Genetikk Flashcards
Syndrom
Ulike utviklingsavvik med felles årsak
Sekvens
Årsak —> A —> B —> C…
Kan være et ledd i et syndrom
Robins sekvens
Årsak —> utviklingsforstyrrelse i skjelett —> liten hake og plassproblemer i munn —> tunge presses opp i gane —> U-formet ganespalte —> tunge presses ned i svelg —> ØLV-obstruksjon
83% er del av et syndrom - må derfor utredes
Oculocutan albinisme type 1
AR mutasjon i tyrosin kinase-gen
1A = nullmutasjon, mer alvorlig enn 1B
Melaninmangel
Påvirker optiske nervefibre - nystagmus, skjeling, redusert syn
Retinoblastom
Mutasjon i begge Rb-gen - «two hits»-hypotese
AR arv med AD presentasjon med redusert penetranse
Retinitis pigmentosa
Locusheterogenitet, «alle arveformer»
Unormal innlagring av pigment på retina
Prelingual døvhet
50% arv, derav 80% AR, derav 50% GJB2-mutasjon
Otosklerose
Postlingual døvhet, ung voksen, progressiv
Polygen/AD med redusert penetrans?
25% sannsynlig at barn får det (empirisk)
Waardenburgs syndrom type 1
AD mutasjon i PAX3 (fosterutvikling)
Heterogen presentasjon, locusheterogenitet
Nevrogent hørselstap, pigmentforandringer
Jervell-Lange-Nielsens syndrom
AR mutasjon i Na-kanal
Lang QT-tid-syndrom —> syncope, plutselig død
Døvhet
Usher syndrom
AR, 3 typer
Prelingualt nevrogent hørselstap
Retinitis pigmentosa
Epigenetikk
Metylering —> inaktivering - foster!
Kromatin-remodellering
Micro-RNA binder mRNA
Imprinting: histon-modifisering inaktiverer mors/fars gen
1, 6, 7, 11, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20
Uniparental disomi: begge kromosomer er fra 1 forelder - konsekvenser hvis imprinting-kromosom
Prader-Willi-syndrom: har ikke paternelt kromosom 15 —> moderat utviklingshemming, spesiell atferd, hypotoni og undervekt i nyfødt, overspising senere, kortvokst, —> GH
Angelmann syndrom: mangler maternelt kromosom 15 —> alvorlig utviklingshemming, mangler språk, ataksi, epilepsi
Russel Silvers syndrom: mangler paternelt kromosom 11 —> mangler IGF2 —> kortvokst, skjelettforandringer, trekant-ansikt
Beckwith-Wiedemanns syndrom: mangler maternelt kromosom 11 —> mye IGF2 —> overvekst m.m.
Tumorceller gir gjerne hypermetylering —> økt onkogen aktivitet (benign —> malign)
Histon deacetylase-hemmer motvirker hypoacetylering av histoner —> mindre tumorsuppressor-aktivering
Ehler Danlos’ syndrom
Klassisk type:
Forstyrret kollagen type 5
Locus heterogenitet
Hypermobil, brede arr, overstrekkbar hud
Vaskulær type:
Forstyrret kollagen type 3
Stram ansiktshud, spiss nese, dyptsittende/utstående øyne, redusert levetid
(Isolert) supravalvulær aortastenose
Mutasjon i elastin-gen (ELN)
Williams syndrom
AD
Mikrodelesjon bl.a. med elastin-gen (ELN)
Psykisk utviklingshemming, karakteristisk atferd, karakteristiske ansiktstrekk, hyperkalsemi
Marfans syndrom
AD med redusert penetrans
Variabel ekspressivitet - kvalitativt og kvantitativt, pleiotropi
FBN1-mutasjon —> fibrillin-dysfunksjon (et elastisk fiber)
Fibrillin 1 er et «lager» for TGF-b, mutasjon —> økt frigjøring —> økt vekst av rørknokler + skjelettforandringer
Lang og tynn, høy gane, lange fingre, linseluksasjon, skjelettmalformasjoner, utvider aortarot
Pleiotropi
Variant/mutasjon i 1 gen påvirker fenotype i flere organer/organsystemer
Allelisk heterogenitet
Flere varianter i 1 gensekvens - f.eks kan FBN1-mutasjoner gi 8 ulike sykdommer
Locus heterogenitet
Mutasjon i mange ulike gener kan gi 1 sykdom
Cutis laxa type 1A
Locusheterogenitet
Mutasjon i fibulin type 5-gen (FBLN5, et elastisk fiber)
Løs/hengende hud
Loeys-Dietz’ syndrom
Forstyrrelser i TGF-b-signalering
«Mer alvorlig Marfan»
Aortaaneurisme —> disseksjon særlig thorakalt, strukturelle avvik i arterier og skjelett, ganespalte, vevsskjørhet
