Funcion Hepatica Parte 1,2,3,4,5 (Completa)

Question 1

Ejemplo De Caso Clínico :

Answer 1

Conclusiones: valores fuera de lo normal.
Líquido en el abdomen.
Al hablarnos de hígado → podría tener
ictericia. Albumina está muy baja igual, esta es
producida por el hígado y está encargada de
controlar la presión oncótica (control de
líquido dentro del árbol vascular) y podemos
ver como resultado de esto la Ascitis, acumulación de líquido en la zona visceral, líquido
intravascular.
Por lo tanto, al haber baja presión oncótica, el líquido pasa al intersticio provocando edema, y como
el abdomen es distensible es factible que se acumule el líquido de manera sostenida generando un
gran volumen en esta zona.

Question 2

Funciones De Higado

Answer 2

Principalmente síntesis y
almacenamiento de aminoácidos,
proteínas, vitaminas y grasas. Control de
estos metabolitos
* Detoxificación
* Circulación y filtración de sangre, el
hígado junto a los riñones son los
principales filtros de nuestro cuerpo.
* Drenaje de la bilis → importante.

Question 3

Excreción De La Bilis

Answer 3

Bilis: fluido bastante complejo, se constituye por ácidos biliares y sus conjugados y la función de
estos ácidos es que una vez en el intestino ayude a la digestión, particularmente de grasas. También
este fluido posee:
* Pigmentos biliares o ésteres de bilirrubina, no se deben confundir con ácidos biliares.
* Colesterol, fosfolípidos
* Proteínas: inmunogloblulinas (IgA) → que ayudan a la inmunidad de las mucosas
* Otros componentes menores
Asociado a metabolismo, en el humano la forma para poder eliminar colesterol del organismo es
principalmente vía biliar, el hígado excreta el colesterol al fluido biliar y se elimina por vía intestinal.

Question 4

Metabolismo de la bilirrubina

Answer 4

La hemoglobina proveniente de glóbulos rojos senescentes (viejos), así como otras hemo-proteínas
(mioglobina, citocromos, enzimas como la catalasa) son degradadas generando 3 productos:
* Globinas → fracción proteínas, que una vez degradada pasa a formar parte del pool de
aminoácidos
* Hierro → contenido en estas proteínas complejas, que es reciclado
* Porfirina → heterociclo, que permite acomplejar el hierro, que es un desecho metabólico,
a este le prestaremos atención. Las fuentes de porfirina no son únicamente de los glóbulos
rojos, también proviene de otras proteínas con grupo hemo, mioglobina, citocromos,
catalasa, por lo tanto la fuente puede variar.

Question 5

Proceso de la Bilirrubina

Answer 5

Porfirina es procesada en el sistema retículo
endotelial (SRE), que corresponde a la red de
macrófagos que tenemos en nuestro cuerpo,
y si bien una fracción importante de la
porfirina viene del bazo, esta también puede
venir del procesamiento de tejidos de
cualquier parte de nuestro organismo (si
tenemos un moretón, por ejemplo, el paso
del morado a amarillo es debido a los grupos
hemo que se degradan).
A través de la acción de 2 enzimas permite la conversión de porfirina a Biliverdina y posteriormente
a bilirrubina insoluble (o no conjugada) la cual está en los macrófagos, al ser liposoluble puede pasar
membranas y acá la albúmina funciona como transportador, extrayendo la bilirrubina no conjugada
al torrente sanguíneo para ser movilizada al hígado.
Por lo tanto, ahora tendremos el complejo
albúmina/bilirrubina insoluble, transportado vía
sanguínea, llega al hígado. Particularmente en el
sinusoide hepático (red de vasos que está al
interior del hígado), por acción de la ligandina,
que está al interior del hepatocito y tiene alta
afinidad por bilirrubina > que por la albúmina.
Hay competencia de afinidad por ambas
proteínas, y al ser la ligandina más afín por la
bilirrubina, la introduce al hepatocito y crea el complejo bilirrubina/ligandina que por acción de la
enzima UDP-glucoronil transferasa junto al sustrato ácido UDP-glucorónico permite glucoronisar la
bilirrubina a la forma de bilirrubina soluble (o conjugada o directa).
Por lo tanto, en síntesis, la formación de bilirrubina insoluble es a nivel sistémico, y la de bilirrubina
soluble en el hígado, a nivel de hepatocitos específicamente.

Question 6

Bilirrubina Soluble y conjugada

Answer 6

La bilirrubina soluble que está a nivel de hepatocitos
al ser hidrosoluble no puede traspasar membranas
fácilmente, requiriendo transportadores de
membrana para ser movilizado desde el interior del
hepatocito al árbol biliar, constituido por una serie
de vasos que van de menor a mayor tamaño o
calibre.
Vías intrahepáticas (canalículo biliar, colangiolos,
conducto biliar, conducto hepático) → vías
extrahepáticas (conducto hepático común,
conducto cístico) → vesícula biliar.
Este flujo es lo que se acumula en la vesícula biliar temporalmente, y luego de contraerse por acción
por ejemplo de la colecistoquinina posterior a comer, se produce contracción y la bilis pasa al
intestino, que es el lugar final donde los componentes de la bilis ayudarán a la digestión,
permitiendo la eliminación hacia el lumen intestinal de la bilirrubina conjugada.
Por lo tanto, ahora la bilirrubina conjugada pasa al
intestino, y gran parte de esta se elimina por las
heces, hay cierta metabolización, bilirrubina se
transforma a estercobilina, molécula que le da el
color café a las heces, mientras más bilirrubina
llegue, más oscuras son las heces.
Si por cierto motivo las heces son muy pálidas,
quiere decir que no está llegando correctamente la
bilis al intestino, ya sea por un proceso en el hígado
donde no se está procesado la bilirrubina, o cierta
obstrucción que impide la llegada de esta al
intestino. Otra fracción menor es metabolizada por la flora bacteriana y con ello se forman ciertos
metabolitos intermedios como los urobilinógenos, y uno de ellos (el l-urobilinógeno) puede hacer
circulación enterohepática, que quiere decir que es reabsorbido a nivel intestinal, alcanzar la
circulación y ser eliminado por vía urinaria.
Recordar esto ya que uno de los parámetros que se mide en exámenes de orina es el urobilinógeno
(el cual llega al intestino, siendo producido por acción bacteriana).

Question 7

Fracciones de bilirrubina

Answer 7

Bilirrubina δ posee la misma movilidad que la
albúmina en circulación, y como fue
mencionado anteriormente, la albúmina posee
afinidad por la bilirrubina, extrayéndola desde el
SRE, pero si el complejo albúmina/bilirrubina
permanece por más tiempo de lo correcto en
circulación (esto ocurre por problemas
inflamatorios hepáticos donde no hay correcta
metabolización de la bilirrubina), este complejo
será atacado por agentes oxidantes redox,
provocando que enlaces covalentes,
extendiendo el tiempo en circulación de la
bilirrubina al mismo que dura la albúmina en
circulación → aproximadamente 10-15 días.

Question 8

Fracciones de bilirrubina: Fotoisomeros

Answer 8

También la bilirrubina puede aparecer en forma de fotoisómeros. La bilirrubina posee la estructura
mostrada en el centro del esquema, y por acción de la luz: longitud de onda relativamente estrecha
(400 a 520 nm), los fotones provocan cambios conformacionales en esta estructura de heterociclos,
dando como producto los fotoisómeros.
Hay algunos reversibles y otros no:
Por lo tanto, el natural 4Z, 15Z-bilirrubin se convierte a:
-4Z, 15E bilirrubin (photobilirrubina) FI.
-4Z, 15Z lumirrubina (ciclobilirrubina) FII.
Acá entonces tendremos otra fracción de bilirrubina que tendremos que tener presente.
En situaciones donde los niños nacen con ictericia los someten a radiación lumínica, que permite
convertir la bilirrubina en sus fotoisómeros, que no siendo conjugados poseen mayor solubilidad
que la no conjugada. Pudiendo ser eliminados por vía biliar.

