Generalités sur la toxicologie Flashcards

1
Q

iatrogénèse?

A
  • ensemble des conséquences néfastes sur l’état de santé individuel ou collectif …
  • …de tout acte ou mesure pratiquée ou prescrit par un professionnel de santé habilité et qui vise à préserver, améliorer ou rétablir la santé.

Une maladie, un état, un effet secondaire, etc. sont iatrogènes lorsqu’ils sont occasionnés par le traitement médical.

=> notion générale qualifiant un trouble ou un effet non souhaitable consécutif :
– à l’intervention d’un médecin ou autre professionnel de la santé, qu’il y ait ou non erreur de traitement
– ou à l’utilisation d’un médicament, qu’elle corresponde ou non à son indication habituelle. Inclus donc le mésusage

128 000 hospitalisations par an en France
10 000 à 15 000 décès par an
=> rôle laneur du pharmacien dans la prévention de ce risque

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2
Q

Détection, prévention et analyse du risque ?

A
  • toxicologie
  • pharmacovigilance
  • pharmacoepidemiologie
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3
Q

Toxicologie : quand ?

A

Lors du développement du médicament
Lors d’intoxications
Exposition aux produits chimiques

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4
Q

Pharmacovigilance ?

A

– Activité consistant à enregistrer et évaluer les effets secondaires (en particulier les effets indésirables) résultant de l’utilisation des médicaments.
– Au cours des essais cliniques
– Post-marketing
– En temps réel

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5
Q

Pharmacoepidemiologie

A

– Application des méthodes et/ou du raisonnement épidémiologique pour évaluer, généralement sur de grandes populations, l’efficacité, le risque, le bénéfice et l’usage des médicaments en vie réelle.

– Post-marketing,à postériori,pas en temps réel

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6
Q

Définition de la toxicologie

A

La Toxicologie est une science multidisciplinaire qui étudie les toxiques ou poisons.
=> Biotransformations
=> Les modalités et mécanismes d’action sur les systèmes vivants
=> La détection, la quantification et les moyens de combattre leurs actions nocives (traitements, antidotes, mesures de prévention)

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7
Q

Danger ?

A

carte d’identité de la toxicité du produit étudié, quelle que soit la dose ou la concentration employée

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8
Q

Risque

A

expression de ce danger dans les conditions d’emploi prévues (clinique) ou dans les conditions d’exposition subies (environnement) ou prévues (industriel)

Probabilité qu’une personne subisse les effets nocifs en cas d’exposition à un danger.

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9
Q

Identification du danger

A

Modèles expérimentaux

Épidémiologie

Clinique

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10
Q

Analyse du risque lié au danger

A

Notions d’exposition de l’individu et des populations
Dose sans effet, dose-réponse
Différences inter-espèces (souris-hommes)

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11
Q

Valvulopathies : produits retirés du marché ?

A

– Norfenfluramine(PonderalTM)
• retiré du marché

– Dexfenfluramine(IsomerideTM)
• retiré du marché

– Benfluorex(MediatorTM)
• retiré du marché

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12
Q

Valves et fonctions ?

A

– empêchent le reflux du sang d’une cavité vers une autre

– la valve aortique, située entre le ventricule gauche et l’aorte ascendante
– la valve mitrale, entre l’oreillette et le ventricule gauche
– la valve tricuspide entre l’oreillette droite et le ventricule droit
– la valve pulmonaire entre le ventricule droit et l’artère pulmonaire: risque d’œdème pulmonaire

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13
Q

Mécanismes des médicaments de valvulopathies ?

A

Activation du récepteur 5-HT2B de la sérotonine
Présent sur les valves cardiaques

Histologie : plaques de prolifération de myofibroblastes.

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14
Q

COCs

A

contraceptif oral combiné = contraceptif oral œstroprogestatif

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15
Q

COC de 1ère génération

A

contiennent comme progestatif de la noréthistérone.

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16
Q

COC de 2ème génération

A

contiennent comme progestatif du lévonorgestrel ou

du norgestrel

17
Q

COC de 3ème génération

A

contiennent comme progestatif
du désogestrel
du gestodène
du norgestimate.

18
Q

Autres COC (parfois appelés COC de 4ème génération)

A
contiennent comme progestatif 
de la drospirénone
de la chlormadinone
du diénogest 
Ou du nomégestrol.
19
Q

Thrombose et COC

A
  • Risque d’accidents thromboemboliques veineux en population générale (augmente avec l’âge) existe chez toutes les femmes mais il est faible
  • Risque plus important sous COC de 3ème ou de 4ème génération que sous COC de 1ère ou de 2ème génération.
20
Q

Comment une molécule devient toxique; comment s’exprime la toxicité d’une molécule ?