Oslers sykdom
TGF-b-signalvei forstyrres av genproduktene fra Osler-gener i fosterliv —> endret bindevevsvekst
Hereditær hemorrhagisk telangiektasi
Locusheterogenitet
Aldersavhengig penetranse
AV-malformasjoner
Polycystisk nyresykdom
AD forstyrrelse i TGF-signalvei
Locusheterogenitet - PKD1/2
Må kontrollere store arterier fordi cyste-akkumulering i nyrer og evt. lever —> hypertensjon —> aneurisme
Cystisk fibrose
Monogen sykdom - CFTR (Cl-kanal)
70% har mutasjonen dF508, gir alvorlig sykdom
AR
Noe genotype-fenotype-korrelasjon
Mucus bygges opp utenfor celle fordi Cl- ikke pumpes ut av cellen
GI: slimpropp, kronisk malabsorpsjon
Progredierende lungesykdom - vanligste dødsårsak
Nyfødtscreening —> svettetest —> genetisk test
Persontilpasset medisin: mot genprodukter
Farmakogenetikk
Farmakokinetikk: variasjon i absorpsjon, distribusjon, metabolisme (enzymer), eliminasjon
Farmakodynamikk: variasjon i reseptorer og andre målskiver
Arvelig kreft
AD arv med redusert penetrans - «two hits»-hypotese
Mutasjon i celledelingsregulering, tumorsuppressor-gener, DNA-reparasjonsgener, proto-onkogen
5-10% av kreft
Genetisk testing: avklare årsak og risiko, tidlig diagnostikk og forebygging, forbedret behandling
Ved prediktiv testing skal man få genetisk veiledning først, under og etter, må rekvireres av genetisk avdeling
Familiær kreft: flere i samme familie med samme type kreft, ikke funnet genfeil som årsak, 15-20% av kreft
70-80% av kreft er sporadisk
Arvelig brystkreft
Moderat-høy penetrans, variabel ekspressivitet
Ikke sjeldent med fenokopier i en «syk» familie, grunnet høy prevalens i befolkningen generelt
BRCA1: bryst og eggstokk, tumor-suppressorgen
BRCA2: bryst og eggstokk + prostata + pancreas, tumor-suppressorgen
Årlig MR + mammografi fra 25år, profylaktisk mastektomi, årlig UL gynekologisk fra 30år, profylaktisk salpingo-ooforektomi, årlig PSA-måling fra 40år med redusert grense for prostata-biopsi (30mikrogram/mL)
Bilateral mastektomi + kjemoterapi (spesiell type ved BRCA), PARP-inhibisjon ved eggstokk ved BRCA
PTEN: bryst, thyroidea, nyre, livmor, benigne neoplasier…
Cowden syndrom
Årlig UL thyroidea fra 10år, årlig mamma fra 25år, årlig UL livmor fra 30år
TP53: bryst, sarkom, leukemi, binyrebark, hjerne…
Li Fraumeini syndrom
Årlig MR mamma fra 20år, profylaktisk operasjon, «sarkomspesialist»-konsultasjon, koloskopi annenhvert år fra 30år, årlig PSA fra 40år, årlig barneonkolog
PALB2: mindre risiko enn de andre, men mer aggressiv hvis får
Årlig mamma fra 25år, profylaktisk operasjon
Familiær brystkreft: årlig mammografi fra 40-60år
Fenokopi
Fenotype til «genetisk frisk» person matcher den ved en genetisk sykdom
F.eks en person uten BRCA-mutasjon får brystkreft
Arvelig tarmkreft
Høy penetrans
Variabel ekspressivitet
Gentest: panel med høyrisiko-gener, evt. 1 gen ved kjent familie-mutasjon
Pleiotropi, locus heterogenitet
Lynch syndrom/HNPCC:
Mismatch-reparasjonsgener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) —> økt risiko for at polypp blir malign
Sjelden de novo
Coloskopi årlig fra 25år, UL transvaginalt fra 30år, PSA fra 40år, hematuri fra 40år
FAP:
APC-gen
Fenotype avhenger av hvor i genet mutasjonen sitter - start og slutt gir færre polypper og senere debut
Ca. 30% er de novo
Får hundrevis av polypper i colon, kreft fra ungdomstid
Tett oppfølging med coloskopi, fjerne deler av colon
MutYH-assosiert polypose:
Base excision repair, AR
Polypose hos voksne
Årlig koloskopi fra 20år
Familiær tarmkreft: koloskopi hvert 5. år fra 40år
Stille mutasjon
Punktmutasjon gir ingen endring i proteinets oppbygning (f.eks TTC og TTT gir lysin)
