fibrose kystique Flashcards
quel canal est impliqué dans la maladie?
CFTR : canal chlore dép de l’AMPC (dérèglement)
fct du canal chlore dép de AMPc
réguler le transport du chlore à travers les membranes ¢
où retrouve-t-on canal chlore dép de AMPc?
- poumons
- glandes sudoripares
- intestin
- pancréas
- vésicule biliaire
- glandes salivaires
- tractus génital
ce qui cause la fibrose kystique
mutation du gène CFTR entrainant une altération de la protéine CFTR (canal chlore dép à AMPc)
mode de transmission
autosomale récessive : 2 parents porteurs de la mutation du gène auront 25% de chance d’avoir un enfant malade (RR, Rr mais pas rr)
fréquence de l’affection de la fibrose kystique varie selon quoi?
origine géographique et ethnique des patients (ex : rare chez asians et africains)
comment la maladie a un avantage sélectif hétérozygote?
- protection contre perte hydrique et saline pdt diarrhée
- protection contre entrée de pathogène
- ø de tuberculose
V ou F : fibrose kystique touche + les F que les H
F, affecte les 2 de façons égales mais + grave chez les F
V ou F : FK est une maladie génétique
V, affecte ¢ épithéliales de bcp de tissus
cmt est le mucus chez une personne saine vs malade
- saine : sécrétions claires et fluides
- malades : augmentation de la viscosité du mucus et accumulation dans les voies respiratoires et digestives
principales manifestations de la maladie
- obstruction pulmonaire : sécrétion de mucus épais qui obstrue voies respiratoires et favorise les infections
- problème de sécrétion exocrine du pancréas
- diminution de la perméabilité au Cl, altère la sécrétion de fluides et d’électrolytes –> déshydratation
expliquer l’infertilité chez les personnes avec la FK
- chez H : problème avec canal déférent donc infertile
- chez F : épaississement du mucus vaginal donc fertilité difficile mais possible
une présence cst de mucus mène à quoi?
infection
V ou F : on retrouve trop de Cl dans la FK
F, diminution de la perméabilité donc diminution de la sécrétion de Cl
cmt sont les glandes muqueuses d’une personne normal vs avec la FK?
FK a une glande hypertrophiée
dans les glandes sudoripares, qui est responsable de la réabsorption du Cl?
CFTR
que se passe-t-il au Na+ si le Cl peut pas entrer dans la ¢?
Cl entre pas dans la ¢ à cause du canal, ce qui fait que Na non plus –> explique sueur salée
conséquence du transport altéré du Cl dans la glande sudoripore
- risque de déshydratation : perméabilité réduite au Cl affecte la sécrétion de fluides et électrolytes
- risque d’insolation (coup de chaleur) pcq corps régule temp par transpiration mais problème de sueur
méthodes de diagnostic de la FK
- test de la sueur (excès de chlore dans la sueur pcq entre pas dans la ¢)
- génotypage : dépistage ou détection de mutation
expliquer le test de la sueur
- stimulation des glandes sudoripares en faisant passer la pilocarpine à l’aide d’un faible courant ce qui stimule la sécrétion de sueur
- confirmation si aug significative de chlore dans la sueur
expliquer le génotypage dans le diagnostic de la FK
- dépistage des futurs parents (présence de mutation sur gène CFTR)
- dépistage néonatal (nv né)
- dépistage prénatal (avant naissance)
structure de la protéine CFTR
- sq protéique qui a deux domaines répétés contenant chacun 6 segments
- région hydrophile ayant NBD pour lier ATP
- domaines liés par domaine R
qu’est-ce que le domaine R
domaine cytoplasmique liant 2 domaines et contenant la majorité des sites potentiels de phosphorylation (PKA, PKC, GMPc)
expliquer la relation structure activité de la protéine CFTR
- 2 domaines de 6 segments chacun forment le pore du canal Cl
- domaine R = domaine de régulation
- domaines d’interactions avec les NT : NBD1 (N-terminal) et NBD2 (C-terminal)
cmt activer le canal CFTR
- phosphorylation du domaine R
- hydrolyse d’une molécule d’ATP sur les NBD
différence entre hydrolyse du canal NBD1 et NBD2?
