agents chimiques et physiques
Vrai ou faux ? Il existe un consensus sur l’origine majoritaire environnementale du cancer
C’est vrai, mais il n’en demeure pas moins que le cancer est une maladie génétique dans 100% des cas (mais donc causée surtout par l’environnement)
La cancer de la thyroide est une exception
Décrire pourquoi l’approche génomique pourrait révolutionner les traitements du cancer
Permet une médecine personnalisée/individualisée, donc on peut s’attaquer à la mutation exacte du patient
Nommer les 5 principaux groupes de carcinogènes
1- Agents chimiques et environnementaux
2- Radiations ionisantes (UV, rayons X et gamma, radon)
3- Infections virales et bactériennes
4- Mode de vie et alimentation moderne
5- Prédisposition héréditaire (via transmission autosomique dominante)
Nommer des virus oncogènes
- HTLV-1 et 2 (lymphomes)
- papillomavirus et Herpes (col de l’utérus)
- H. pylori (estomac)
Nommer les deux catégories d’événements cellulaires qui mènent au cancer
- Désordre de l’homéostasie tissulaire : prolifération cellulaire, spécialisation des tissus, sénescence et apoptose
- Prolifération monoclonale avec transmission aux cellules-filles : résistance à l’apoptose, néo-angiogenèse, prolifération, immortalisation
Nommer des facteurs génétiques du cancer
- Altération morphologiques des gènes (oncogènes, suppresseurs de tumeurs, réparateurs de l’ADN et régulateurs du cycle cellulaire)
- Épigénétique : méthylation et acétylation des histones
Nommer des facteurs environnementaux du cancer
- Chimique, physique, tabac, alcool (création d’adduits)
- Endocriniens hormonaux (perturbateurs endocriniens)
- Radiations
Décrire le mécanisme de l’oncogénèse
- Activation d’un oncogène OU inactivation d’un gène suppresseur de tumeur = croissance et prolifération cellulaire
- Inactivation des gènes apoptotiques OU activation des gènes antiapoptotiques
Quelle est la fréquence d’erreurs de réplication de l’ADN ?
10^-10 erreur par paire de base par division cellulaire
Nommer les trois étapes de la tumorigénése
- Initiation (activation d’un oncogène ou inactivation d’un suppresseur de tumeur)
- Progression
- Métastase
En quoi consiste un oncogène ?
Gène mutant d’un proto-oncogène, qui facilite la transmission maligne par stimulation de la prolifération cellulaire et inhibition de l’apoptose via différentes protéines
Qu’est-ce qui est codé par un proto-oncogène ?
- Prolifération cellulaire normale
- Inhibition de l’apoptose
Nommer les rôles des différentes protéines qui peuvent être codées par les oncogènes
- Voies de signalisation de la prolifération cellulaire
- Facteurs de transcription contrôlant l’expression des gènes promoteurs de la prolifération cellulaire
- Inhibiteurs de l’apoptose
Décrire l’activation d’oncogène dans les cancers héréditaires avec l’exemple de RET
- RET code pour le récepteur tyrosine kinase
- Une mutation ponctuelle dans le gène de RET active les récepteurs tyrosine kinase et cause la phosphorylation de la tyrosine même en absence du ligand
- Responsable des syndromes de MEN2A et MEN2B
Décrire l’activation d’oncogène dans les cancers sporadiques avec l’exemple de RAS
- RAS code pour la famille des GTP
- Les protéines G activent ou inhibent en amont d’autres molécules selon la liaison avec le GTP
- Une mutation ponctuelle de RAS engendre un signal continu même en l’absence de liaison avec GTP
Nommer les deux catégories de gènes suppresseurs de tumeur
- Gatekeeper
- Caretaker
Décrire les gènes gatekeeper
- Contrôle de la croissance cellulaire
- Régulation de la transition a/n des checkpoints
- Promotion de l’apoptose
Qu’arrive-t-il si un gène gatekeeper est inactivé ?
