Génétique - Hérédité non-Mendelienne Flashcards
En quoi consiste l’hérédité non-Mendélienne ?
Transmission génétique qui ne respecte pas les règles de Mendel
Nommer les 5 traits familiaux non-mendéliens
- Hérédité mitochondriale
- Mutations dynamiques
- Empreinte parentale
- Hérédité multifactorielle
- Mosaicisme
Quelles sont les caractéristiques de l’ADN mitochondrial ?
- ADN circulaire
- Gènes impliqués dans la chaine respiratoire + ADN ribosomiaux
- Multiples copies par cellules, réparties de façon aléatoire lors des divisions cellulaires
- Réplication indépendante du noyau
L’hérédité mitochondriale est-elle à transmission maternelle ou paternelle ? Pourquoi ?
Transmission maternelle, car le cytoplasme est transmis par l’ovocyte
Décrire des caractéristiques de l’hérédité mitochondriale
- Transmission maternelle
- Transmission à TOUS les enfants de façon égale
- Hommes et femmes sont atteints de façons égale
- Atteinte variable selon le nombre de mitochondries ayant la mutation
Distinguer hétéroplasmie et homoplasmie
- Hétéroplasmie : Les mitochondries d’une cellule contiennent une portion de leur ADNmt muté et une autre portion normale
- Homoplasmie : ADNmt à 100% du même type (100% muté ou 100% normal)
Vrai ou faux ? Une mère avec une hétéroplasmie pour une mutation dans l’ADN mitochondrial donne à tous ses enfants cette mutation de façon égale
Faux, elle le transmet à tous ses enfants, mais le pourcentage d’ADN muté variera d’un enfant à l’autre (donc pas le même phénotype)
Vrai ou faux ? Dès que la cellule contient de l’ADNmt muté, elle va exprimer le phénotype pathologique
Faux, la dysfonction cellulaire et tissulaire survient lorsqu’un certain nombre de mitochondries sont non-fonctionnelles (muté) et qu’il excède donc un certain seuil
Quels tissus sont touchés par l’hérédité mitochondriale ?
Tous les tissus sont affectés, mais les différents tissus auront des pourcentages de “mitochondries mutées” différentes (selon si ces tissus sont énergivores ou non)
Quelles sont les atteintes les plus communes avec l’hérédité mitochondriale ?
Atteintes touchent le plus souvent :
- Tissu nerveux, musculaire, hépatique
- Surdité
- Diabète
Variabilité dans les niveaux d’atteinte, l’âge à la présentation et le type de symptômes
Nommer une maladie qui est un exemple d’hérédité mitochondriale
MERFF - myoclonic epilepsy with ragged red fibers
Quels sont les signes et symptômes de MERFF ?
- Épilepsie myoclonique
- Myopathie (parfois cardiomyopathie)
- Ataxie
- Démence
- Surdité
- Atteinte rénale et diabète possible
Début des symptômes de l’enfance à l’âge adulte
Décrire ce que sont les mutations dynamiques
Conditions causées par une expansion de triplets de nucléotide instables lors de la méiose
Vrai ou faux ? Aussitôt qu’on dépasse le nombre de triplets répétés normal, on a une mutation dynamique
Faux, il y a d’abord un stade de prémutation où on n’a pas le phénotype, mais on est à risque de transmettre un allèle muté
Qu’est-ce que l’anticipation (dans le contexte des mutations dynamiques) ?
À partir de la prémutation, le nombre de répétitions augmente d’une génération à l’autre = plus grande sévérité ou âge d’apparition plus précoce, proportionnel à la taille de l’expansion
Quel est le mécanisme des mutations dynamiques ?
Slipped mispairing/glissement de la polymérase lors de la réplication :
- La polymérase peut se détacher et se réattacher au mauvais endroit, car ne sait plus où elle était rendue (trop de fois le même triplet donc c’est dur à suivre…)
Nommer trois maladies qui sont dues aux mutations dynamiques ?
- Dystrophie myotique type I
- Syndrome du X-Fragile
- Maladie d’Huntington
les mutations dynamiques confèrent la mutation de la maladie, mais cette maladie est ensuite transmise selon son mode de transmission mendélienne
Quel est le type de transmission de la dystrophie myotonique type I ?
Transmission autosomique dominante
Quel est le gène atteint dans la dystrophie myotonique type I ?
Gène DMPK, qui code pour la myotonine
- Expansion de trinucléotide CTG (+ que 50)
- Cause une pathologie de l’épissage
Quels sont les signes et symptômes de la dystrophie myotonique type I ?
Les manifestations, proportionnelles à la taille de l’expansion, sont :
- Musculaires (myotonie, dystrophie)
- Neurologiques (lenteur, retard)
- Ophtalmologiques (cataractes)
- Cardiaques
Grande variabilité d’expression
Est-ce que c’est la méiose féminine ou masculine qui cause principalement l’expansion dans les mutations dynamiques ?
Méiose féminine
Quelle maladie est la forme monogénique la plus fréquente de déficience intellectuelle ?
Syndrome du X Fragile, transmission lié à l’X dominant
Décrire le phénotype d’une personne PORTEUSE de la pré-mutation du syndrome de X Fragile
- Défaillance ovarienne (risque de 20%)
- Syndrome d’ataxie/tremblement (20% des femmes contre 45% des hommes à plus de 50 ans)
Décrire le phénotype d’une personne atteinte du syndrome du X Fragile
Pour un garçon :
- Déficience intellectuelle
- Traits autistiques (20% des cas)
- TDAH (80%)
- Hyperlaxité
- Hypotonie
- Visage long, grandes oreilles
Pour une fille, même symptômes mais plus légers
Quel gène est muté dans le syndrome du X Fragile ? Combien faut-il de répétions pour être porteur/atteint ?