Question 9

Cuantificación de bilirrubina

Answer 9

Paul Ehrlich (1883): generación de
azobilirrubina, complejo color rojizo medible a
530 nm.
En el laboratorio utilizamos una reacción
inespecífica que permite la formación de un
complejo coloreado que puede ser cuantificable
con un fotómetro a cierta longitud de onda,
estas son las azobilirrubinas que se forman por
la reacción de bilirrubina con una sal de
diazonio.
Esta reacción ocurre en medio acuoso, por lo tanto, al medir el parámetro de bilirrubina total
incluimos:
Biltot = Bilnc + (Bilmc + Bildc) + Bilf + Biδ
Biltot = Bil nc + (Bilc + Bilf + Bilδ)
Biltot = Bil nc + (Bilc + Bilf + Bilδ)
Bil total = Bilindirecta + (Bil directa)

• Bilirrubina directa: sumatoria de todas las formas de bilirrubina hidrosolubles
• Bilirrubina indirecta: forma de bilirrubina liposoluble.
  Por lo tanto:
  Bilirrubina directa (bildir) = reacción espontánea → formas solubles de bilirrubina
  Bilirrubina indirecta (biliind) = reacción no espontánea → formas insolubles de bilirrubina
  Es importante recalcar esto ya que en el laboratorio podremos tener elevaciones de la bilirrubina
  total a expensas de bilirrubina directa o indirecta, si hablamos de bilirrubina indirecta nos referimos principalmente a no conjugada, entonces si se eleva esta el problema podría estar en la capacidad
  del hígado de conjugar → esto automáticamente nos habla de funcionalidad del hígado.
  En cambio, si aumenta la fracción directa, es debido a que las fracciones solubles aumentan, y la
  bilirrubina conjugada debería llegar al árbol biliar, no a la circulación sistémica, entonces ¿por qué
  aparece está en circulación? Esto podría estar asociado a un problema de obstrucción o inflamación
  del hígado. La interpretación de estos parámetros es fundamental.

Question 10

Rangos de referencia (adultos)

Answer 10

Question 11

Metabolismo Proteico

Answer 11

Los aminoácidos pueden ser utilizado como sustrato
para el metabolismo glucídico, y esto es debido a que al
eliminar el grupo amino de los aa queda una estructura
carbonada que puede ingresar (dependiendo del aa) en
distintos puntos del metabolismo glucídico, incluso en el
ciclo de Krebs.
Se menciona esto debido a que, desde el punto de vista
desde el metabolismo proteico, el hígado posee
distintas funciones:
→ Obtención y mantención de un pool de
aminoácidos
→ Excreción del exceso de grupos amino
→ Y por tanto participar del proceso de gluconeogénesis, y este proceso se asocia
íntimamente con reacciones de transaminación y desaminación, que permiten eliminar el
grupo amino de los aminoácidos para poder ser utilizados como fuente energética.

Question 12

Clase parte 2 y 3 :Transaminasas

Answer 12

-Reacción reversible
-Participa: un aminoácido como dador de grupo amino y un ácido carboxílico que funciona como
receptor del grupo amino, también enzimas que movilizan el grupo amino de una molécula a otra.
Aparecen 2 transaminasas importantes:
* Aspartato aminotransferasa (AST): utiliza como sustrato el aspartato y como receptor el acetoglutarato, permite la obtención de oxalacetato y glutamato.
* Alanino aminotransferasa (ALT): utiliza alanina como dador de grupo amino, cuyo
esqueleto una vez transaminado se transforma en piruvato.

Question 13

Transaminasas:ALT y GPT

Answer 13

Más allá de las reacciones químicas que ocurren, no es relevante la utilidad como parámetro de
laboratorio, ya que en particular la alanino aminotransferasa se encuentra altamente expresada en
el hígado, pero también es altamente expresada en otros órganos como el corazón, riñones,
páncreas, músculo esquelético, etc. Y la cantidad que está en circulación a nivel sérico es bastante
pequeña.
Debemos recordar que la ALT está dentro del hepatocito, no tiene nada que hacer en circulación,
entonces si aparece en circulación, podríamos suponer que el contenido intracelular pasó a nivel
circulatorio, pudiendo deberse a algún problema de permeabilidad de membrana, o que la célula
que contenía esta enzima (a nivel citoplasmático), se destruyó, y el contenido intracelular pasó a
circulación.

Question 14

Transaminasas:AST Y GOT

Answer 14

A diferencia de la AST, que, si bien se expresa altamente en hígado, también se expresa en el
corazón, músculo esquelético, riñones, páncreas, etc, y varia en que su distribución celular es tanto
citoplasmática como mitocondrial.
Se hace esta reflexión ya que, si las transaminasas están en
altísima concentración en circulación comparado con rangos de
referencia, podremos suponer que alguno de los órganos vació
una cantidad importante de contenido intracelular hacia la
circulación.
Si bien las transaminasas en el contexto de hígado, tienen una
función importante en el ciclo de la urea y permiten que los
grupos amino sean eliminados a la forma de urea, son un
parámetro ampliamente usado como marcador de inflamación
hepática, pero NO es específica del hígado, ya que estas enzimas
como vimos antes se expresan en otros tejidos.

Question 15

Rangos de referencia de transaminasas

Answer 15

Pero entonces, ¿cómo sabremos distinguir? Porque la evaluación de transaminasas por sí sola no
es un parámetro diagnóstico, debe ser asociado a otros parámetros, por ejemplo: si vemos también
elevación de bilirrubina, malestar en la zona del hígado, se ve al paciente ictérico, se podría así
asociar a un problema hepático.

Question 17

Albúmina

Answer 17

Es una proteína pequeña dentro de las
que tenemos en circulación, en la
electroforesis migra primero.
Se encarga alrededor de un 75-85% de la
presión oncótica (presión que mantiene
el contenido líquido sanguíneo dentro de
los vasos sanguíneos). Si la cantidad de
albúmina disminuye por bajo 2g/dL se
produce un edema, el agua intravascular
comienza a movilizarse hacia el
intersticio (así se produce el edema).
La albúmina tiene una labor muy
importante como transporte y
almacenaje de moléculas de bajo peso
molecular, donde transporta moléculas
como:
 Bilirrubina
 Cortisol
 Hormonas sexuales, tiroídeas
 Ácidos grasos libres
 Fármacos y drogas
 Iones (ej: calcio)
El único órgano que sintetiza albúmina
en nuestro organismo es el hígado, por
tanto, la concentración de albúmina da
información con respecto a la
funcionalidad hepática, específicamente
a la función hepática de síntesis de
proteínas (hepatocitos).
La vida media de la albúmina es
medianamente larga con una duración
de 10-20 y se entiende como un
marcador de patología hepática crónica.
En un trasplante de hígado, se le adhiere
un “trozo bueno” a un “trozo malo” de
hígado, buscando conexión entre ellos
para que puedan ser irrigados.

Question 18

Albumina y Concepto: Exceso de función,Rangos de referencia

Answer 18

Se puede vivir con un ¼ de hígado, pero
cual es el problema, este hígado se vería
bajo un exceso de función, porque habría
una pérdida de función hepática. Para
poder evidenciar una pérdida de
concentración de albúmina, se debe
perder aproximadamente un 70-80% del
parénquima normal, para evidenciar esta
disminución la concentración de
albúmina en circulación.

Question 19

Factores extrahepáticos que afectan la
concentración plasmática de albúmina:

Answer 19

-Estado nutricional
- Función renal; puede haber
filtración de albúmina.
- Balance hídrico
- Otros: Lipemia, hemólisis, drogas.
(afectan la cuantificación).

Question 20

Relación A/G

Answer 20

Proteínas totales = Albúmina +
Globulinas
En laboratorio se pueden cuantificar las
proteínas totales y también la albúmina.
Por lo tanto:
Proteínas totales – Albúminas =
Globulinas
Este parámetro de globulinas es
importante, ya que se puede hacer la
relación A/G (albúmina/globulina).
No tiene significado diagnóstico, pero
ayuda a entender si la albúmina o la
globulina tienen valores muy elevados o
disminuidos en comparación al otro.
Rangos de referencia relación A/G: 1,3-
2,0

Question 21

Otros parámetros hepáticos

Answer 21

Los humanos tenemos una tasa de
recambio celular bastante alta, estamos
destruyendo gran parte de nuestro
contenido celular, el cual está
regenerando, reparando
constantemente, como lo es el
crecimiento, reparación natural.
En circulación es factible y esperable
encontrar cierta cantidad de proteínas
intracelulares en circulación, esto ocurre
en consecuencia del recambio normal de
células.
El punto está en un incremento
sustantivo de estas proteínas
intracelulares en circulación nos debe
llamar la atención, puesto que puede ser
causa de una inflamación, necrosis de
tejido, aumento anormal de la
proliferación celular.

Question 22

Fosfatasa alcalina (ALP)

Answer 22

Función: es la de transportar metabolitos
a través de la membrana celular, en el
laboratorio utiliza la fosfatasa en medio
alcalino.
Está altamente expresada en diferentes
tejidos como: placenta > intestino > riñón
> hueso > hígado.
-isoenzima hepática: termoestable
Su ubicación hepática es en hepatocitos,
canalículo biliar (Células de kuppfer).
Cuando se encuentran altos niveles de
ALP se asocia a que hay daño de
membranas.
Vida media ALP hepática: 3 días

Question 23

Gamma glutamiltransferasa (GGT)

Answer 23

Función: metabolismo del glutatión y
reabsorción de aminoácidos desde el
filtrado glomerular y lumen intestinal.
Su distribución es del túbulo proximal del
riñón > hígado > páncreas > intestino
Una inflamación en cualquiera de estos
tejidos podría evidenciar un alto nivel de
GGT.