Engendre la prolifération cellulaire et l’immortalisation cellulaire
Décrire les gènes caretaker
- Garantissent l’intégrité du génome
- Codent pour des protéines de réparation, des protéines impliquées dans la disjonction des chromosomes lors de la mitose et des protéines faisant partie de la machinerie de l’apoptose
Qu’arrive-t-il si un gène caretaker est inactivé ?
Accumulation de mutations d’oncogènes et de gènes gatekeeper
Nommer des conditions récessives liées à une sensibilité aux agents génotoxiques
- Xeroderma pigmentosum
- Ataxie télangiectasie
- Anémie de Fanconi
- Syndrome de bloom
Ils ont tous une haute prévalence de développer des cancers
En quoi consiste le syndrome de Lynch ?
Anomalie du maintien de l’intégrité du génome = susceptibilité augmentée de développer des cancers
- Transmission dominante
- Les tumeurs sont le seul mode d’expression de la maladie
Décrire le lien entre le tabac/cannabis et le cancer
- CYP1A1 code pour l’arylhydrocarbone hydroxylase
- AHH convertit les hydrocarbures en époxyde (un ROS ?)
- Augmentation du risque de cancer
Quel est le rôle de VHL ? Que se passe-t-il s’il est muté ?
- VHL permet la liaison avec le facteur induit d’hypoxie, ce qui le détruit. Processus normal si la quantité d’oxygène est suffisante
- S’il est muté, il ne lie pas le facteur induit d’hypoxie (HIF) = angiogenèse, transport augmenté de glucose et prolifération cellulaire (tumorigénèse) pour palier à la “l’hypoxie”, qui est en réalité une pseudohypoxie
Par quoi est causée la léiomyomatose héréditaire et cancer du rein (oui c’est le nom de la maladie) ? Décrire le processus
- Causée par un déficit en fumarate hydratase
- Le fumarate n’est pas transformé en malate (car il manque l’enzyme)
- Le fumarate inhibe l’HIF propyl hydroxylase (ajoute le OH sur HIF) = accumulation de HIF = angiogenèse, transport augmenté de glucose et prolifération cellulaire (tumorigénèse)
Vrai ou faux ? La théorie de “two-hit” pour les cancer est vraie pour des mutations sur les oncogènes
Faux, vrai pour des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs
- Pour un oncogène, un seul allèle suffit à causer le cancer
Quel complexe de la chaîne respiratoire est atteint dans la phéochromocytome-paragangliome héréditaire
Complexe II : succinate dehydrogenase
Décrire la théorie du “two-hit”
- Les personnes avec une susceptibilité héréditaire au cancer reçoivent de leurs parent un gène endommagé sur un de leurs chromosome = “first hit”
- Si la cellule subit du dommage sur le même gène, sur le deuxième chromosome, alors c’est le “second hit” et c’est une cellule qui peut produire un cancer
- Ainsi, les gens qui naissent avec une prédisposition génétique auraient seulement besoin d’un hit au cours de leur vie, alors que les autres en ont besoin de 2
Définir “syndrome de prédisposition aux cancers”
Toutes conditions qui augmentent le risque de développer un cancer durant la vie, dans une proportion supérieure au risque observé dans la population générale peu importe le sexe et l’âge
Distinguers les formes syndromiques VS non-syndromiques de prédisposition au cancer
- Formes syndromiques : anomalies diverses (DI, malformation, etc) avec prédisposition à développer des tumeurs (risque de cancer)
- Formes non-syndromiques : l’expression est essentiellement tumorale (pas d’autres anomalies)
Combien y a-t-il de syndromes de prédisposition aux cancers à transmission mendélienne ?
Plus de 50
- En tout, plus de 100 maladies mendéliennes prédisposent aux cancer
Pourquoi l’identification des syndromes de prédisposition aux cancers est-elle importante ?
Permet la prise en charge des apparentés, (car transmission est dominante) ainsi que la personnalisation du suivi et dépistage
Décrire la portion des cancers familiaux, héréditaires et sporadiques
- Héréditaire : 15-20%
- Familiaux : 20-25%
- Sporadique : 55-70%
Quelle est la différence entre un syndrome de susceptibilité VS prédisposition aux cancers ?
