Ferro Flashcards
A cosa serve il ferro?
- struttura dell’eme
- componente delle ferroproteine (citocromi/catalasi/perossidasi)
- fa funzionare enzimi, nei citocromi fa variare il gruppo prostetico
- favorisce l’interazione enzima/ligando
- catalizza reazioni di ossido-riduzione —> donatore/accettore di elettroni
- regola l’espressione di diversi geni (omeostasi ferro)
- regola la degradazione enzimatica delle proteine nelle cellule
Quantitativi di ferro nei diversi distretti
In totale nell’individuo vi sono 4-5g di ferro
75% nei GR
1-2mg/die persi per desquamazione (e mestruazioni)
1-2 mg/die assorbiti nel duodeno
500 mg nei macrofagi x riciclaggio (provenienti dal catabolismo dei GR)
0,2% FERROPROTEINE
1% legato alla TRANSFERRINA (quello che circola nel sangue)
*DEPOSITO 10% del totale
_milza
_150 mg midollo osseo
_200 mg fegato
_350 mg muscoli
Ferro alimentare
Legato al gruppo eme
Carne/latticini
Legato alla porfirina (quindi sia emo che mioglobina)
Massimo assorbito: 30%
Solubile a pH ALCALINO per questo viene assorbito nel DUODENO
Ferro alimentare
Non eme
- Frutta/verdura
- Legato alle proteine degli alimenti
- Biodisponibilità condizionata da
1) fitati, ossalati, tannani, fosfati etc —> questi ne riducono l’assorbimento perché formano complessi con il ferro
2) AA, acido ascorbico, zucchero, acido citrico —> ne aumentano la biodisponibilità, lo riducono a Fe2+ - Solubile a pH ACIDO <3, sopra precipita e non è più assorbibile
- Assorbito dal duodeno
Ferro libero
Complessato con..
Il ferro libero è tossico Viene complessato con *ferritina *emosiderina *lattoferrina
Quanto ferro viene assorbito dalla dieta? Da che cosa dipende il suo assorbimento?
Il ferro introdotto nell’organismo viene assorbito totalmente per il 10% e dipende da
- secrezione gastrica: ambiente acido ricco in protoni, minor HCl determina minor assorbimento
- pH del chimo (cibo nello stomaco)
- motilità intestinale
- morfologia e stato funzionale dell’intestino
Ferro a livello dello stomaco
- i succhi gastrici permettono il distacco del ferro dalle altre molecole alimentari
- 1a ossidoriduzione —> Fe3+ —> Fe2+
- se i complessi precipitano per pH <3 non vengono più assorbiti
Ferro a livello del duodeno
*ferro EME: assorbito direttamente dall’enterocita attraverso HCP (proteina carrier dell’eme) su orletto a spazzola/microvilli
*ferro NON EME: se legato a AA/acido ascorbico/zucchero etc può essere assorbito (è già Fe2+), altrimenti DCYTB lo riduce a Fe2+
—> simporto con H+ (protoni) attraverso legame con DMT1 entra nell’enterocita
Ferro nell’ENTEROCITA
Qui il ferro che entra è tutto uguale: Fe2+
- può depositarsi in forma di FERRITINA legandosi all’APOFERRITINA
- può passare nella circolazione sanguigna attraverso la FERROPORTINA (cancello del ferro) che necessariamente (nell’ENTEROCITA ma non nel macrofago) lavora in sinergia con l’EFESTINA (proteina ad attività ossidante Fe2+ —> Fe3+)
- l’EPCIDINA, sostanza ormonale sintetizzata dal fegato, regola negativamente questo passaggio (quindi l’esportazione del ferro nel torrente circolatorio)
Cellule specializzate nel rilascio di ferro
*ENTEROCITI: rilasciano ca. 2mg/die
Ferroportina —> ossidato a Fe3+ da EFESTINA —> Fe3+ si lega quindi alla OMOTRANSFERRINA —> Fe3+__TRANSFERRINA
*MACROFAGI: rilasciano ca.20-30 mg/die (dal catabolismo dei GR)
Endosoma che contiene il GR —> attraverso DMT1 viene liberato da qui il ferro che può avere due destini
1) depositato come FERRITINA
2) esce attraverso la FERROPORTINA come Fe2+ —> la CERULOPLASMINA (assenza = mal.di Wilson) (ossidasi converte anche il rame) lo converte a Fe3+ —> si lega alla TRANSFERRINA
Cellule specializzate nel captare il ferro