Su ubicación hepática es en membranas
microsomales, esto da cuenta el daño de
membranas (si esta se encuentra elevada
en circulación)
Tiempo de vida media: 7-10 días
Esta enzima es inducida por el consumo
de alcohol, pero no necesariamente
alguien con GGT elevado es porque es
alcohólico.
Ej: una persona que carretió un viernes
(bebió alcohol) y se toma un examen el
lunes, tendrá GGT elevado.

Question 24

5’ nucleotidasa (NTP)
Ribonucleótido fosfohidrolasa

Answer 24

Función: Hidroliza residuos fosfato desde
nucleótidos 5’-fosfato (ej: AMP)
Distribución: Ubicada en todas partes del
cuerpo (ubicua); aunque es
hepatoespecífica, ya que veces que hay
un alto contenido de esta enzima es al
nivel hepático.
Ubicación hepática: Canalículo biliar
-daño de membrana
Tiempo de vida media: 7-10 días
Rangos de referencias de enzimas
hepáticas:
ALP < 80 U/L
NTP < 17 U/L
GGT < 35 U/L Mujeres
< 55 U/L Hombres

Question 25

Hoja Hepatica

Answer 25

Ya hablamos de las bilirrubinas, albúmina, transaminasas y de enzimas hepáticas. Es importante como nos puede ayudar la información que podemos rescatar de estos datos ya que hay un aspecto que es la disfunción parenquimatosa. Cuando hablamos del parénquima hepático tenemos que pensar en los hepatocitos propiamente tal, recordar que el hígado no está solamente compuesto por hepatocitos, también están los astrocitos, las células que componen los vasos biliares, vasos sanguíneos, etc, pero lo que nos interesa desde el punto de vista funcional es el parénquima hepático que corresponden a los hepatocitos y lo otro son los antecedentes que nos pueden ayudan a analizar las obstrucciones biliares, lo que corresponde a este árbol biliar y que eventualmente puede derivar en la colestasis. Estos son el conjunto de las pruebas hepáticas que están orientadas a poder entender y utilizar lo que llamaremos hoja hepática.

Question 26

Hoja Hepatica:Prueba de busqueda

Answer 26

Respecto a las transaminasas, son pruebas de screening, ellas indican si una patología hepática está o no presente porque la presencia de estas elevadas en circulación indican necrosis de células hepáticas (muerte de hepatocitos) y lo otro son las enzimas colestásicas las cuales son tres: ALP (fosfatasa alcalina), GGT y NTP (5’ nucleotidasa), las cuales nos darán cuenta de algún problema que exista a nivel del árbol biliar.

Question 27

Hoja Hepatica: Pruebas Funcionales

Answer 27

Lo otro son las pruebas funcionales que de alguna forma también nos dan cierto nivel de información pese a no ser pruebas específicas, pero dentro del punto de vista de la rutina del laboratorio, de los exámenes que son relativamente fáciles y baratos de realizar, están estos exámenes como por ejemplo la cuantificación de las bilirrubinas en todas sus formas que da cuenta de la capacidad de funcionalidad y excreción del hígado, la albúmina en la síntesis proteica y otros como el tiempo de protrombina o cuantificación de ácidos biliares.

Question 28

Hoja Hepática

Answer 28

En conjunto esencialmente vamos a trabajar con 5 parámetros que hemos analizado hasta ahora: ALP, transaminasas (AST y ALT), bilirrubina en sus tres formas (total, directa e indirecta) y la albúmina.

Question 29

PATOLOGIAS HEPÁTICAS

Answer 29

Entonces acá tenemos que considerar que dentro del contexto de las patologías hepáticas debemos ser capaces de distinguir entre:  Daño hepático agudo  Daño hepático crónico  Cirrosis  Cáncer Estas son esencialmente las situaciones clínicas a nivel hepático que podríamos encontrarnos en nuestra práctica profesional diaria.

Question 30

PATOLOGIAS HEPÁTICAS: Daño Hepático Agudo

Answer 30

Respecto a este es importante mencionar que se reconoce por la presencia frecuente de ictericia, junto a un aumento de la actividad de AST y/o ALT (transaminasas), y se asocia mucho con síntomas no específicos (hay síntomas pero muchas veces no son específicos de una hepatitis).

Question 31

Ictericia

Answer 31

-Cuadro clínico producido por la acumulación de pigmentos biliares (derivados de bilirrubina) en la sangre, cuya señal exterior mas perceptible es la amarillez de la piel y de las conjuntivas (escleras). Es decir cuando vemos a un individuo con amarillez de piel y escleras nosotros debemos suponer que es un incremento de sus concentraciones de bilirrubina circulante y que favorece el depósito de ella a nivel de piel o escleras. -En general la ictericia se produce cuando la concentración de bilirrubina total en sangre es >3mg/dL, y si vemos los rangos de referencia estamos hablando de un incremento de al menos dos veces el rango de referencia normal de bilirrubina en sangre.

Question 32

Colestasis

Answer 32

Si hay un incremento a nivel de bilirrubina circulante es porque la bilirrubina no está excretándose como desecho correctamente. La ictericia es una manifestación de una disminución del flujo biliar lo que se denomina colestasis. Hay una disminución de flujo biliar por tanto hay acumulación de componentes biliares entre ellos la bilirrubina y que se evidencia en forma de signo a través de esta amarillez denominada ictericia. En esta disminución de flujo biliar hay que considerar que puede estar a distintos niveles del árbol biliar. Este árbol biliar cuyo tronco correspondería al conducto biliar distal común y una de sus ramas correspondería al conducto cístico junto con la vesícula biliar, hay una serie de ramas menores que se van ramificando hacia las dos grandes áreas del hígado que son el lóbulo mayor y menor. No hay que olvidar que histológicamente estos ductos biliares derivan desde el parénquima y hay que entender que estos conductos biliares funcionarían como la alcantarilla del hígado porque nosotros vamos a tener una circulación sanguínea normal que prácticamente serían como las rutas dentro del hígado y lateralmente están los canalículos biliares que es donde todo aquello que necesite ser eliminado desde la sangre va atravesando los cordones

Question 33

Consecuencias de colestasis:

Answer 33

Malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles (A, D, E, K)  Recordar que entre los componentes de la bilis están los ácidos biliares los cuales ayudan a la digestión, por tanto si no llega correctamente la bilis al intestino van a haber problemas de digestión  Acumulación de bilis en el hígado que causa daño a hepatocitos y prurito (picor)  Algunos componentes de la bilis como los ácidos biliares al tener una retención a nivel hepático pueden comenzar a circular y actuar sobre algunas células que van a provocar una liberación de histamina, lo que podría asociarse a este fenómeno de picazón.  Desarrollo de hipercolesterolemia y xantomas  En el humano la forma natural de nuestro organismo para eliminar colesterol es por vía biliar, entonces si hay una disminución del flujo normal de excreción biliar va a haber disminución de eliminación de colesterol y por ello aumenta el colesterol en sangre y se pueden desarrollar situaciones complejas como los xantomas que son acumulaciones de colesterol cristalizado a nivel de tendones lo cual provoca dolor y problemas de movilidad.