Les syndromes de susceptibilité aux cancers rendent les facteurs environnementaux plus important, et donc rendent l’individu plus susceptible de développer un cancer
Nommer les différentes classifications des syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers
- Dénomination selon la localisation tumorale (ex. cancer du sein et de l’ovaire héréditaire BRCA1 et BRCA2) : exclusive et réductrice
- Dénomination selon la forme clinique +/- syndromique
- Dénomination selon la classe de gènes impliqués (oncogènes, suppresseurs de tumeurs, instabilité génomique/chromosomique) : plus globale, mieux adaptée
- Dénomination selon le mécanisme impliqué (susceptibilité génomique, prédisposition héréditaire mendélienne génique, épigénétique constitutionnelle) : mieux adaptée et plus globale
Nommer des caractéristiques générales des syndromes de prédisposition aux cancers
Ils sont :
- Nombreux
- Très hétérogènes
- Sans distinction de sexe
- Sans distinction d’âge
+ impliquent des anomalies génétiques constitutionnelles chromosomiques ou géniques (mutations)
Quel est le mode de transmission des syndromes de prédisposition aux cancers ?
- Transmission héréditaire autosomique, dominante plus que récessive
- Mutation ancestrale plus que de novo
- Pénétrance et expressivité variables
Nommer des situations évoquant une possible prédisposition aux cancers
- Histoire familiale de cancer dans la même branche parentale
- Spectre tumoral
- Jeune âge au diagnostic (avant 50 ans)
- Cancer du sein chez un homme
- Localisation tumorales multiples chez une même personne
- Tumeur particulière (carcinome médullaire de la thyroide ou du sein, par exemple)
- Apparenté proche avec mutation connue
- Syndrome connu augmentant le risque de cancer
Quelle est l’utilité clinique d’une investigation génétique pour le cancer ?
Permet la personnalisation des soins, et donc :
- Faire le lien de causalité avec le cancer
- Choisir des traitements
- Évaluer le risque futur
- Minimiser les risques
- Identifier les apparentés à risque
Décrire la séquence d’investigation pour les syndromes de prédisposition aux cancers
Recueillir des infos sur :
- Raison de consultation
- Histoire personnelle et familiale
Référer en génétique si red flag :
- Évaluation du risque
- Conseil prétest et choix du test génétique (c’est ce que l’on teste qui est important)
- Interprétation des résultats
- Conseil post test et suivi
- Support psychologique
Quels sont les attentes d’un patient atteint de cancer envers leurs médecins ?
- Établir un lien de causalité
- Déterminer les risques et les réduire
- Adapter le suivi-dépistage
- Choisir des traitements
- Support psychologique
- Accompagnement et écoute attentive
Quels sont les attentes d’un patient non-atteint de cancer (ex. soeur d’une personne avec le cancer du sein) envers leurs médecins ?
- Évaluation du risque
- Déterminer les risques et les réduire
- Personnaliser le dépistage
- Support psychologique
- Accompagnement et écoute attentive
Quels sont les avantages d’utiliser le séquençage de nouvelle génération pour les syndromes de prédisposition aux cancers ?