*precursori ERITROIDI: catturano le molecole di transferrina attraverso un recettore della transferrina fisso sulla loro membrana —> internalizzate attraverso l’endosoma —> il ferro viene poi utilizzato per la sintesi di emoglobina
Esiste anche un recettore SOLUBILE della ferritina che clinicamente può essere fortificato
*EPATOCITA: capta il ferro attraverso il recettore della transferrina e lo esporta attraverso la FERROPORTINA + CERULOPLASMINA
Ferrossidasi
Da Fe2+ —> Fe3+
EFESTINA —> sulla membrana dell’enterocita
CERULOPLASMINA —> secreta dal fegato nel plasma
Epcidina
Cos’è, regolazione
- È un ormone peptidico di sintesi epatica
- Regola negativamente l’assorbimento di ferro alimentare (a livello intestinale) e il suo rilascio da parte dei macrofagi (lo blocca al loro interno)
1) -ferro +O2 (sideropenia) —> epcidina meno sintetizzata
2) +Fe -O2 —> aumenta la sintesi di epcidina
3) eccesso di ferro/stati infiammatori (IL6/infezioni/artriti/cancro) —> +sintesi epcidina (e lattoferrina)
4) anemia/scarso livello di eritropoietina/ipossia/alcool/dipendenze/dieta povera di ferro —> -sintesi di epcidina —> incremento di ferro sierico
Epcidina
Quando è importante? Dove si lega? Bersaglio cellulare? Meccanismo d’azione?
- importante in gravidanza perché blocca il trasporto di ferro nella placenta
- si lega alla FERROPORTINA facendo sì che venga internalizzata e degradata nei lisosomi (e l’epcidina con lei)
- bersaglio cellulare: macrofagi ed enterociti
- meccanismo d’azione: si lega alla ferroportina che viene FOSFORILATA in due residui di tirosina —> la fosforilazione determina la sua internalizzazione e degradazione
- è importante perché il ferro è tossico: ossida le lipoproteine, soprattutto quelle ricche in colesterolo —> aterogeno
Ferritina
Formata da struttura a nanogabbia
4’500-5000 atomi di Fe3+ (ferro ferrico)
Costituita da 2subunità:
*catene L —> light/liver
*catene H —> heavy/heart —> ossidano il ferro
Se non ha ancora ferro si chiama APOFERRITINA
Arriva Fe2+ —> catene H lo ossidano —> Fe3+ entra —> OROFERRITINA —> FERRITINA
Si trova nel muscolo scheletrico / fegato / milza / midollo osseo
Sintetizzata dalle cellule intestinali
Emosiderina
Proteina di deposito del ferro
Si trova nei macrofagi del fegato e del midollo osseo dove si trova il 33% del ferro
Appaiono come pigmenti gialli
Il ferro qui contenuto è molto più difficile da utilizzare: l’emosiderina è poco solubile e precipita
Lega il ferro proveniente dal catabolismo dei GR
Controllo dell’assorbimento del ferro
*In condizioni di SIDEROPENIA (bassi livelli circolanti di ferro):
< sintesi apoferritina
> sintesi recettore x TRANSFERRINA
*sovraccarico di ferro: sintesi di elevata quantità di APOFERRITINA, non viene sintetizzato il recettore per la transferrina
Regolazione a livello molecolare delle proteine che regolano il ferro
*Se la concentrazione di ferro è bassa, il gruppo prostetico si dissocia e l’IRP1 si lega a sequenze specifiche di alcuni mRNA, noti come sequenze IRE (iron response elements).
In caso di carenza di ferro IRP1
_si lega alla sequenza IRE dell’mRNA codificante per la transferrina —> aumenta la sintesi di questa proteina che permette un rapido trasporto di ferro nel sangue, necessario in condizioni di carenza. _si lega alla sequenza IRE dell’mRNA per la ferritina —> minor sintesi, coerentemente alla scarsità di ferro.
*La proteina IRP1 si lega ad alcuni mRNA coinvolti nel metabolismo del ferro e se la concentrazione di ferro è elevata assembla un gruppo prostetico formato da cubi con 4 atomi di ferro e 4 atomi di zolfo, alternati ai vertici. Tale gruppo prostetico fornisce all’IRP attività ACONITASICA—> trasforma l’acido citrico in isocitrico.