Gène FMR1, expansions des répétitions CGG. Cause une accumulation d’ARNm anormal
- Normal = 5-44 répétitions
- Porteur (pré-mutation) = 55-200 répétitions
- Mutation complète (atteint) = + de 200 répétitions
Vrai ou faux ? Les garçons atteints du syndrome du X Fragile auront des symptômes plus légers que les filles atteintes de ce syndrome
Faux
- Tous les garçons avec mutation complète auront des symptômes
- Seulement 50% des filles avec mutation complète auront des symptômes, et ceux-ci sont généralement plus légers
Quel gène est muté dans le syndrome de Huntington ?
Expansion des triplets de glutamine (CAG) dans l’exon 1 du gène HTT, qui code pour la huntingtin = expansion toxique de la polyglutamine
Quel est le type de transmission du syndrome de Huntington?
Transmission autosomique dominante avec anticipation lorsque transmis par la lignée paternelle
Quels sont les signes cliniques du syndrome de Huntington ?
Maladie neurologique à début adulte, en moyenne autour de la 40aine
- Changements cognitifs et psychiatriques
- Troubles du mouvement : chorée, dystonie
- Dégénératif, cause le décès 15-18 ans après le diagnostic
Quel est le nombre de répétitions de CAG normal, pré-mutation et muté pour le syndrome de Huntington ?
- Normal entre 10 et 35
- Pré-mutation : 36-39, phénotype atténué et pénétrance réduite, mais risque d’expansion à la génération suivante
- Mutation complète : + de 40, dégénérescence des neurones du striatum (fonctions motrices, cognitives et comportementales)
Décrire le concept d’empreinte parentale
Le génome hérité de la mère n’est pas “égal” au génome hérité du père, car certaines régions du génome ne sont exprimées qu’à partir de l’allèle paternel ou maternel
- L’allèle non-exprimé a une empreinte, qui l’empêche d’être exprimé en tout temps (méthylation de la région promotrice)
Qu’est-ce que la disomie uniparentale ?
Lignée cellulaire contenant 2 chromosomes ou portions de chromosomes qui proviennent du même parent
- Origine d’un sauvetage de trisomie ou de monosomie
Quel est le risque d’un gamète avec disomie parentale ?
Si la région atteinte contient des gènes soumis à l’empreinte parentale, l’enfant peut se retrouver avec du matériel manquant (comparable à une délétion)
Quels sont les 4 mécanismes qui peuvent expliquer les syndrome de Prader-Willi et d’Angelman ?
- Délétion d’une partie du chromosome (paternel pour PW, maternel pour A)
- Disomie (maternelle pour PW, paternel pour A)
- Mutation d’un gène (seulement A)
- Empreinte génétique
Quelle est la région responsable des syndrome de Prader-Willi et d’Angelman ?
15q11-13 (donc sur le long bras du chromosome 15)
Quel gène est responsable du syndrome de Prader-Willi ? Quelles sont les causes ?
Gène SNRPN, exprimé sur la copie paternelle
- 70% délétion de l’allèle paternel
- 25% disomie maternelle
- 2% empreinte anormale
Nommer des signes et symptômes de syndrome de Prader-Willi
- Retard mental
- Hypotonie
- Obésité par polyphagie
Nommer des signes et symptômes de syndrome de Angelman
- Retard mental important
- Ataxie
- Rires inappropriés
Quel gène est responsable du syndrome de Angelman ? Quelles sont les causes ?
Gène UBE3A, exprimé sur la copie maternelle
- 70% délétion de l’allèle maternel
- 2-5% disomie paternelle
- 5% empreinte anormale
- 20% mutation intragénique
Décrire le concept d’hérédité multifactorielle
Hérédité proviendrait de composantes génétique (habituellement polygénique) mais aussi de composantes environnementales
- C’est donc l’impact de l’environnement sur des personnes avec un certain génotype
Nommer des exemples de maladies où l’hérédité multifactorielle est en cause
- Anomalies du tube neural
- Fentes labio-palatines (latérales mais pas médiane)
- Malformations cardiaques
- Pieds bots
- Sténose du pylore
Quel est le risque pour un nouveau-né d’avoir une fente labio-palatine ? Comment ce risque peut-il augmenter ?
Prévalence de 1.4/1000 nouveaux-nés, mais le risque du survenue est influencé par des facteurs génétiques (présence dans la famille) et environnement
- Ex. si les deux parents ont une fente labio-palatine ou si les parents sont sains mais ont eu des enfants avec une fente labio-palatine, ++ de risques
Quel est le risque pour un nouveau-né d’avoir une anomalie du tube neural ? Comment ce risque peut-il diminuer?
Incidence de 1-2/1000 grossesses (récidive 3-4%), mais la prise d’acide folique (B9) en préconception diminue les risques de 75%
Quelles conclusions peuvent être tirées des études sur les jumeaux monozygotes (identiques) VS dizygotes ?
- La différence de concordance de maladies entre les monozygotes et les dizygotes montre la contribution génétique de conditions multifactorielles
- La concordance inférieure à 100% chez les jumeaux monozygotes reflète la contribution d’autres facteurs (environnement, épigénétique, etc)
Distinguer le mosaicisme somatique VS germinal
Somatique
- A/n des cellules du corps (a/n sanguin, localisé à un tissu, à une tumeur, etc)
- Dépend du moment d’apparition de l’anomalie initiale
- Peut inclure un mosaicisme germinal
Germinal
- A/n des cellules de reproduction seulement
- Individu phénotypiquement sain
- Modification du risque de récurrence pour parents d’un enfant avec mutation de novo (peut monter jusqu’à 15%)
- Impossible de vérifier sa présence chez le parent
