Generalités sur la toxicologie Flashcards
iatrogénèse?
- ensemble des conséquences néfastes sur l’état de santé individuel ou collectif …
- …de tout acte ou mesure pratiquée ou prescrit par un professionnel de santé habilité et qui vise à préserver, améliorer ou rétablir la santé.
Une maladie, un état, un effet secondaire, etc. sont iatrogènes lorsqu’ils sont occasionnés par le traitement médical.
=> notion générale qualifiant un trouble ou un effet non souhaitable consécutif :
– à l’intervention d’un médecin ou autre professionnel de la santé, qu’il y ait ou non erreur de traitement
– ou à l’utilisation d’un médicament, qu’elle corresponde ou non à son indication habituelle. Inclus donc le mésusage
128 000 hospitalisations par an en France
10 000 à 15 000 décès par an
=> rôle laneur du pharmacien dans la prévention de ce risque
Détection, prévention et analyse du risque ?
- toxicologie
- pharmacovigilance
- pharmacoepidemiologie
Toxicologie : quand ?
Lors du développement du médicament
Lors d’intoxications
Exposition aux produits chimiques
Pharmacovigilance ?
– Activité consistant à enregistrer et évaluer les effets secondaires (en particulier les effets indésirables) résultant de l’utilisation des médicaments.
– Au cours des essais cliniques
– Post-marketing
– En temps réel
Pharmacoepidemiologie
– Application des méthodes et/ou du raisonnement épidémiologique pour évaluer, généralement sur de grandes populations, l’efficacité, le risque, le bénéfice et l’usage des médicaments en vie réelle.
– Post-marketing,à postériori,pas en temps réel
Définition de la toxicologie
La Toxicologie est une science multidisciplinaire qui étudie les toxiques ou poisons.
=> Biotransformations
=> Les modalités et mécanismes d’action sur les systèmes vivants
=> La détection, la quantification et les moyens de combattre leurs actions nocives (traitements, antidotes, mesures de prévention)
Danger ?
carte d’identité de la toxicité du produit étudié, quelle que soit la dose ou la concentration employée
Risque
expression de ce danger dans les conditions d’emploi prévues (clinique) ou dans les conditions d’exposition subies (environnement) ou prévues (industriel)
Probabilité qu’une personne subisse les effets nocifs en cas d’exposition à un danger.
Identification du danger
Modèles expérimentaux
Épidémiologie
Clinique
Analyse du risque lié au danger
Notions d’exposition de l’individu et des populations
Dose sans effet, dose-réponse
Différences inter-espèces (souris-hommes)
Valvulopathies : produits retirés du marché ?
– Norfenfluramine(PonderalTM)
• retiré du marché
– Dexfenfluramine(IsomerideTM)
• retiré du marché
– Benfluorex(MediatorTM)
• retiré du marché
Valves et fonctions ?
– empêchent le reflux du sang d’une cavité vers une autre
– la valve aortique, située entre le ventricule gauche et l’aorte ascendante
– la valve mitrale, entre l’oreillette et le ventricule gauche
– la valve tricuspide entre l’oreillette droite et le ventricule droit
– la valve pulmonaire entre le ventricule droit et l’artère pulmonaire: risque d’œdème pulmonaire
Mécanismes des médicaments de valvulopathies ?
Activation du récepteur 5-HT2B de la sérotonine
Présent sur les valves cardiaques
Histologie : plaques de prolifération de myofibroblastes.
COCs
contraceptif oral combiné = contraceptif oral œstroprogestatif
COC de 1ère génération
contiennent comme progestatif de la noréthistérone.
COC de 2ème génération
contiennent comme progestatif du lévonorgestrel ou
du norgestrel
COC de 3ème génération
contiennent comme progestatif
du désogestrel
du gestodène
du norgestimate.
Autres COC (parfois appelés COC de 4ème génération)
contiennent comme progestatif de la drospirénone de la chlormadinone du diénogest Ou du nomégestrol.
Thrombose et COC
- Risque d’accidents thromboemboliques veineux en population générale (augmente avec l’âge) existe chez toutes les femmes mais il est faible
- Risque plus important sous COC de 3ème ou de 4ème génération que sous COC de 1ère ou de 2ème génération.
Comment une molécule devient toxique; comment s’exprime la toxicité d’une molécule ?