- Réduction des prix
- Accessibilité
- Bonne sensibilité et bonne spécificité
- Gain de temps
Séquence nouvelle génération = séquençage massif
Pour une patiente atteinte d’un cancer du sein, décrire la signification d’un résultat positif pour BRCA
- Risques élevés dans le futur (2ième cancer sur le même sein ou sur l’autre sein, cancer de l’ovaire)
- Choix de traitements : chirurgie curative et préventive sur les 2 seins réduit les risques de nouvelle maladie 94%
- Minimiser les risques : chirurgie préventive sur les ovaires et les trompes réduit le risque de cancer de l’ovaire de 98-99%
- Identifier les apparentés à risque pour faire un dépistage
Nommer des recommandations de suivi pour syndromes de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire lié à une mutation des gènes BRCA1-BRCA2
- Examen clinique des seins aux 6 mois à partir de 25 ans
- Mammographie à chaque année à partir de 30 ans
- IRM des seins à chaque année à partir de 25 ans
- Échographie transvaginale et CA-125 sanguin à chaque année à partir de 30 ans (pas d’évidence d’efficacité)
- Chirurgie prophylactique : mastectomie bilatérale discutée avec les patientes, ovariectomie bilatérale seulement recommandée si la famille est complétée (35-40 ans)
Vrai ou faux ? BRCA peut donner un cancer du colon seul, sans cancer du sein ou de l’ovaire
Vrai
Vrai ou faux ? Le syndrome de Lynch donne toujours plusieurs cancer à des organes différents
Faux, peut parfois donner cancer du sein seul
Pourquoi la conduite clinique diagnostique et thérapeutique nécessite-t-elle une approche multigène élargie ?
- Double diagnostique (3%)
- Pléiotropie : un seul gène qui détermine plusieurs caractères
- Hétérogénéité (ex. BRCA pas seulement cancer du sein/ovaire)
Comment doit-on interpréter ce type de résultat suite à l’investigation génétique du cancer :
- Absence de mutation délétère
- Réduction considérable du risque
- Conduite thérapeutique similaire à celle des formes sporadiques
- Dépistage familial non indiqué
Comment doit-on interpréter ce type de résultat suite à l’investigation génétique du cancer :
- Présence d’au moins une mutation délétère
- Établissement d’un lien de causalité et détermine le mode d’hérédité = révélation d’un risque futur pour un autre cancer
- Choix thérapeutique se fait selon la condition, avec ajustement du suivi et personnalisation selon le/les gène(s) impliqués
- Dépistage familial possible
Comment doit-on interpréter ce type de résultat suite à l’investigation génétique du cancer :
- Présence d’au moins un variant classé de signification incertaine
- Réduction considérable du risque pour les autres gènes, incertitude pour la variation rapportée
- Recommandations cliniques identiques à un résultat négatif
- Dépistage familial non-indiqué
Quel est le but d’une évaluation génétique germinale ?
Faire un diagnostic sur l’ADN leucocytaire/tissulaire pour évaluer une possible prédisposition héréditaire reçue d’une ou des deux gamètes parentales
Quel est le but d’une évaluation génétique somatique ?
Faire un diagnostic sur l’ADN tumoral tissulaire pour définir l’identité moléculaire des tumeurs, étudier les voies de signalisation et proposer des thérapies ciblées
Nommer des règles et principes en ce qui concerne la prescription d’un test génétique
- Investiguer en premier le cas index
- Tenir compte des signes associés (formes syndromiques)
- Tenir compte de l’histoire familiale dans les deux branches ; ne pas regarder l’histoire familiale d’un seul oeil
- Approche multigène s’il s’agit d’une forme non-syndromique
- Tester les gènes appropriés dans les formes syndromiques
- Choisir le bon test ; pas de panel à tout prix. Les techniques de séquençage nouvelle génération n’ont pas réponse à tout
Nommer deux syndromes qui prédisposent au cancers du colon
- Syndrome de Lynch (HNPCC)
- Syndromes polyposiques
Décrire le syndrome de prédisposition au cancer colorectal non polyposique (syndrome de Lynch)
- Autosomique dominant
- Cancers de l’endomètre, ovaire, uretère, gliomes, etc..
- Lié à une déficience des gènes réparateurs des misappariements MMR (MisMatch Repair)
- Critères d’Amsterdam
Décrire les mutations dans les gènes de mésappariements (MMR) dans le syndrome de Lynch
Ce sont des structures tétramériques :
- Mutations dans MSH2 et MLH1 objectivées chez 80-90% de familles avec critères d’Amsterdam positif
- MSH6 confère un risque de cancer du côlon jusqu’à 44% chez H et 22% chez F
Quel est le rôle de l’immunohistochimie dans le bloc tumoral
Compare l’expression des protéines MMR dans le tissu tumoral VS le tissu sain avoisinant
- L’absence d’expression dans le tissu tumoral indique la possibilité de mutation germinale dans l’un des gènes en cause
Quelle est la cause d’un cancer en présence d’une hyperméthylation du promoteur MLH1 et/ou mutation V600E de BRAF ?
