Genes y Enfermedad Flashcards
polimorfismo
variante genetica que aprece en distintos alelos y difieren entre personas –> crean genotipos
ejemplo: SNIPS y muchos otros
single nucleotide polymorphism
AA–> AG
cuantas varianets geneticas hay entre dos personas?
de 4-5 millones
y hay distintas frecuencias alelicas en distintas poblaciones
variantes SNV
variantes de un colo neuclotido
se usa variantes en vez de polimorfismos ya que esun termino mas neutro: estas variantes no necesariamente significan enfermedad
variantes raras
MAF<1%
Variantes de baja frecuencia
MAF=1-5%
variantes comunes
MAF >5%
MAF
minor allele frecuency
mutaciones de novo
-aparecen en la gametogenesis
-no necesariamente son hereditarias
-hay mutaciones que ocurren en los hijos que no existen en ninguno de los padres
taza mutacional en la linea germinal
–> con que probabilidad muta cada nucleotido de una linea a la siguiente
1.2x10^-8/nt/generacion
genome number
3 x 10^9
cuantas variantes de novo tiene cada persona
alrededor de 50 que pueden o no ser patologicas
cual es la diferencia de variaciones que obtenemos de la madre y del padre?
mas mutaciones por el padre ya que los espermatozoides se multiplican mas
que es el EXAC
consorcio de agregacion de exomas que estudia los exomas de personas SANAS
penetrancia completa
si tienes ciertos genes, es casi seguro que tendras la enfermedad
por ejemplo mutaciones en PRNP y prion disease
las enfermedades geneticas son penetrantes?
en general asumimos que si, son muy penetrantes
tipos de SNV
rara y patogenia
rara y benigna
comun y patogenica
comun y benigna
splicing
saca intrones y une exones siguiendo las secuencias de splicing
sustituciones
en principio, cualquier nucleotido puede mutar a cualquier otro pero las transiciones son mas frecuentes
pueden ser:
transiciones: de piramidina a piramidina, de purina a purina
transversiones: de piramidina a purina o viceversa
purinas
A y G
piramidinas
C, T y U
cual es la sustitucion mas comun?
de C a T, porque las C que van seguidas de una G muchas veces esta metilada, y la desaminasion (la conversion a quinina) no es detectada por sistemas de reparacion
tipos de mutaciones
sinonimas
no sinonimas
–> missense
–> nonsense
mutaciones sinonimas
la mutacion no altera la proteina creada
mutaciones missense
cambio de sentido: cambian un aa por otro en la proteina, lo que puede causar perdida de funcion
mutaciones nonsense
cambia un codon por un stop codon
CODONES DE PARADA
UAG, UGA, UAA
efecto de la velocidad de traduccion en la proteina
si la traduccion es muy lenta, puede afectar el mecanismo de plegamiento y por lo tanto la funcion de la proteina
factores que afectan la traduccion de una proteina
mutacion que inserta un codon MUY raro–> hay menos tRNAs disponibles lo que desacelera la velocidad de traduccion
nomenclatura
- secuencia de referencia
- si es proteina (p), adn codificante (c), genoma (g)
- posicion de la mutacion en el genoma o numero de codon si es proteina
- cambio por ejemplo g>a o Cys282Tyr
ORF: open reading frame
cuando una seccion de ADN no tiene una secuencia de parada
causado por inserciones y deleciones
cuando no son afectados los marcos de lectura por inserciones o deleciones?
cuando se inserta 3 o multiplos 3 nucleotidos
mutaciones frameshift
desplazamiento del marco de lectura, la secuencia esta truncada
splicing
eliminacion de intrones y fusion de exones
es un proceso secuencial y post-transcripcional
los primeros necleotidos en un intron son:
GT
ultimos nucleotidos en un intron son:
AG
donde ocurre el branching?
donde hay un tracto de poli-piramidinas y una adenina
que afecta el mecanismo de splicing?
hay muchas mutaciones (variantes) que afectan este mecanismo
splicing alternativo
permite que un mismo gen genere muchas proteinas
elementos Alu
secuencia repetitiva de mayor abundancia en el genoma humano, son amplificadas en el genoma por retrotransposition
-dentro de su secuencia tienen secuencias de inicio o final de intron
exonizacion de elementos Alu
los intrones estan plagados de alu elements
-hnRPC es un silenciador que se une con mucha mas afinidad a los Alu que el U2AF65
-el U2AF65 es un splicing factor
- por lo tanto en hnRPC previene que el U2AF65 se una a los alu, por lo que previene exonizacion aberrante de los elementos alu
hnRNPC
se une a los tractos UUUUUUUU en los elementos alu
causas de exonizacion aberrante de los Alu
- mutaciones en el tracto UUUU
- perdida de hnRNPC
efectos fenotipicos de mutaciones
-mutaciones con perdida y ganancia de funcion
-los efectos de dosis genica y el efecto dominante-negativo pueden dar excepciones
-mutaciones del ADN mitocondrial tienen caracteristicas especiales
perdida de funcion
mutaciones que inactivan
inactivacion epigenetica (metilacion del promotor)
aberraciones cromosomales (potenciadores)–> cambia la funcion de genes
defectos en splicing–> llevan a un fs
HABITUALMENTE SON DE HERENCIA RECESIVA–> ya que solo es un alelo mutado, se necesitan los dos pares para que la mutacion tenga efecto
ganancia de funcion
-mutaciones que causan ganancia de funcion (missense?)