Question 34

CLASIFICACIÓN FUNCIONAL HIPERBILIRRUBINEMIA

Answer 34

Nosotros podemos como utilidad cuantificar la bilirrubina en laboratorio y podemos encontrar dos grandes fracciones, la bilirrubina total y la directa, y por diferencia podemos calcular la indirecta. Entonces si nosotros nos encontramos con una elevación de bilirrubina en sangre, podemos clasificarla en hiperbilirrubinemia: - Pre-hepática -Hepática: o Retención o Regurgitación - Post-hepática

Question 35

Hiperbilirrubinemia Pre- hepática

Answer 35

Causa:  Anemia hemolítica aguda o crónica  Ictericia neonatal Si por algún motivo nosotros tuviésemos una hemolisis intravascular, la hemoglobina como proteína es una proteína toxica y por tanto va a comenzar a ser procesada por todo el SRE, por lo tanto vamos a tener una alta cantidad de producción de bilirrubina en el SER y por ello la albumina va a tener mucho trabajo arrastrando toda esa bilirrubina no conjugada que se está produciendo a nivel sistémico producto de esta hemolisis. Por lo tanto nosotros podemos encontrar cuando cuantifiquemos la bilirrubina en este individuo, en circulación vamos a encontrar una alta concentración de bilirrubina ¿pero que es lo que debería estar pasando? Es un aumento del aporte de bilirrubina en circulación, la albumina va a transportar todo lo que puede y el hígado a través de la ligandina y sus enzimas conjugadoras va a estar trabajando mucho tratando de eliminar toda este exceso de bilirrubina. Entonces en el laboratorio encontraríamos:  Hiperbilirrubinemia  Total, la cantidad de bilirrubina está aumentada pero a expensas de bilirrubina indirecta (no conjugada) porque el hígado está funcionado a toda máquina expulsando todo lo que puede, pero eventualmente dependiendo de la cantidad de daño, cantidad de hemolisis que se produzca, va a haber una sobrecarga y el hígado puede que no sea capaz de poder metabolizar todo tan rápido y entonces en formar trasciente podríamos encontrarnos con una elevación de bilirrubina total a expensar de la fracción de bilirrubina indirecta. (En este caso la bilirrubina directa debería estar dentro de los rangos normales porque esta bilirrubina es la que va hacia los canalículos y el problema no es que la bilirrubina directa no llegue a los canalículos o haya problemas de excreción biliar, el problema es que tenemos muchas sobrecarga para poder conjugar. Tampoco hay problema en el hígado por eso es una hiperbilirrubinemia pre hepática, el problema es la sobrecarga que le llega al hígado)  Con esta cantidad de bilirrubina que el hígado está conjugando, va a llegar una gran cantidad de bilirrubina conjugada al intestino, va a ser mayor de la normal por lo tanto lo mas probable es que las heces de este individuo sean mas oscuras y lo otro con respecto a la circulación enterohepática del urobilinógeno, como llega mayor cantidad de bilirrubina conjugada al intestino las bacterias van a tener más para transformar, se va a producir mas urobilinógeno, va a aumentar la reabsorción de urobilinógeno intestinal, este va a pasar a circulación general y va comenzar a ser eliminado por vía urinaria, entonces en orina podríamos encontrar un aumento de urobilinógeno en esta situación.

Question 36

Hiperbilirrubinemia hepática

Answer 36

Las situaciones en las que podemos encontrar una hiperbilirrubinemia por causa hepática son enormes, tenemos entre las más conocidas:  Hepatitis virales  persona que está con hepatitis y se pone amarilla  Ictericia fisiológica del recién nacido Pero hay una serie de otros trastornos que son de tipo genético, anatómico que pueden derivar en hiperbilirrubinemia por causa hepática (no encontraremos en todas ellas sino que nos vamos a remitir a algunas y poder entender dos conceptos importantes, la hiperbilirrubinemia por retención y la otra por regurgitación)

Question 37

Hiperbilirrubinemia hepática: Retención

Answer 37

Entendemos que si tenemos la albumina llevando la bilirrubina y que por acción de ligandina y luego por acción de enzimas conjugadoras va a ser conjugada, naturalmente esta se irá hacia el canalículo, esto es lo normal. Pero ocurren ciertas situaciones en que la enzima UGT1A1 (glucoronil transferasa) puede dejar de funcionar o funcionar en forma alterada en algunas situaciones. Hay algunas personas que cursan con hiperbilirrubinemias agudas, o sea un día sube la bilirrubina y al otro día baja, otros tres días vuelve a subir y vuelve a bajar, pero además son aumentos aislados de bilirrubina particularmente bilirrubina indirecta porque la enzima que conjuga a la bilirrubina es la que funciona en forma alterada, disminuye su funcionalidad bajo situaciones particulares y por tanto en forma puntual, aguda, podemos tener un aumento de la bilirrubina en circulación a expensas de bilirrubina indirecta porque en este caso es el hígado quien no conjuga en forma aguda, esto se denomina Síndrome de Gilbert. Este síndrome es relativamente común y hay muchos casos universitarios porque esta UGT1A1 en situaciones de estrés puede dejar de funcionar, estrés no necesariamente laboral o de estudio, también puede estar acoplado a un resfrió o algún consumo de fármaco, esto puede provocar esas elevaciones agudas de bilirrubina sérica a expensas de bilirrubina indirecta. También tenemos la situación más grave, cuando no existe actividad de la enzima UGT1A1, este cuadro se denomina Síndrome de Crigler – Najjar, que es una deficiencia de la actividad de la enzima que conjuga la bilirrubina.

Question 38

Hiperbilirrubinemia hepática: Retención

Answer 38

En este contexto, el Síndrome de Crigler – Najjar lo podemos subdividir en dos categorías, la más grave es aquella que tiene una actividad UDPglucoronil transferasa nula, cuyos niveles de bilirrubina en sangre pueden llegar a 20-50 mg/dL (imagínense el color del paciente), no tiene respuesta a tratamiento farmacológico y evidentemente la sobrevida de estos pacientes es muy baja (> 1 año). Recalcar que acá el hígado por la insuficiencia de esta enzima el individuo no puede conjugar bilirrubina y aquí nos damos cuenta la necesidad de la correcta funcionalidad hepática que debemos tener para poder eliminar la bilirrubina. Esta al no ser conjugada incrementa la fracción indirecta y como ya sabemos, la bilirrubina no conjugada es liposoluble y lo que ocurre en estos pacientes es que una gran fracción de bilirrubina circulante comienza a acumularse en el cerebro provocando lo que se denomina como kernicterus que es una alteración a largo plazo que está asociada a estos trastornos cerebrales y que ayuda a derivar a la muerte de estos pacientes. Mencionamos esto porque hay una variante que es la Crigler Najjar 2 que tiene una actividad basal UDP – glucoronil transferasa baja (< 10%), y evidentemente estas personas tienen concentraciones de bilirrubina en circulación alta, sin embargo son menores a aquellos que tienen deficiencia de esta enzima. En el caso de Crigler Najjar 2 el fenobarbital es una alternativa como tratamiento porque justamente por las vías de metabolización que tiene el fenobarbital, permite la estimulación de la expresión de esta enzima, por tanto si bien estas personas toda su vida van a tener niveles de bilirrubina mayores a los normales, el tratamiento con este fármaco permite incrementar la actividad basal de esta enzima y permitir la sobrevida de estas personas a largo plazo. Entonces en este caso en particular tenemos un fenómeno de retención porque es la bilirrubina no conjugada la que al no ser conjugada se retiene en nuestro sistema, se mantiene en circulación.

Question 39

Síndrome de Crigler – Najjar

Answer 39

¿La concentración de bilirrubina directa en este caso se vería disminuida en los exámenes de laboratorio? La concentración de bilirrubina directa es <0.2mg/dL entonces podría incluso llegar a ser 0. No olvidar que estos pacientes no deberían tener la bilirrubina directa en 0 porque al tener una hiperbilirrubinemia a expensar de indirecta, vale decir no conjugada, ¿Qué pasa con los fotoisomeros? Al haber una ictericia estos sujetos van a estar de alguna manera expuestos al sol, por lo tanto los fotoisomeros si se van a producir y deberían estar aumentados en circulación. En el laboratorio no se hace la diferencia porque es bilirrubina directa pero si hay una elevación de esta por sobre el rango de referencia, obviamente esta hiperbilirrubinemia va a estar a expensas de bilirrubina indirecta, sin embargo si hubiera un incremento de bilirrubina directa podría estar asociado a los fotoisomeros y lo otro es que en estos pacientes debería haber un aumento de la bilirrubina delta porque recuerden que esta se produce cuando el complejo albumina – bilirrubina no conjugada circula más tiempo de lo común (formación de enlace covalente producto de situaciones redox), y si el hígado no es capaz conjugar correctamente, el tiempo de este complejo se verá aumentado en circulación porque la bilirrubina no va a “descargarse” en el hepatocito. Para los pacientes que padecen el síndrome de Crigler – Najjar 1, los cuales no responden a fenobarbital es muy difícil darles un tratamiento alternativo a menos que esté con una plasmaféresis permanente, es decir que le filtren la sangre permanentemente, debería estar de por vida así.