- NBD1 (N-terminal) permet OUVERTURE DU CANAL
- NBD2 (C-terminal) permet FERMETURE DU CANAL
V ou F : il existe une homologie de sq entre protéine CFTR et transporteurs ABC
V
nommer les classes de mutations et les conséquences
- classe I : défaut de production (+ grave)
- classe II : défaut de maturation
- classe III : défaut de régulation
- classe IV : défaut de conduction
*+ à la racine = + grave
expliquer mutation de classe I : défaut de production de la protéine
- absence totale ou partielle de la protéine
- peut diminuer la stabilité de l’ARNm (produit ø de protéine)
- peut aussi diminuer stabilité protéine
perte du courant Cl dans les épithéliums atteints
que sont les classes V et VI de mutations. expliquer chacune
- sous divisions de classe I (défaut de prod de la protéine)
- classe V : altère stabilité de l’ARNm CFTR
- classe VI : altère stabilité de la protéine MATURE
expliquer mutation de classe II : défaut de maturation de la protéine
- altération de la maturation et du repliement de la protéine
- protéine absente ou en qt réduite
quelle classe de mutation est + représentée la majorité des cas de FK?
classe II : ∆F508***
expliquer mutation de classe III : défaut de la régulation du canal Cl
- mutations dans les domaines de liaison à l’ATP (NBD1 et 2) –> fct moindre
- interaction NBD-ATP pour hydrolyser ATP est pas optimale donc moins bonne conductance
expliquer mutation de classe IV : défaut de conduction du canal Cl-
mutation qui produit protéine correctement positionnée mais diminution du flux de Cl- et une sélectivité modifiée
mutation FK + fréquente? homo ou hétérozygote?
- ∆F508 qui élimine AA en position 508
- homozygote donc aug les électrolytes dans la sueur, insuff pancréatique et atteinte obstructive des poumons
% de québécois qui ont la mutation ∆F508
90%
V ou F : pas de rapport entre la mutation (génotype) et manifestations cliniques (phénotype)
F, il existe un rapport, la variabilité et la gravité de la maladie selon les mutations du gène CFTR
V ou F : pas de tx curatif
V, tx pour symptômes slm
expliquer la thérapie génique pour les gens avec la FK
- on utilise adénovirus pour transférer l’ARNm CFTR
- restaurer fct de sécrétion normale dans les ¢ pulmonaires
problèmes avec la thérapie génique
- système immunitaire du patient lutte contre le vecteur adénoviral et le détruit
- mucus bronchique épais donc pénétration de l’adénovirus est ralentie
expliquer la thérapie protéique pour les gens avec la FK
- activation de la protéine CFTR pour améliorer la maturation de la protéine ∆F508
- aug nbr de canaux CFTR
Ivacaftor
- agit sur classe 3 de la mutation (régulation)
- molécule potentiateur (prolonge stimulus) agissant sur la CFTR non fonctionnelle pour ouvrir le canal
V ou F : ivacaftor marche bien
F, fct sur peu de gens (slm ceux qui ont mutation G551D)
lumacaftor
- correcteur co-admin avec ivacaftor pour améliorer l’act
- seul : ø toxicité mais ø d’amélioration des fct pulm
activation de voies alternatives de sécrétion
- activer autres canaux présents à la membrane
- antagoniser ENaC pour diminuer réabsorption de Na
transplantation pulmonaire
- bilatérale (2 poumons atteints)
- pour ceux étant au stade avancé
- cause de mortalité : rejet de l’organe
- poumons transplantés sensibles aux infections et au rejet
V ou F : transplantation pulm est un tx définitif
F, quand mm d’autres problèmes présents
avantage de la transplantation pulm
nv poumons développement pas FK