Distribution : toxicité (agents caustiques)
Interaction avec cible moléculaire
Altération fonction : toxicité (toxines, cibles = canaux ioniques)
organe/tissus/cellules : Toxicité (fibrose, cancer, nécrose)
Absence de détoxication
Absence de réparation
Toxique + / -
Absorption : liposolubilite // élimination presystemique
Distribution vers la cible // distribution loin de la cible
Réabsorption // excrétion
Bioactivation // detoxification
=> toxique final + molécule cible (lipides, protéines, ADN)
Toxiques finaux ?
Molécule parent
Métabolite
Radical libre de l’oxygène ou de l’azote
Composé endogène
Toxique molécule parent ?
Plomb, Dioxine, HCN, CO, Tétrodotoxine, Terfénadine
Toxique métabolite
– Paracétamol (N-acétyl-p-benzoquinoneimine)
– Hexane (2,5-hexanedione)
– Ethylène glycol (acide oxalique)
Toxique = radical libre de l’oxygène ou de l’azote
– Doxorubicine, nitrofurantoïne, Cr5+, Fe2+, Ni2+ = OH°
– Paraquat = ONOO. (péroxynitrite)
Toxique = composé endogène
– Sulfonamides = bilirubine
– CCl4 = radicaux lipidiques peroxyl ou alcoxyl (lipides membranaires)
Production d’espèces chimiques réactives avec les tissus
• La molécule est réactive intrinsèquement
– Acides et bases forts, oxyde éthylène, métaux lourds,
HCN, CO…
• Formation d’espèces électrophiles
– Electrophiles non-ioniques (époxyde…)
– Electrophiles cationiques
• Formation de radicaux libres
– Espèces réactives de l’Oxygène (O2 ̅•, OH•)
– Peroxydation lipidique
– Radicaux de la molécule (perte d’un électron)
• Formation d’espèces nucléophiles (rare)
REACTIONS DE DETOXIFICATION
Via le métabolisme et les réactions de conjugaison
-Molécules sans groupe fonctionnel (benzène…)
Conjugaison des nucléophiles
- Groupe OH par sulfoconjugaison ou glucuroconjugaison
- Amines par acétylation
-thiols sont méthylés ou glucuroconjugués
Electrophiles
Conjugaison au glutathion (GSH)
Epoxyde hydrolase (époxydes)
NAD(P)H quinone oxido-reductase (NQO1; DT-diaphorase) (quinones)
Radicaux libres
- SOD + catalase ou glutathion peroxydase (O2 ̅• en H2O2)
Conséquences de l’action des toxiques
• Mécanismes de mort cellulaire
– Nécrose, Apoptose
Effecteurs: ATP, Ca2+, radicaux libres
• Effets sur l’expression de gènes
– Cancer
– Tératogenèse
• Effets sur la signalisation cellulaire
– Cellules excitables (neurones, cardiomyocytes)
– Effets sur cycle cellulaire
– Effets sur immunité…
Mécanismes de toxicité
- Liaison covalente aux protéines et à l’ADN
- Des cibles moléculaires majeures (ATPase Ca+, canaux ioniques…)
- Variabilité génétique liée au métabolisme – CYP 450…
- Stress oxydant
- Inflammation (cytokines pro-inflammatoires) au- delà des systèmes de protection
DIFFERENTES ETAPES CONDUISANT A UNE TOXICITE
Etape 1 : le toxique va du site d’exposition vers sa cible
- Production d’espèces chimiques réactives
- Rôle du métabolisme
Etape 2 : Le toxique final réagit avec la cible
- Réactions non-covalentes, covalentes, transfert électron, réduction, réactions enzymatiques
- Réparation ou absence de réparation
Etape 3 : La toxicité se développe
- Mort cellulaire (apoptose/nécrose)
- Fibrose
- Cancer
- Embryotoxicité/tératogenèse
- Allergies
- Altérations biochimiques
- Altérations électrophysiologiques (SNC, SNP, cœur)
grandes pathologies toxiques
– Mort cellulaire, métabolisme cellulaire = toxicologie d’organes (nécrose, inflammation, fibrose), embryotoxicité/tératogenèse
– Altération du cycle cellulaire/atteinte de l’ADN = cancer
– Mécanismes immunologiques