Question 40

Hiperbilirrubinemia hepática: Regurgitación

Answer 40

Regurgitación quiere decir que se devuelve. Mencionamos que en el caso de la bilirrubina, una vez que se conjuga y se vuelve hidrosoluble ya no puede traspasar membranas en forma natural entonces requiere de transportadores de membrana para que puedan sacar la bilirrubina conjugada desde el citoplasma del hepatocito hacia el lumen del canalículo biliar. Resulta que existe el Síndrome de Dubin-Johnson donde hay una alteración justamente de este transportador de membrana y aquí lo que ocurre es que si bien la bilirrubina si se conjuga pero no logra alcanzar el lumen del árbol biliar entonces se comienza a acumular dentro del hepatocito. Existen en la membrana basolateral del hepatocito una serie de proteínas de membrana, transportadores, poros, etc, y dentro de todas las proteínas que existen hay algunos transportadores de membrana que logran con baja afinidad pero dado que comienza a aumentar la concentración de bilirrubina conjugada, logran transportar de vuelta hacia el torrente sanguíneo la bilirrubina conjugada, no es lo que corresponde pero aunque tienen una baja afinidad para hacer este transporte puede hacer este transporte reverso y la bilirrubina de todas maneras se va a acumular pero gracias a este transporte hacia la sangre se permite que una fracción importante de la bilirrubina conjugada se movilice desde el citoplasma hacia el exterior, pero en este caso hacia el torrente sanguíneo, esto es lo que ocurre en el síndrome de Dubin-Johnson. En este síndrome las concentraciones de bilirrubina totales son alrededor de 2-5mg/dL, podría o no cursar con ictericias por el rango en que se maneja, pero aquí lo particular es que esta hiperbilirrubinemia es a expensas de bilirrubina directa porque en este caso particular es la fracción conjugada la que regresa. En este caso a diferencia de lo que ocurre con Crigler – Najjar donde hay una acumulación de bilirrubina indirecta con concentraciones cercanas 20-50mg/dL, acá tenemos el problema en que la bilirrubina conjugada no puede pasar hacia el canalículo biliar, sin embargo las concentraciones de bilirrubina que podemos encontrar en circulación son evidentemente más bajas (2-5mg/dlL), ¿por qué pasará esto? Porque la bilirrubina directa puede ser filtrada por el riñón, esa orina sería muy oscura, café (orinas colúricas, típicas de hepatitis)

Question 41

Hiperbilirrubinemia post – hepática

Answer 41

Esta es de tipo obstructiva donde todo el proceso está normal, sin embargo a nivel del árbol biliar podría haber una obstrucción la cual no necesariamente tiene que ser un cálculo, puede ser un tumor, una infección, un infarto, un parásito, etc, que puede alterar el flujo normal de la bilis que alcanza el árbol biliar y por tanto provocar una regurgitación, ocurre muy parecido a lo que ocurre en Dubin-Johson, pero las concentraciones que se logren en circulación producto de este fenómeno obstructivo puede ser dependiendo del área que se vea afectada. Si tenemos una obstrucción arriba, ¿la cantidad de obstrucción que tenemos será la misma que si hubiéramos tenido una obstrucción abajo en la entrada hacia el intestino? No, entonces que afecte una zona muy proximal del árbol biliar, el nivel de afectación, la evidencia que vamos a tener a nivel circulatorio va a ser mucho menor que si esta obstrucción fuera a nivel distal por ejemplo que hubiese un cáncer de cabeza de páncreas que provoca prácticamente un bloqueo completo del flujo biliar y que por tanto va a provocar que se retenga y colapse todo hacia atrás, se regurgite todo.

Question 42

Hiperbilirrubinemia

Answer 42

Respecto a la hiperbilirrubinemia hepática, en el síndrome de Dubin Johnson, el 60% es bilirrubina directa pero como se regurgita se elimina por vía renal, ¿Por qué aún se considera una hiperbilirrubinemia? ¿siguen siendo altos aun los valores en comparación a los de referencia? ➔ Si. Estamos partiendo de la base que una hiperbilirrubinemia es cualquier medición de bilirrubina en sangre mayor a 1. El único detalle que podríamos ver, es que estaríamos relativamente seguros que una hiperbilirrubinemia por sobre los 3 mg/dL lo mas probable es que se asocie a ictericia, pero obviamente una hiperbilirrubinemia puede ser muy discreta como puede ser muy severa. De lo que hablamos al final de la clase anterior, esto es lo que se podría encontrar del perfil de bilirrubina respecto al tipo de hiperbilirrubinemia y las distintas fracciones de bilirrubina. Estamos partiendo con que nos vamos a enfrentar a una hiperbilirrubinemia, y que dependerá de si es pre hepática, será a expensas de bilirrubina indirecta, a diferencia de una post hepática que esta a expensas, por lo general, de bilirrubina directa, y pueden estar las alternativas de hiperbilirrubinemia hepática que puede ser por retención o regurgitación. Esto se condice también con la bilirrubinuria, como término. Podríamos medir el nivel de bilirrubina en la orina, pero esto no se hace tanto. Esta puede estar + o -, dependiendo del tipo de hiperbilirrubinemia. Como resumen entonces, ya sabemos que en laboratorio podemos cuantificar la bilirrubina en sangre, determinando la bilirrubina total; directa, es decir, las formas solubles, y la diferencia entre la total y directa, da el valor de bilirrubina indirecta. Entonces teniendo estos 3 parámetros, podemos decir que tenemos una alteración de la bilirrubina a expensas de una determinada fracción y eso nos orienta hacia donde podría estar el problema. P: respecto a los parámetros, cuando esta post hepática y están los niveles alto a expensas de la bilirrubina directa ¿la indirecta igual debería subir? En el caso de que sea una bilirrubina total de 8, la directa estaría en 5, ¿la indirecta estaría en 3 o debería seguir estando en 0,8? ➔ La indirecta desde lo que explica, debería mantenerse dentro de los rangos de referencia, debiese ser < 0.8 dado que no es el hepatocito el que tiene alterada su capacidad de conjugación, el tema es que todo lo que sale al canalículo, como el sistema esta tapado, no puede fluir, por tanto, hay un proceso congestivo y finalmente una regurgitación de bilirrubina; pero el punto es que el hepatocito no tiene problemas de conjugación, por ello, deberíamos esperar que la bilirrubina indirecta, este en los niveles de referencia. Ahora, si llega la situación de 8 mg/dL que es una hiperbilirrubinemia alta, por un proceso obstructivo, es muy probable que esto también se asocie a un problema inflamatoria, y esta implica que hay una modificación de los mecanismos metabólicos de los hepatocitos, es probable que haya una alteración en la capacidad de conjugación del hepatocito. Entonces, no es porque el daño primario esté en el hepatocito, sino que, por esta obstrucción, se comenzó a dañar la célula y esto sí podría derivar a un incremento de bilirrubina indirecta.

Question 43

Colestasia

Answer 43

La colestasia es una disminución del flujo biliar, por lo que obviamente uno de los parámetros a utilizar son las enzimas, que si bien no son específicas del hígado ayudan a evaluar la integridad de membrana y que muchas de ellas están en el árbol biliar. Dentro de estas se encuentra la fosfatasa alcalina, la gamma GT y la 5’-nucleotidasa (5´-NT), entonces, si tuviésemos un problema en el árbol biliar, en el flujo biliar, esto afectara a las paredes de los vasos, de los canalículos, los vasos que conforman el árbol biliar, lo que produce que las enzimas que están en las células que componen este árbol biliar, puedan pasar al torrente sanguíneo, apareciendo en circulación, y si a esto se le suma signos, síntomas y otros parámetros alterados relacionados al hígado, podemos estar hablando de una colestasia o colestasis típica, en donde no hay una elevación concreta de las transaminasas que indicarían que el hepatocito esta con problemas, sino estas otras enzimas que están asociadas al árbol biliar. Usando estos antecedentes y teniendo las herramientas para entender y sacar provecho los valores de bilirrubina, a las enzimas colestásicas y transaminasas, podemos analizar de un punto más clínico situaciones asociadas a alteraciones de hígado.