Cause sporadique
Quelle est la cause d’un cancer en l’absence d’une hyperméthylation du promoteur MLH1 et de mutation V600E de BRAF ?
Présence d’une mutation germinale dans MLH1 ou PMS2 (sont des protéines MMR)
Quelles sont les recommandations de suivi pour le syndrome de Lynch ?
- A/n digestif : colonoscopie avec coloration indigo carmin après 20 ans, aux 2-3 ans
- A/n gynécologique : Examen clinique + écho endovaginale + biopsie après 30 ans.
- Hystérectomie prophylactique avec annexectomie après que la famille soit complétée
Les prochaines questions sont marquées d’une étoile(*), car elles ne sont probablement pas à l’examen… le prof les a skip vite en classe
Décrire briévement la polypose adénomateuse familiale*
- Transmission autosomique dominante, mutation dans le gène APC (de novo dans 15-30% des cas)
- Développement de polypes adénomateux débute chez l’enfant et l’adolescent
- Près de 100% de risque de cancer du colon
- Manifestations extracoloniques = syndrome de Gardner
Décrire les manifestations extracoloniques de la polypose adénomateuse familiale*
- Tumeurs desmoides (souvent abdominales, douloureuses et difficiles à traiter)
- Ostéome (mâchoire, crâne, autre)
- Kystes épidermoides de la face et tronc
- Hypertrophie congénitale de l’épithélium rétinien
- Cancer de la thyroide (1%)
Quelle est la prise en charge de la polypose adénomateuse familiale ?*
- Colonoscopie à débuter vers 10-12 ans, périodicité de 1-2 ans
- Colectomie prophylactique vers début 20aine, conservation du sphincter anal avec anastomose iléoanale + surveillance annuelle endoscopique
- Endoscopie haute gastrique et duodénale
- Examen annuel de la thyroide
À quoi servent le gène MUTYH ? Qu’arrive-t-il s’il est muté ?*
MUTYH code pour le système de réparation par excision de base. S’il est muté :
- Forme de polyposes familiales autosomiques récessives avec plus de 100 polypes
Décrire la polypose colique juvénile*
- Début dans l’enfance
- Polypes de type hamartome
- Si mutation du gène SMAD4 : syndrome télangiectasie hémorragique héréditaire
- Signes cliniques : rectorragie, prolapsus rectal, douleurs abdominales + risque du cancer du colon aussi haut que 50%
Décrire le syndrome de Peutz Jeghers*
- Mutation du gène STK11
- Possibilité d’invagination intestinale dans le jeûne âge
- Risque de cancer 80% à l’âge adulte (32% sein)
Décrire le syndrome de Li-Fraumeni*
- Sarcomes des tissus mous et osseux chez l’enfant et le jeune adulte
- Cancer du sein ++
- Leucémies et lymphomes
- Corticosurrénalomes ++++
- Tumeurs SNC (plexus choroides)
- Tumeurs GI
Décrire le syndrome de Cowden*
Prédisposition héréditaire aux cancers (sein, thyroide, endomètre et colorectal)
- Particularités physiques, comme retard de croissance, microcéphalie, …
Décrire les néoplasies endocriniennes de type 1*
- Transmission autosomique dominante, mutation du gène MEN1
- Diagnostic vers 3-40 ans, dépistage systématique dans les familles
- Anticipation
- Spectre tumoral : tumeur de la parathyroide, du pancréas, hyperplasie de la glande pituitaire, syndrome de Zollinger Ellison
Décrire les néoplasies endocriniennes de type 2*
- MEN2A : carcinome médullaire de la thyroide, hyperparathyroidie et phéochromocytome
- MEN2B : carcinome médullaire de la thyroide, phéochromocytome et neuromes muqueux, ganglioneuromes et anomalies squelettiques