Differenze IRP1 e IRP2
IRP1 e IRP2 differiscono per la loro modalità di regolazione. IRP1 è regolata dalla concentrazione di ferro, che ne determina modificazioni che le permettono o meno di legarsi alle sequenze IRE sugli mRNA che le possiedono; invece, IRP2 è regolata attraverso un aumento della sua sintesi in caso di carenza di ferro o una sua più elevata degradazione nel proteasoma in caso di elevata concentrazione di ferro. Un notevole indicatore della concentrazione di ferro nel sangue è l’ormone epatico epcidina, il quale aumenta in caso di sufficiente quantità di ferro e diminuisce in caso di insufficiente quantità di ferro nell’organismo.
Se c’è ferro o non c’è cosa avviene a livello molecolare?
Ferro = aconitasi attiva
Carenza di ferro = IRP1 è la molecola in cui si trasforma l’aconitasi
TRANSFERRINA
- È una beta-globina
- Circola come proteina con una concentrazione di 200-400 mg/dl
- Sintetizzata da FEGATO / TESSUTO LINFOIDE / GH MAMMARIA / OVAIE / TESTICOLI
- Funzioni: rende il ferro solubile, tampona l’effetto tossico del ferro, facilita l’internalizzazione del ferro.
- Recettori: sTfR
- Ha due siti per il legame con il ferro
Ferro da ferritina a transferrina
Ferritina-Fe3+ —> vit.C, glutatione, cistina, xantina ossidasi, ipossia —> Transferrina-Fe2+ —> all’interno della transferrina torna ad essere trivalente grazie alla CERULOPLASMINA
Lattoferrina
Più grossa dell’albumina (66kDa) —> 80kDa
Ha due siti di legame per Fe3+
Lega il ferro in modo più forte a pH acido e in certe circostanze
Aumenta in condizioni INFIAMMATORIE (come l’epcidina) e nell’ACIDOSI (alterazioni del pH ematico)
Potrebbe spiegare l’iposideremia che si associa alla flogosi
Emopessina
Glicoproteina plasmatica legata alla regolazione del ferro
Lega il gruppo eme derivante dalla distruzione dei GR
1 EME : 1 EMOPESSINA —> arriva al fegato e qui viene estratto il ferro
Ittero emolitico intravascolare —> l’eme si lega subito all’emopessina (in realtà è importante anche per l’emolisi extravascolare
Anemia SIDEROPENICA
GR microcitici ipocromici
Cause:
*Diminuito apporto alimentare
*Alterato assorbimento
*Aumentato fabbisogno (gravidanza/allattamento/adolescenza/infanzia)
*Accentuata eliminazione (emorragia/domazioni..)
Emocromatosi
Cause, pato correlate, sintomi, diagnosi
Cause:
- Aumentato assorbimento di ferro (gli effetti si manifestano dopo i 30aa) —> genetico
- Accumulo di ferro —> nei parenchimi di fegato, cuore, pancreas: danno tissutale, risposta infiammatoria —>trasfusioni
- Terapia marziale
Maggiore probabilità di:
- tumore epatico
- diabete
- arteropatie
Sintomi: aspecifici
Diagnosi: saturazione transferrina che sarà >50%
Per la conferma: biopsia epatica
Emocromatosi
Classificazione
HH tipo 1 —> mutazione gene HFE
HH tipo 2 —> mutazione gene HFE2
HH tipo 3 —> mutazione gene HFR
HH tipo 4 —> mutazione della ferroportina
Emocromatosi di tipo 1
Aumento di ferro nel parenchima di
*fegato
*cuore
*pancreas
*cute
Si può sviluppare cirrosi epatica, fibrosi e diabete
Gene HFE codifica per MHC 1 che forma un complesso con il RECETTORE della transferrina
Emocromatosi di tipo 2
Giovanile, morte prima dei 30aa
Il gene codifica per una proteina che regola l’espressione dell’epcidina —> quest’ultima viene a mancare —> la ferroportina continua ad esportare ferro e questo continua a venir assorbito dalla mucosa intestinale
Emocromatosi di tipo 3
HFR è un gene che codifica per TfR2 che è recettore secondario della transferrina
Inoltre vi sono problemi nella sintesi di epcidina
Emocromatosi di tipo 4
Ferroportina mutata non viene riconosciuta dalla epcidina
Alterazioni metabolismo del ferro
Esami diagnostici
- emocromo
- ferritinemia
- sideremia
- transferrinemia
- saturazione della transferrina
- ZPP x bambini x anemia
- RDW aumentata
Emocromo
Indici cellulari eritrocitari
- MCV volume cellulare medio
- MCH concentrazione emoglobinica media
- MCHC concentrazione emoglobinica corpuscolare media
- RDW morfologia dei GR, maggiore se sono diversi tra di loro
Volume cellulare medio
MCV
MCV
Volume cellulare medio Adulti: 80-95 fl = normociti Microciti < 80 fl Macrociti > 95 fl Megaloblasti > 115 fl
Concentrazione emoglobinica media
MCH
MCH
Concentrazione emoglobinica media
Normale: 27-31 pg/cellula 1,68-1,92 fmol/cellula
Concentrazione emoglobinica corpuscolare media
MCHC
MCHC
Concentrazione emoglobinica corpuscolare media
Normale: 32-36%
Morfologia GR
RDW
RDW
Morfologia GR
Anisocitosi
Per differenziare anemia sideropenica da talassemia —> in questo caso entrambi i valori di MCV sono bassi ma hanno RDW diverso
Normale: ca 11.8-15.6%
Ferritinemia
È il marker più attendibile per le alterazioni del ferro
Un valore molto basso (<20 mg/dl) indica carenza marziale con una specificità del 100%, no falsi negativi!!!