-efecto dominante-negativo toxico (acumulaciones proteicas)
-fusion de genes y amplificaciones en cancer
mutaciones que causan ganancia de funcion
mutaciones que hacen que un gen haga algo diferente de lo que habitualmente hace o hace que un gen se descontrole
alelo Pittsburgh
es una enzima que protege a los pulmones de destruccion –> elastasa
hay una mutacion que le cambia la especificicdad y hace que pase a tener una funcion antitrombina que hace que los pacientes tengan problemas de coagulacion
efecto dominante-negativo toxico
acondroplasia-mutacion en FGFR
- se cierra prematuramente el cartilago de crecimiento de los huesos largos por un exceso en la via de señalizacion de los factores de crecimiento
perdida de funcion herencia recesiva o dominante?
siempre es recesiva MENOS en:
–> haploinsuficiencia: tener un solo alelo en vez de tener dos copias de un gen –> lo que lo hace dominante
efecto dominancia negativa
proteinas que funcionan en varias cadenas que se tienen que ensamblar, como el colageno
RET proto-oncogen
Gain of function –> men2: thryoid medullary carcinoma, pheochromocytoma
loss of function–> hirschsprung disease: aganglionic megacolon
tamaño del genoma nuclear
3200 Mb
tamaño del genoma mitocondrial
16.6kb (37 genes)
rRNA: 2 genes
tRNA: 22 genes
peptide coding genes: 13 genes
genoma mitocondrial
3% non coding: region G que es de control
tiene dos cadenas: la de afuera tiene mas genes (pesada) y la de adentro es mas ligera
-> la cadena pesada tiene dos promotores
polycistronic transcripts
D-loop
mtTFA controls replication and transcription
mTERF controls mRNA/rRNA
Mutation rate muy alto (BER)
los ovolus son las celulas con mas mitocondrias
el genoma mitocondrial afecta sobre todo
la cadena respiratoria, por lo que las mutaciones afectaran a tejidos con gran tasa de consumo de energia
herencia mitocondrial
SOLO POR LA MADRE!!
los espermatozoides no tienen mitocondria
la mutacion generalmente solo se pasa a la siguiente generacion sin hay heteroplasmia: cuando la mutacion esta presente en todas las cadenas
heredabilidad
proporcion de la variante fenotípica de un rasgo (enfermedad), cuanto varia en la poblacion y cuando de esa variante es atribuible a factores geneticos
–> ¿cual es nuestra probabilidad de desarrollar cancer de colon y cuanto de esta probabilidad es de causa genetica)
schizofrenia tiene muy alta heredabilidad
enfermedades complejas
mas prevalentes en el mundo, multiples genes y multifactoriales
como se puede estudiar la heredabilidad
- estudio de agregacion familial
- estudio de gemelos1
estudio de agregacion familial
cuando en una familia se ve mucho una enfermedad, sobretodo si se ve en un arbol geneaologico
calculamos la proporcion de individuos enfermos en la poblacion general y luego la proporcion de individuos enfermos en esa familia
si la proporcion en la familia es mas alta, hay un factor genetico
lambda (riesgo negativo de siblings) –> es un riegso relativo
prevalencia en familia / prevalencia en poblacion general = lambda
estudio de gemelos
se comparan las tasas de concordancia en parejas de gemelos monocigoticos y dicigoticos
si uno lo tiene y el otro no, es discordante para ese rasgo, y si los dos lo tienen es concordante
concordance rate es el % de cuantos concordan
h= 2(Cmz - Cdz)
si hay diferencia entre las tasas de concordancia entre los dos tipos de gemelos, entonces sera atribuido a que los MZ comparten 100% de los genes
heredabilidad para rasgos cuantitativos
implica hacer el diagnostico con valores y parametros de laboratiorio
rectas de regresion (y=mx+b)
cuanto mas cerca a 1 sea el coeficiente (m), mayor es la heredabilidad
GWAS
genome wide association studies
permite ver en enfermedades complejas de mucha variabilidad cuales son las variables geneticas y los genes implicados
GWAS caracteristicas
-basado en SNVs
-dos cohortes: uno de enfermos y uno de sanos
- tienen que ser mas de mil por grupo (entre mas mejor) y los grupos tienen que ser coherentes: misma zona geografica, edad, etc
- a cada uno se estudia el genoma completo
-buscar si hay alguna parte del genoma que se altera en la enfermedad y no en el grupo de control
- se calcula la frecuencia de cada alelo en cada poblacion
- el alelo con menos frecuencia es el MAF–> la patologia generalmente esta asociada con este alelo
- variantes comunes son un problema
-variantes raras son buenas porque they basically predict the enfermedad
linkage disequilibrium
cuando chunks de ADN tienen una alta probabilidad de quedarse juntos durante crossing over
the higher the likelihood of staying together, the higher the degree of linkage disequilibrium
haplotype blocks
genes que se heredan juntos
haplotype blocks
genes que se heredan juntos
manhattan plots