Nonsense mutasjon
Punktmutasjon gir et ikke-funksjonelt produkt som nedbrytes i cellen
Missense mutasjon
Punktmutasjon medfører endret aminosyre
Konservativ: lite betydning for funksjon
Non-konservativ: endret funksjon
Det sentrale dogmet
DNA —> mRNA —> protein
Frameshift
1 bokstav forsvinner —> leses av helt feil
Sammensatt heterozygot
Ulik mutasjon på gen fra mor og far, kan gi AR sykdom
Heteroplasmi
Det er flere mitokondrier i hver celle, ved mutasjon i mitokondrie-DNA har ikke nødvendigvis alle mitokondriene i cellen mutasjonen - forholdet mellom syke og friske er viktig mtp. utvikling av sykdom
Hyperfenylalanin/fenylketonuri/Føllings
AR
Feil i fenylalanin hydroksylase
Redusert nedbrytning av fenylalanin —> opphopning, mindre dopamin
Diettrestriksjon
Isovaleriansyremi
Svikt i 1 enzym —> opphopning av flere toxiske derivater av enzymets metabolitt —> organisk aciduri, toxisk encephalopati
Proteinrestriksjon + karnitin- og glycin-tilskudd
Nyfødt-screening
Kearns-Sayre-syndrom
Mitokondriell stoffskiftesykdom
mt-DNA-delesjon
Affiserer først energikrevende organer (øyemuskler, hjertet, retina…)
Lang QT-tid syndrom
Mutasjon i ionekanal-gener (redusert K-kanal-funksjon —> lang repolarisering, økt Na-kanal-funksjon —> lang tid før repolarisering starter)
Haploinsuffisiens (for få funksjonelle kanaler)
Dominant negativ effekt: dysfunksjonelle kanaler ødelegger for de normale i en tetramer
Medisinsk
Idiopatisk
Gir forlenget repolarisering, arytmi, kan utløse Torsade de Pointes-arytmi (vf), plutselig død
25% har normal EKG i hvile
Romano Ward-syndrom: kun symptomer fra hjertet, «vanlig» lang QT-tid-syndrom
Jervell-Lange-Nielsens syndrom: AR, lang QT + medfødt døv
LQT1: utløses av stress, debut rundt 10år
LQT2: utløses av stress, senere debut
LQT3: utløses i hvile, alvorligere, sjeldnere
Flere andre typer
Ikke konkurranseidrett, forsiktig med svømming og kaldt vann, unngå plutselige lyder ved hvile, obs ved elektrolyttforstyrrelser (oppkast, feber…), unngå visse legemidler, oppfølging under graviditet
Evt. b-blokker, defibrillator
Katekolaminerg polymorf ventrikkeltachycardi (CPVT)
RYR2-mutasjon (Ca-regulering)
Ca. 40% de novo
Adrenergt utløst arytmi
Debut 8år, 80% får symptomer før 40år
Kan få b-blokker eller ICD
Brugada syndrom
Mutasjon i SCN5A-gen (25%) —> asymptomatisk, alvorlig arytmi
Økt risiko med økende alder (motsatt av lang qt)
Unngå noen medisiner, unngå høy feber, ikke svømme uten tilsyn, unngå kaldt vann, unngå elektolytt-forstyrrelser, forsiktig med stimulantia
Bra med fysak
Årlig vurdering
Hypertrofisk kardiomyopati
Genetisk (10%), belastning på hjertet (hypertensjon, klaffesykdom…), idrettshjerte
Særlig septum og ventrikler får uorganiserte muskelceller + fibrose
Arytmi, plutselig død
Dilatert kardiomyopati
Genetisk (10%), infarkt, myocarditt, alkohol/dop, autoimmun, hormonelt…
Redusert ventrikkelkontraksjon (EF< 40%, «hjertesvikt»)
ARVC (arytmogen høyresidig ventrikkel-kardiomyopati)
Defekt desmosom-funksjon —> myocyttdød, inflammasjonsrespons, erstattes av fett og arrvev
Særlig høyre ventrikkel
Kan utløses/forverres av fysak
Mendelsk arvegang
Et gen er enten dominant eller recessivt
Multifaktoriell arvegang
Egenskaper/sykdom skyldes flere genetiske sårbarhetsvarianter + miljø
Finner allelene også hos mange friske
Risikovariant
Oftest i ikke-kodende områder, regulerer genuttrykk –> kvantitative proteinforskjeller, påvirker alternativ genspleising, immun-dysregulering
Kan være mål for behandling
Terskelmodell
Antall sårbarhetsfaktorer over et gitt nivå –> sykdom
En klar grense mellom syk og frisk
Teoretisk
Kronisk inflammatoriske sykdommer