Question 44

EVOLUCION DE LA PATOLOGÍA HEPÁTICA

Answer 44

En la evolución de la patología hepática podemos distinguir una situación de injuria aguda, un daño hepático agudo. Esta puede ser una situación tan particular como una intoxicación con fármacos o puede ser una infección por algún virus de hepatitis, o un trauma, etc. Aquí se puede tener un proceso de regeneración, el exceso de función hepática permite que este daño no se evidencie particularmente con una alteración de la funcionalidad y los requerimientos que nuestro organismo tiene respecto a hígado, tiene tiempo suficiente para la regeneración y por tanto una recuperación de este hígado sin secuelas. Sin embargo puede haber situaciones en que los procesos de regeneración se ven alterados, fallan y esto provoca una hepatitis fulminante, vale decir que de un momento a otro sin una causa particular puede provocar una disminución muy aguda en muy corto plazo de la función hepática. Hay una pérdida de la funcionalidad entonces el hígado no es capaz de aportar con lo que normalmente el entrega a la funcionalidad de nuestro organismo completo y esto puede derivar a la muerte del individuo, o bien estas hepatitis fulminantes pueden recuperarse. Sin embargo las hepatitis agudas en algunas oportunidades, justamente al ser un proceso agudo puede asociarse a ciertas sintomatologías y signos, pero hay otras alteraciones que pueden provocar que si bien hay un daño agudo puntual este puede comenzar a mantenerse en el tiempo desarrollando una injuria crónica con un proceso de fibrosis, obviamente el hígado va a intentar permanentemente de recuperarse, sin embargo es tal la cantidad de tejido que se va dañando con el tiempo que obviamente como cualquier otro órgano, se va a producir una cicatrización. Esta cicatrización está asociada con fibrosis y por tanto si hay un cambio del tejido parenquimal (hepatocitos) por cicatrices y permanece en el tiempo, la cantidad de cicatrización del hígado comienza a aumentar y la cantidad de tejido parenquimal sano comienza proporcionalmente a disminuir y de ahí se evidencian estas situaciones de perdida de funcionalidad hepática, hay insuficiencia hepática que finalmente determinará cirrosis. Esta cirrosis al ser caracterizada por una alta tasa de masa fibrosa dentro del hígado, tenemos que entender que el hígado funciona como un filtro y el tejido fibrótico no funciona como filtro, digamos que este filtro está medianamente tapado, el flujo sanguíneo comienza a verse impedido y por ende el flujo de sangre que llega a la vena porta comienza a tener una alta resistencia al tratar de pasar por este tejido fibrótico, provocando una hipertensión portal con una serie de consecuencias como las varices esofágicas, encefalopatías portosistémicas. Como la sangre no puede pasar por el hígado, va a tratar de utilizar cualquier otra vía alternativa para poder avanzar, muchos de los componentes tóxicos que están a nivel circulatorio no son reconocidos o captados por el hígado por tanto comienza a circular mas tiempo y eso da origen a intoxicaciones sistémicas y una de las evidencias son estas encefalopatías portosistémicas, componentes circulantes que comienzan a acumularse a nivel cerebral con los trastornos que esto implica, además si comienza a haber un aumento de la presión a nivel de la porta, el contenido intravascular al aumentar la presión comienza a pasar hacia el intersticio y se genera una acumulación de liquido a nivel de vísceras que conocemos como ascitis. Además al haber una alta tasa de intento de recambio, de recuperación, la actividad proliferativa va a verse activada y por tanto esto puede derivar a alteraciones que entre ellas favorecen el desarrollo hepatocarcinoma celular y cualquiera de estas vías sin tratamiento termina en muerte del individuo.

Answer 45

Una de las primeras cosas a tener en cuenta, es que la hepatitis es una inflamación del hígado con componente necrótico, es decir, hay células hepáticas que mueren. Los hallazgos de laboratorio son:  ↑ de transaminasas, siendo importante recordar que las transaminasas son enzimas que conformar parte del citoplasma del hepatocito, a diferencia de las otras enzimas.  ↑ no necesariamente significativo de ALP, hay que entender histológicamente, que la estructura del lóbulo hepático (unidad funcional), están conformados por los cordones hepatocitarios desde la triada portal hacia la vena central, en forma radial los cordones hepatocitarios, y entre estos, se forman pequeños espacios que dan origen a los canalículos biliares. En este contexto, hay una relación cercana entre una célula que esta inflamada, como el hepatocito, y lo que podría haber de los inicios del árbol biliar, por lo que podría haber un compromiso de este frente a un proceso que afecta directamente al hepatocito.  Ictericia en distintos grados. Es importante entender que las causas de una hepatitis son muy variadas, tenemos:  Viral: virus hepatitis (hepatotropicos) A, B, C, D, y E; CMV, Epstein Barr, herpes, enterovirus, etc.  Bacterias, hongos, parásitos.  Alcohólica.  Patologías colestásicas, causa genética.  Hígado graso.  Causas hereditarias: hemacromatosis.  Hepatitis autoinmune.  Enfermedad de Wilson. El punto esta en que es importante considerar que la intensidad de una hepatitis estará dado muchas veces por el agente causal y evidentemente por el área que este agente afecte dentro del hígado, porque probablemente no es lo mimo que una persona se intoxique con paracetamol, que afecta prácticamente todo el parénquima hepático, a que eventualmente un paciente tenga un infarto pequeño en una zona del hígado, entonces evidentemente habrá un proceso inflamatorio (hepatitis), pero como se va a traducir clínicamente y en parámetros de laboratorio, dependerá del agente y del área afectada (RECORDAR BIEN). Dentro de todas las causas, es importante hablar sobre los virus hepatitis debido a la frecuencia de estos.

Question 46

HEPATITIS VIRALES

Answer 46

En general, la sintomatología entre ellas es muy similar y la presencia de ictericia es variable, puede ser muy leve como muy presente. Así, el mismo virus puede en un paciente generar una hepatitis muy discreta y en otro paciente muy severa. Como en las hepatitis virales la estructura que se ve afectada es el hepatocito, vamos a ver a nivel de laboratorio, una elevación importante de las transaminasas, porque el hepatocito altera su permeabilidad de membrana y el contenido citoplasmático pasa a circulación. Puede haber una elevación discreta de las enzimas colestásicas pero eso dependerá de cuanto influya la inflamación del hepatocito sobre el árbol biliar (están como al lado). En este cuadro, están los tipos de virus hepatitis que están descritos. En primera línea esta descrito que en su mayoría son virus de ARN, excepto el virus de hepatitis B que es B. Es importante hacer énfasis en el virus de hepatitis B, C y también D, porque están asociados a la probabilidad de desarrollar hepatitis crónicas, a diferencia de las otras hepatitis, que solo se asocian a hepatitis agudas. Entre B y C, quienes se contagian con virus de heptitis C, tiene altísima probabilidad, cercana al 80% de desarrollar una hepatitis crónica; por esto, existe el riesgo de desarrollar un cáncer hepático este asociado a estos dos virus. Así, como profesionales de la salud, debemos vacunarnos contra el virus de la hepatitis B y hasta el minuto no existe una vacuna contra la hepatitis C, por esto la necesidad de resguardo es muy importante.

Question 47

HEPATITIS VIRAL A

Answer 47

El virus de hepatitis A es bastante simple. Tiene una cápside, material genético de ARN y tiene la particularidad de ser un virus autolimitado, vale decir, que una vez que el sujeto ingiere el virus (se debe ingerir), y logra la circulación enterohepática, genera una infección que dependerá de la dosis, la situación particular del individuo y la edad, provocando una hepatitis de mayor o menor intensidad. Luego de un periodo de incubación (2-6 semanas) que implica una elevación sanguínea de transaminasas con probabilidad de desarrollo de ictericia, coluria y obviamente, como hay un proceso inflamatorio del hígado, hay un compromiso de la excreción biliar, por lo que habrá una colestasia, habrá coluria (orina oscura) y las heces estarás acolicas (blanquecinas), entonces los pacientes serán ictéricos, con coluria y acolia. Todo esto porque el proceso inflamatorio, pese a afectar primariamente al hepatocito, generalmente la inflamación por este virus afecta gran parte del hígado, por lo que hay una inflamación, una hepatomegalia (crece el hígado), con las consecuentes fenómenos obstructivos a nivel del árbol biliar. Sin embargo, una vez que se produce la proliferación del virus, este se elimina por vía fecal, por tanto, en el periodo de contagio es necesario resguardar el correcto lavado de manos, limpieza, etc. Este virus produce una respuesta inmune en el receptor, que es bastante inmune. En una primera instancia se generan las IgM-antiHAV y luego la generación de las IgG-antiHAV. Esta respuesta inmune contra el virus dura muchos años, entonces se subentiende que, si una persona se contagio con este virus, no se vuelven a contagiar. Al ser un virus autorregulado genera una hepatitis aguda e intensa, es decir, una vez que se produce la inflamación, viene un proceso de curación y posteriormente de remisión que no debería traer mayores consecuencias. Curso serológico de infección aguda con VHA. ¿Cuál es el problema? La generación del profe (tiene 50, época de los 70), es de la población que se contagio con el virus de la hepatitis A por comer caca, porque las hortalizas se regaban con aguas servidas hasta la intervención de la seremi de salud, en ese sentido, una población muy grande se contagió por consumo de hortalizas, pero, hay una generación muy grande que se contagia por el contacto ano bucal, y eso pasa por el tipo de relaciones sexuales que pueda existir en este minuto, existiendo un cambio en el tipo de contagio, pero que se debería modificar con los procesos de vacunación contra el virus hepatitis A que se han comenzado a aplicar en Chile. Este es un virus regulable pero los adultos que se contagian tienen una clínica mucho mas fuerte y grave comparada a niños que se contagian. La enfermedad es contagiosa desde la última semana de incubación y durante las siguientes 2-4 semanas.

