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Medicina Di Laboratorio > Ferro > Flashcards

Ferro Flashcards

1
Q

A cosa serve il ferro?

A
  • struttura dell’eme
  • componente delle ferroproteine (citocromi/catalasi/perossidasi)
  • fa funzionare enzimi, nei citocromi fa variare il gruppo prostetico
  • favorisce l’interazione enzima/ligando
  • catalizza reazioni di ossido-riduzione —> donatore/accettore di elettroni
  • regola l’espressione di diversi geni (omeostasi ferro)
  • regola la degradazione enzimatica delle proteine nelle cellule
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2
Q

Quantitativi di ferro nei diversi distretti

A

In totale nell’individuo vi sono 4-5g di ferro
75% nei GR
1-2mg/die persi per desquamazione (e mestruazioni)
1-2 mg/die assorbiti nel duodeno
500 mg nei macrofagi x riciclaggio (provenienti dal catabolismo dei GR)
0,2% FERROPROTEINE
1% legato alla TRANSFERRINA (quello che circola nel sangue)
*DEPOSITO 10% del totale
_milza
_150 mg midollo osseo
_200 mg fegato
_350 mg muscoli

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3
Q

Ferro alimentare

Legato al gruppo eme

A

Carne/latticini
Legato alla porfirina (quindi sia emo che mioglobina)
Massimo assorbito: 30%
Solubile a pH ALCALINO per questo viene assorbito nel DUODENO

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4
Q

Ferro alimentare

Non eme

A
  • Frutta/verdura
  • Legato alle proteine degli alimenti
  • Biodisponibilità condizionata da
    1) fitati, ossalati, tannani, fosfati etc —> questi ne riducono l’assorbimento perché formano complessi con il ferro
    2) AA, acido ascorbico, zucchero, acido citrico —> ne aumentano la biodisponibilità, lo riducono a Fe2+
  • Solubile a pH ACIDO <3, sopra precipita e non è più assorbibile
  • Assorbito dal duodeno
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5
Q

Ferro libero

Complessato con..

A 
Il ferro libero è tossico
Viene complessato con 
*ferritina
*emosiderina
*lattoferrina
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6
Q

Quanto ferro viene assorbito dalla dieta? Da che cosa dipende il suo assorbimento?

A

Il ferro introdotto nell’organismo viene assorbito totalmente per il 10% e dipende da

  • secrezione gastrica: ambiente acido ricco in protoni, minor HCl determina minor assorbimento
  • pH del chimo (cibo nello stomaco)
  • motilità intestinale
  • morfologia e stato funzionale dell’intestino
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7
Q

Ferro a livello dello stomaco

A
  • i succhi gastrici permettono il distacco del ferro dalle altre molecole alimentari
  • 1a ossidoriduzione —> Fe3+ —> Fe2+
  • se i complessi precipitano per pH <3 non vengono più assorbiti
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8
Q

Ferro a livello del duodeno

A

*ferro EME: assorbito direttamente dall’enterocita attraverso HCP (proteina carrier dell’eme) su orletto a spazzola/microvilli
*ferro NON EME: se legato a AA/acido ascorbico/zucchero etc può essere assorbito (è già Fe2+), altrimenti DCYTB lo riduce a Fe2+
—> simporto con H+ (protoni) attraverso legame con DMT1 entra nell’enterocita

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9
Q

Ferro nell’ENTEROCITA

A

Qui il ferro che entra è tutto uguale: Fe2+

  • può depositarsi in forma di FERRITINA legandosi all’APOFERRITINA
  • può passare nella circolazione sanguigna attraverso la FERROPORTINA (cancello del ferro) che necessariamente (nell’ENTEROCITA ma non nel macrofago) lavora in sinergia con l’EFESTINA (proteina ad attività ossidante Fe2+ —> Fe3+)
  • l’EPCIDINA, sostanza ormonale sintetizzata dal fegato, regola negativamente questo passaggio (quindi l’esportazione del ferro nel torrente circolatorio)
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10
Q