Multifaktoriell årsak: ulikheter i individers immunsystem - 20-40% forklares av genetikk
Kronisk inflammasjon (autoimmun sykdom, IBD m.m.) fordi immunsystemet ikke er nøye regulert og ikke nedreguleres etter at skade er fikset
Multiple gensegmenter + somatisk rekombinasjon og hypermutasjon gir BCR- og TCR-diversitet –> økt resistens i individ
HLA-diversitet i befolkningen gir økt resistens i befolkningen
Noen HLA er assosiert med sykdom, andre beskytter
IBD: 5-23% har affiserte familiemedlemmer
Søsken: gjentakelsesrisiko = søskenrisiko/befolkningsrisiko - Chrons = 25-42x risiko i fht. normalbefolkning, UC = 4-15
> 30% livstidsrisiko hvis begge foreldre har IBD
> 240 risikoloci
Sannsynligvis interaksjoner mellom immunsystem, mikrobiom, kostholdsmetabolitter og miljø
Risikoestimering ved multifaktoriell sykdom
Empirisk risikoestimering for utvikling av sykdom - ser på andre affiserte familiemedlemmer og utregner risiko deretter, særlig søskenrisiko
Særlig økt risiko hvis: >1 familiemedlem, nære familiemedlemmer, alvorlig fenotype hos proband, kjønnet som sjeldnest blir rammet er affisert
Søskenrisiko = (prevalens av sykdom i generell befolkning)^2
Tvillingstudier for å finne arvelighet: MZ > DZ konkordansrate –> genetisk, MZ < 100% –> miljøfaktorer tilstede, MZ > 100% –> arv med påvirkning av miljø
Arvelighet = h = 2(c_MZ - c_DZ)
Begrensninger ved prediksjon: mangler info om risikoalleler, miljøfaktorer, interaksjoner, epigenetikk…
Arvelig Alzheimer med tidlig debut
Genetisk heterogenitet
Duchenne og Becker muskeldystrofi
X-bundet dystrofingen-mutasjon
Allelisk heterogenitet, variabel ekspressivitet
Duchenne: frameshift –> mangler dystrofin
Symptomer før 5år, rullestol innen 13år
Becker: redusert/forkortet dystrofin –> dårligere funksjon
Rullestol innen 16år, hjerte-muskelsykdom
Trinukleotid-repetisjonssykdom
Utvidet trinukleotid-repetisjon –> sykdom
Ofte gir flere repetisjoner mer alvorlig sykdom
Huntington
Trinukleotid-repetisjonssykdom, antisipering
AD med aldersrelatert penetrans (men 100%)
Huntingtin-opphopning har toxisk effekt på nervecellen
Antall repetisjoner –> debutalder
Psykiatriske symptomer kommer ofte før motoriske
Antesipering
Arvelig sykdom blir mer alvorlig med hver generasjon
Ofte pga. økende antall trinukleotid-repetisjoner - ustabil triplett-ekspansjon
Dystrofia myotonica 1
Trinukleotid-repetisjonssykdom i DMPK-gen
Lett forøkt –> katarakt
Mer forøkt –> klassisk dystrofia myotonica
Sterkt forøkt –> kongenitt dystrofia myotonica
Myotoni, muskelsvakhet, glatt muskel
Arvelige ataksier
Genetisk heterogenitet
Ataxia telangiectasia: feil i DNA-reparasjon, telangiektasier “hvor som helst” - økt risiko for cerebellum-skade (ataksi) + immunsvikt + kreft
Spinal muskelatrofi
AR
Mutasjon i SMN1
Bedre klinikk ved flere SMN2-kopier
Spinraza: økt produksjon av SMN2-genprodukt som “erstatter” SMN1 sin funksjon, forhindrer progresjon tidlig i forløp
Bioteknologiloven
Ikke under 16år med mindre behandling kan forhindre/redusere helseskade
Prediktive/presymptomatiske tester må ha genetisk veiledning og skriftlig samtykke
Diagnostiske tester trenger ikke skriftlig samtykke og kan rekvireres av “hvem som helst”
Kun relevante gener (genpanel) testes for å unngå utilsiktede funn
Hele sekvensen lagres –> kan tas opp senere
Noen steder lagres alle sekvenser i et kvalitetsregister for å sammenligne og kartlegge sjeldne varianter
Hensikt med genetisk undersøkelse: info om arveegenskaper, diagnostikk, prediktivt/presymptomatisk, bærertilstand, rettsmedisinsk (kjønn, identifikasjon…)
Genterapi kan kun brukes til behandling/forebygging av sykdom, ulovlig hvis medføre endring i kjønnsceller