Question 48

HEPATITIS VIRAL B

Answer 48

Este es un virus ADN de estructura mas compleja, con una cápside rodeada por un core proteico y sobre ello una superficie con algunos antígenos que pueden medirse en circulación. Se han determinados varios subtipos de A-H, siendo en Chile el subtipo F y H el más común, y de hecho es hacia los cuales están dirigidas las vacunas. Este virus resiste hasta 7 días en el ambiente y es estable en superficies inertes hasta por un mes, entonces es importante el manejo de las zonas potencialmente infectadas con este virus. Pero es importante destacar, que a diferencia de la hepatitis A, la transmisión en la hepatitis B es parenteral, por lo que es una enfermedad por contacto sexual, siendo una de las vías principales de contagio. La mayoría de los pacientes cursa con una hepatitis aguda, vale decir, que una vez que el virus ingresa, hay una proliferación a nivel hepático, en donde se pueden detectar a nivel sanguíneo, porque es un virus lítico por lo que al final de la proliferación es tanta la cantidad de virus la célula revienta y hay tanto contenido intracelular como viral que pasa a circulación, por lo que es factible detectar proteínas virales en circulación. Entonces el antígeno de superficie del virus (HBsAg), el antígeno e (HBeAg) que se coindice con el periodo de elevación de transaminasas por motivo de esta inflamación, como también de la sintomatología que este individuo puede desarrollar. Sin embargo, producto ya sea de la capacidad proliferativa o la respuesta inmune hacia este virus, esta proliferación comienza a disminuir y por lo tanto las proteínas virales disminuyen en circulación y comienzan a aparecer anticuerpos contra el virus y contra las distintas proteínas del virus, entonces podemos encontrar las IgM que se producen como una primera defensa; luego, las IgG que duran mas tiempo, pero se podrían detectar IgM anti-HBc (proteínas del core del HBV, primera capa del virus), IgG anti-HBc y mas tardíamente aparecen IgG-HBs (antígenos de superficie del HBV). Entonces, en el curso agudo desaparecen los antígenos virales y comienzan a aparecer los anticuerpos contra el virus, lo que da cuenta de un curso agudo de la hepatitis.

Answer 49

Sin embargo, el problema esta en que hay algunos receptores del virus (del individuo), que desarrollan una patología crónica, es decir, se encuentran con el virus, aparecen los antígenos virales en circulación, hay respuesta inmune, sin embargo, pese a esto, permanecen en el tiempo los antígenos virales de circulación, el HBe (antígeno E) que es un indicador de la proliferación continua del virus. Entonces, la razón de porque un individuo genera o no una hepatitis crónica no está claro, por lo que evidentemente lo que se prefiere es que la persona no se contagie, porque finalmente se puede desarrollar la hepatitis crónica, y si bien hay herramientas terapéuticas, estas no son 100% efectivas.

Question 50

DIAGNÓSTICO Hepatitis B

Answer 50

Marcadores virales:  Antígeno de superficie (HBsAg) → presente tanto en la infección aguda como crónica. Su permanencia por más de 6 meses define a la hepatitis crónica.  Anticuerpos anti-core pueden ser de tipo IgG o IgM (anti-HBc) → presencia de IgM antiHBc generalmente indica una infección aguda.  Detección de antígeno e (HBeAg) es un indicador de infección activa y de replicación viral. Su detección es importante durante el tratamiento, ya que su desaparición implica que la replicación viral ha sido controlada.  DNA viral → detección y cuantificación del DNA (material genético) viral por PCR o técnica alternativa se usa frecuentemente para monitorizar la respuesta a terapia.

Question 51

Answer 51

Esta recomendado a leer la Guía Clínica AUGE del Manejo y Tratamiento de la Infección por Virus de la Hepatitis B, porque como profesionales de la salud estaremos constantemente viendo esta patología en pacientes, etc. sobre todo por las alternativas de tratamiento

Question 52

Hepatitis C

Answer 52

Es un virus ARN complejo con core proteico y una cubierta de glicoproteína, que le permite cierto nivel de heterogeneidad como virus. Presenta 6 genotipos y más de 90 subtipos, siendo el porqué ha sido tan difícil desarrollar una vacuna contra la hepatitis C (no hay), dada la alta heterogeneidad que presenta. La medida preventiva al contagio es el autocuidado. Al igual que la hepatitis B, se contagia por vía parenteral. Curso serológico de una infección con VHC * El período de incubación varía entre 2 semanas a 6 meses. * La sintomatología de la hepatitis C es vaga y carente de síntomas. Cuando un individuo se contagia con el VHC, se produce una hepatitis bastante asintomática, los síntomas son muy discretos y no hay un curso específico con respecto a los resultados de laboratorio, ya que las transaminasas responden; no hay evidencia, salvo en el período post exposición donde podría haber una alteración en la transaminasemia, sin embargo, no es evidente. Luego de la multiplicación viral, hay una disminución de su presencia a nivel circulatorio, pero con los años sigue proliferando de forma permanente e incrementa en cantidad, pese a que se haya presentado una respuesta inmune contra el virus. Más del 80 % de pacientes contagiados derivan a una hepatitis crónica, esto quiere decir que es factible encontrar el virus luego de la primoinfección muchos años después, asociado a un proceso inflamatorio discreto y permanente en el tiempo, no obstante, el paciente podría no sentirse enfermo.

Question 53

Transmisión y factores de riesgo VHC

Answer 53

* Vía de administración: parenteral, sexual, vertical. * Mayor factor de riesgo: transfusión sanguínea, representando el 50 % de los casos. * Prevalencia cercana a 0,3 %. Actualmente no hay cura ni tratamiento de vacunas contra VHC.

Question 54

Hepatitis D

Answer 54

Producida por virus ARN incompleto que requiere de la presencia (coinfección) del virus de la hepatitis B (VHB) para replicarse, provocando una mayor agresividad. No existe tratamiento salvo el dirigido a la hepatitis B. Para las hepatitis virales agudas, la intensidad y el nivel de tejido implicado en la inflamación podría estar asociado a la elevación en la cuantía de las transaminasas en circulación y la alteración de los otros parámetros de la hoja hepática, por ejemplo, en los niveles de bilirrubina, enzimas colestásicas, etc. Si existiese una sospecha de una hepatitis viral aguda, en el laboratorio se solicita un panel viral si la hoja hepática del paciente sugiere una hepatitis, con el fin de evidenciar si se trata de hepatitis A, B o C. Parámetros de hepatitis virales Pruebas diagnósticas (serológicas): indican algo acerca de la posible causa de la patología. En la hepatitis A se van a cuantificar los anticuerpos IgM e IgG. En la hepatitis B, anticuerpos contra los antígenos de superficie y en la hepatitis C, anticuerpos contra el VHC. Si alguno diese positivo, indicaría un posible diagnóstico, mientras que la hoja hepática otorga un acercamiento de una alteración que conduce a realizar el panel viral.

Question 55

Etiologías del daño hepático agudo

Answer 55

La gran mayoría de los sujetos asocian un daño hepático agudo con las drogas, particularmente con paracetamol.

Question 56

Hepatitis inducida por drogas

Answer 56

Las drogas o cualquier xenobiótico por acción de las enzimas del cP450 pueden producir metabolitos reactivos, que luego, a partir de procesos de detoxificación, generan un producto estable que puede excretarse. Existe la posibilidad que los metabolitos intermediarios generen una respuesta inmune o mecanismos no inmunes, los cuales generan daño celular.

Question 57

Intoxicacion Paracetamol

Answer 57

Esto es lo que ocurre con el paracetamol (toxicidad por metabolito intermediario) De acuerdo a la dosis y naturalmente, el paracetamol sufre a nivel hepático procesos de glucuronidación y sulfatación (modificaciones estructurales) que permiten producir metabolitos excretables. Cuando estos procesos se saturan (corresponden a reacciones enzimáticas) debido a la masa de paracetamol ingerida, el hígado procede a formar metabolitos a partir de las enzimas citocromos 1A2 y 2E1, en este caso, se forma un metabolito tóxico denominado NAPQI. El NAPQUI es conjugado por glutatión produciendo un compuesto excretable y no tóxico. Si el paciente ya tiene estimulada la vía de los citocromos, por ejemplo, por consumo de alcohol permanente, se produce una sobreexpresión de las enzimas citocromos, lo mismo con isoniazida y fenobarbital. Por tanto, aquel que consuma una dosis de paracetamol y posea inducción basal de la expresión del cP450, el metabolismo del paracetamol va a preferir esta vía por sobre la glucuronidación/sulfatación produciendo el metabolito tóxico. Dependiendo de la dosis de paracetamol ingerido, aumentará el NAPQI y con ello se favorece la necrosis celular. La necrosis afectará una cantidad X de células hepáticas, traduciéndose en una probable alteración de la hoja hepática.