Quindi chi ha più di 20 mg/dl non ha carenza marziale
Un valore molto alto (>340 mg/dl) indica IPERSIDEREMIA possibili falsi positivi perché aumenta anche in altre condizioni:
*infiammazione (è una proteina di fase acuta)
*neoplasia (prodotta dalle cell.neoplastiche)
*citolisi epatica
*emolisi
Specificità cosa individua
Tutti i sani
Sensibilità cosa individua
Tutti i malati
Sideremia
Misura il ferro legato alla TRANSFERRINA, quello di trasporto Quindi ci dà la misura del ferro circolante (Fe2+) 90-100 mg/dl La concentrazione di ferro circolante si riduce prima di quella emoglobinica AUMENTA per *terapia marziale *sindromi emolitiche (intravascolare) *necrosi *etilismo cronico DIMINUISCE per *insufficiente apporto *infiammazione *ridotto assorbimento *gravidanza *altre perdite INTERFERENZE ANALITICHE *rame ad alti livelli *emoglobina se emolizzata *bilirubina se iperespressa *EDTA acido etilendiamminotetracetico (tappo viola) complessa il ferro e lo fa precipitare Per ANEMIA SIDEROPENICA MAI chiedere sideremia isolata. Deve essere associata a TIBC (total iron binding capacity) che è la quantità massima di ferro che può essere legato alla TRANSFERRINA in quello specifico individuo.
TRANSFERRINEMIA
2/3 transferrina insatura (senza ferro)
1/3 transferrina satura (quella che misuriamo con la sideremia)
300-360 mg/dl dosata come proteina
Per dosarla come TIBC bisogna sapere che 1 mg di TRANSFERRINA lega 1,25 microgrammi di ferro
TIBC = transferrina sierica in mg/dl * 1,25 = 310 mg/dl
TIBC
TIBC = transferrina sierica in mg/dl * 1,25 = 310 mg/dl
Saturazione della transferrina
Sideremia/TIBC * 100 Che sarebbe come dire Fe/Fe max che si potrebbe legare * 100 Fisiologicamente: 30% <20% carenza di ferro >50% emocromatosi
ANEMIE Normale: 100/300 Lieve: 75/300 Discreto: 50/450 Grave: 25/600
RDW
RDW aumentato se è calato molto il ferro disponibile
Morfologia diversa delle emazie
Primo stadio anemia sideropenica
Impoverimento dei depositi, emoglobinosintesi corretta, no stanchezza, -ferritina \+TIBC transferrina normale sideremia normale
Secondo stadio anemia sideropenica
Eritropoiesi carente Esaurimento dei depositi - sideremia e ferritina \+ saturazione transferrina \+ transferrina totale \+ recettore solubile transferrina
Terzo stadio anemia sideropenica
Anemia sideropenica vera e propria
GR pallidi (IPOCROMICI) e microcitici —> manifestazione!
- ferritina e sideremia
+ transferrina (che non viene più internalizzata)
- saturazione transferrina
Recettore solubile della transferrina
Forma tronca di quello che si trova sulle cellule e proporzionale ad esso.
L’80% dei TfR sono sui GR
Se a bassi livelli —> ipoplasia eritroide
Se ad alti livelli —> eritropoiesi ferrocarenziale, iperplasia eritroide
Si richiede il suo dosaggio solo quando abbiamo minor sideremia e aumento o valori normali di ferritina.
Se aumenta sTfR avremo una malattia cronica con carenza marziale
Se sTfR normale: anemia senza carenza marziale
Si usa solo per distinguere un’anemia sideropenica vera da una causata da stati infiammatori e neoplastici