A

Distribution : toxicité (agents caustiques)

Interaction avec cible moléculaire

Altération fonction : toxicité (toxines, cibles = canaux ioniques)

organe/tissus/cellules : Toxicité (fibrose, cancer, nécrose)

Absence de détoxication
Absence de réparation

21
Q

Toxique + / -

A

Absorption : liposolubilite // élimination presystemique
Distribution vers la cible // distribution loin de la cible
Réabsorption // excrétion
Bioactivation // detoxification

=> toxique final + molécule cible (lipides, protéines, ADN)

22
Q

Toxiques finaux ?

A

Molécule parent
Métabolite
Radical libre de l’oxygène ou de l’azote
Composé endogène

23
Q

Toxique molécule parent ?

A

Plomb, Dioxine, HCN, CO, Tétrodotoxine, Terfénadine

24
Q

Toxique métabolite

A

– Paracétamol (N-acétyl-p-benzoquinoneimine)
– Hexane (2,5-hexanedione)
– Ethylène glycol (acide oxalique)

25
Q

Toxique = radical libre de l’oxygène ou de l’azote

A

– Doxorubicine, nitrofurantoïne, Cr5+, Fe2+, Ni2+ = OH°

– Paraquat = ONOO. (péroxynitrite)

26
Q

Toxique = composé endogène

A

– Sulfonamides = bilirubine

– CCl4 = radicaux lipidiques peroxyl ou alcoxyl (lipides membranaires)

27
Q

Production d’espèces chimiques réactives avec les tissus

A

• La molécule est réactive intrinsèquement
– Acides et bases forts, oxyde éthylène, métaux lourds,
HCN, CO…

• Formation d’espèces électrophiles
– Electrophiles non-ioniques (époxyde…)
– Electrophiles cationiques

• Formation de radicaux libres
– Espèces réactives de l’Oxygène (O2 ̅•, OH•)
– Peroxydation lipidique
– Radicaux de la molécule (perte d’un électron)

• Formation d’espèces nucléophiles (rare)

28
Q

REACTIONS DE DETOXIFICATION

A

Via le métabolisme et les réactions de conjugaison
-Molécules sans groupe fonctionnel (benzène…)

Conjugaison des nucléophiles
- Groupe OH par sulfoconjugaison ou glucuroconjugaison
- Amines par acétylation
-thiols sont méthylés ou glucuroconjugués

Electrophiles

Conjugaison au glutathion (GSH)
Epoxyde hydrolase (époxydes)
NAD(P)H quinone oxido-reductase (NQO1; DT-diaphorase) (quinones)

Radicaux libres
- SOD + catalase ou glutathion peroxydase (O2 ̅• en H2O2)

29
Q

Conséquences de l’action des toxiques

A

• Mécanismes de mort cellulaire
– Nécrose, Apoptose
Effecteurs: ATP, Ca2+, radicaux libres

• Effets sur l’expression de gènes
– Cancer
– Tératogenèse

• Effets sur la signalisation cellulaire
– Cellules excitables (neurones, cardiomyocytes)
– Effets sur cycle cellulaire
– Effets sur immunité…

30
Q

Mécanismes de toxicité

A
  • Liaison covalente aux protéines et à l’ADN
  • Des cibles moléculaires majeures (ATPase Ca+, canaux ioniques…)
  • Variabilité génétique liée au métabolisme – CYP 450…
  • Stress oxydant
  • Inflammation (cytokines pro-inflammatoires) au- delà des systèmes de protection
31
Q

DIFFERENTES ETAPES CONDUISANT A UNE TOXICITE

A

Etape 1 : le toxique va du site d’exposition vers sa cible

  • Production d’espèces chimiques réactives
  • Rôle du métabolisme

Etape 2 : Le toxique final réagit avec la cible

  • Réactions non-covalentes, covalentes, transfert électron, réduction, réactions enzymatiques
  • Réparation ou absence de réparation

Etape 3 : La toxicité se développe

  • Mort cellulaire (apoptose/nécrose)
  • Fibrose
  • Cancer
  • Embryotoxicité/tératogenèse
  • Allergies
  • Altérations biochimiques
  • Altérations électrophysiologiques (SNC, SNP, cœur)
32
Q

grandes pathologies toxiques

A

– Mort cellulaire, métabolisme cellulaire = toxicologie d’organes (nécrose, inflammation, fibrose), embryotoxicité/tératogenèse
– Altération du cycle cellulaire/atteinte de l’ADN = cancer
– Mécanismes immunologiques