Question 58

Daño hepático agudo (DHA)

Answer 58

Estos datos se utilizan para diferenciar una hepatitis aguda de una crónica. Ejemplo: si se diese un infarto hepático que provocara el corte de la irrigación arterial hacia el hígado, se produciría un mega infarto afectando a muchas células, por tanto, esta alteración de la permeabilidad y destrucción de células induce la salida de contenido intracelular al torrente sanguíneo y con ello, aumentaría mucho el nivel de transaminasas, es decir, 40 veces sobre los rangos de referencia (AST < 30 U/L. ALT < 35 U/L). Esto significa una transaminasemia > 1000-2000 U/L. A partir de este valor, es evidente que la cantidad de células afectadas es altísima, por ende, se trata de una hepatitis aguda. Se interpreta así porque un nivel tan elevado de transaminasas en sangre indica que de por sí hay un daño grave y sería incompatible con el cuerpo mantener tal tasa de destrucción por un período prolongado. Ejemplo hepatitis viral: podría tener rangos altos de transaminasas (1000-2000 U/L), pero también podrían ser más bajos como 10 veces el valor de referencia (300-400 U/L). Si esto se compara nuevamente, pero con un rango de elevación entre 2-8 o transaminasemia 60-100 U/L, ¿estos valores indican una hepatitis aguda? Paréntesis: lo que indica que sea agudo o crónico es cuánto dura el fenómeno inflamatorio. Respondiendo a la pregunta, esto se ve si la elevación a 100 U/L permanece o no en el tiempo. Si baja y no se mantiene, hubo un proceso agudo, entonces, ¿qué provocó una elevación tan “discreta”? Puede deberse a un medicamento, alcohol, alimento. Es importante recordar que las transaminasas poseen un tiempo de vida medio corto de 1-2 días.

Question 59

Parte 4 y 5: Daño hepático crónico

Answer 59

Se produce por la permanencia de cualquier hepatitis aguda por más de 6 meses. Los síntomas de hepatitis crónica son mínimos, pero varían según el cuadro agudo que la provocó Diagnóstico * Aumento de ALT 6 meses después de la instauración de la hepatitis aguda. * Aumento de ALT en más de una ocasión dentro de 6 meses (se elevan y luego se normalizan, no se trata de una elevación constante). Tratamiento: IFN-α Hepatitis crónica * Hepatitis virales crónicas (HBV, HCV) * Hepatitis autoinmunes crónicas * Enfermedad alcohólica hepática * Patologías hepáticas inducidas por drogas. No necesariamente deben ser sintomáticas. Al detectarse alguna alteración del perfil hepático mediante los parámetros de laboratorio (bilirrubina, transaminasas, albúmina, enzimas colestásicas.) y si se determina que hay una hepatitis, por ejemplo, una hepatitis B o C (ya confirmada), en esta situación, lo que realizará el médico será controlar al paciente en el tiempo sucesivamente, es decir, solicitará la hoja hepática cada 2-3 meses, con el fin de observar si la inflamación decrece, se mantiene o incrementa. Si esto se realiza durante >6 meses, se le diagnostica una hepatitis crónica. Las enfermedades autoinmunes son de por vida. Al haber inflamación en el hígado por autoinmunidad va a ser permanente en el tiempo, de acuerdo con el nivel de reacción contra ese hígado puede ser mayor o menor la inflamación. Siempre debe haber un resguardo de salud hepática, sobre todo en pacientes con polifarmacia, con el fin de conocer su funcionalidad o potencial desarrollo de inflamación crónica. La inflamación crónica está asociada a la necrosis celular y con ello, ocurre un reemplazo de la célula parenquimatosa (hepatocito) por tejido cicatrizante (tejido conectivo). Con el pasar del tiempo, se va perdiendo masa hepatocitaria, lo cual se evidencia cuando la cantidad de tejido que quede remanente funcional sea ¼ o < ¼ del hígado original.

Question 60

Hígado graso no alcohólico (NAFLD)

Answer 60

Es una de las causas de hepatitis crónica porque se trata de una esteatosis macrovesicular, asociada a una ausencia de ingesta de alcohol (<40 g/semana). Afecta al 10-24 % de la población y el 2,6 % corresponde a niños. Su presentación clínica es mayormente asintomática. Al menos un 10 % a lo largo de 10 años desarrolla lo que se denomina esteatohepatitis no alcohólica (NASH). NASH corresponde a un proceso inflamatorio crónico, que si no se controla puede derivar a cirrosis hepática y cáncer hepatocelular (HCC, como en el diagrama). De acuerdo al tipo de acumulación grasa, se puede subclasificar en distintas etapas. Histológicamente, el hígado graso se puede evaluar en qué estado se encuentra. Puede ser una simple esteatosis hasta un proceso más complejo de fibrosis

Answer 61

Causas del hígado graso: Primarias: * Obesidad y sobrepeso (69-100 %) * Hiperlipidemia (20-80 %) * Diabetes mellitus 2 (36-75 %) Secundarias * Lipodistrofia * Fármacos (tamoxifeno, amiodarona)

Question 62

Teoría de los 2 hit

Answer 62

Hay teorías de cómo se produce el hígado graso junto a su evolución como la teoría de los 2 hit, que esencialmente la obesidad o la resistencia a la insulina (por diabetes tipo 2) genera la acumulación de grasa a nivel hepático y esa grasa deriva en la estimulación del estrés oxidativo a nivel del hígado y con ello la activación de cascadas intracelulares de tipo necróticas o apoptóticas, que finalmente favorecen la estimulación de la fibrogénesis, es decir, el reemplazo de tejido hepatocitos por tejido conectivo.

Question 63

Tratamiento Farmacológico

Answer 63

Question 64

Cirrosis

Answer 64

La cirrosis deriva de un daño hepático crónico. Se instaura cuando la arquitectura del hígado se altera y la velocidad de síntesis de colágeno supera la velocidad de degradación. El desarrollo de cirrosis presenta un componente genético que determina el balance entre la regeneración y la fibrosis. Es importante detectar tempranamente si el paciente posee un proceso inflamatorio hepático o no. Si hay signos y síntomas será más sencillo de detectar, sin embargo, hay muchos procesos inflamatorios crónicos hepáticos son asintomáticos, tal como el hígado graso. Dentro de los hallazgos de laboratorio se encuentra un leve aumento de AST y ALT, hiperbilirrubinemia (árbol biliar está altamente afectado), disminución de albúmina plasmática (porque baja la masa de células normales) y aumento de tiempo de protrombina (por la disminución de síntesis de proteínas de la coagulación, las cuales en su mayoría son sintetizadas en el hígado).

Question 65

Cáncer – Carcinoma hepatocelular

Answer 65

Es fatal a corto plazo, afectando más a hombres que a mujeres. El carcinoma hepatocelular (CHC) se desarrolla en pacientes con historial de enfermedad hepática crónica. Sus síntomas son la pérdida de peso, anorexia, fiebre. Dentro de los hallazgos de laboratorio se tiene similitud con la hepatitis viral crónica, pero el CHC posee una fuerte elevación de ALP y aparición de alfa-fetoproteína, la cual vale por la albúmina fetal. Esta proteína la que el feto posee en circulación intrauterinamente, luego de nacer y debido a la madurez hepática, comienza a ser reemplazada por la albúmina adulta. Tratamiento: incluso tratamientos agresivos no impiden la muerte dentro de 1 año después del diagnóstico, a menos que se realice un trasplante hepático.

Question 66

Función pancreática

Answer 66

Desde el laboratorio no se puede contribuir mucho con respecto a la evaluación de la función pancreática. El conducto pancreático principal deriva en la ampolla de Vater, donde se vacía el contenido del páncreas exocrino.

Question 67

Pancreatitis

Answer 67

Es la inflamación del páncreas. Puede ser súbita (aguda) o progresiva (crónica). La aguda implica generalmente un solo “ataque”, después del cual el páncreas vuelve a su estado normal. La crónica produce un daño permanente del páncreas y pérdida de su función, lo que suele acompañar de fibrosis.

Question 68

Pancreatitis Aguda

Answer 68

* Pancreatitis intersticial aguda: asociada a edema intersticial e inflamación del páncreas. * Pancreatitis aguda necrosante: necrosis pancreática. * Pancreatitis hemorrágica aguda: hemorragia extensa del parénquima pancreático. (El páncreas es un órgano tremendamente vascularizado).

Question 69

Causas de pancreatitis aguda

Answer 69

El flujo pancreático puede ser obstruido por cálculos biliares debido a la anatomía del árbol biliar y su relación con el páncreas.