Cellule specializzate nel rilascio di ferro

A

*ENTEROCITI: rilasciano ca. 2mg/die
Ferroportina —> ossidato a Fe3+ da EFESTINA —> Fe3+ si lega quindi alla OMOTRANSFERRINA —> Fe3+__TRANSFERRINA
*MACROFAGI: rilasciano ca.20-30 mg/die (dal catabolismo dei GR)
Endosoma che contiene il GR —> attraverso DMT1 viene liberato da qui il ferro che può avere due destini
1) depositato come FERRITINA
2) esce attraverso la FERROPORTINA come Fe2+ —> la CERULOPLASMINA (assenza = mal.di Wilson) (ossidasi converte anche il rame) lo converte a Fe3+ —> si lega alla TRANSFERRINA

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11
Q

Cellule specializzate nel captare il ferro

A

*precursori ERITROIDI: catturano le molecole di transferrina attraverso un recettore della transferrina fisso sulla loro membrana —> internalizzate attraverso l’endosoma —> il ferro viene poi utilizzato per la sintesi di emoglobina
Esiste anche un recettore SOLUBILE della ferritina che clinicamente può essere fortificato
*EPATOCITA: capta il ferro attraverso il recettore della transferrina e lo esporta attraverso la FERROPORTINA + CERULOPLASMINA

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12
Q

Ferrossidasi

A

Da Fe2+ —> Fe3+
EFESTINA —> sulla membrana dell’enterocita
CERULOPLASMINA —> secreta dal fegato nel plasma

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13
Q

Epcidina

Cos’è, regolazione

A
  • È un ormone peptidico di sintesi epatica
  • Regola negativamente l’assorbimento di ferro alimentare (a livello intestinale) e il suo rilascio da parte dei macrofagi (lo blocca al loro interno)
    1) -ferro +O2 (sideropenia) —> epcidina meno sintetizzata
    2) +Fe -O2 —> aumenta la sintesi di epcidina
    3) eccesso di ferro/stati infiammatori (IL6/infezioni/artriti/cancro) —> +sintesi epcidina (e lattoferrina)
    4) anemia/scarso livello di eritropoietina/ipossia/alcool/dipendenze/dieta povera di ferro —> -sintesi di epcidina —> incremento di ferro sierico
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14
Q

Epcidina

Quando è importante? Dove si lega? Bersaglio cellulare? Meccanismo d’azione?

A
  • importante in gravidanza perché blocca il trasporto di ferro nella placenta
  • si lega alla FERROPORTINA facendo sì che venga internalizzata e degradata nei lisosomi (e l’epcidina con lei)
  • bersaglio cellulare: macrofagi ed enterociti
  • meccanismo d’azione: si lega alla ferroportina che viene FOSFORILATA in due residui di tirosina —> la fosforilazione determina la sua internalizzazione e degradazione
  • è importante perché il ferro è tossico: ossida le lipoproteine, soprattutto quelle ricche in colesterolo —> aterogeno
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15
Q

Ferritina

A

Formata da struttura a nanogabbia
4’500-5000 atomi di Fe3+ (ferro ferrico)
Costituita da 2subunità:
*catene L —> light/liver
*catene H —> heavy/heart —> ossidano il ferro
Se non ha ancora ferro si chiama APOFERRITINA
Arriva Fe2+ —> catene H lo ossidano —> Fe3+ entra —> OROFERRITINA —> FERRITINA
Si trova nel muscolo scheletrico / fegato / milza / midollo osseo
Sintetizzata dalle cellule intestinali

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16
Q

Emosiderina

A

Proteina di deposito del ferro
Si trova nei macrofagi del fegato e del midollo osseo dove si trova il 33% del ferro
Appaiono come pigmenti gialli
Il ferro qui contenuto è molto più difficile da utilizzare: l’emosiderina è poco solubile e precipita
Lega il ferro proveniente dal catabolismo dei GR

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17
Q

Controllo dell’assorbimento del ferro

A

*In condizioni di SIDEROPENIA (bassi livelli circolanti di ferro):
< sintesi apoferritina
> sintesi recettore x TRANSFERRINA
*sovraccarico di ferro: sintesi di elevata quantità di APOFERRITINA, non viene sintetizzato il recettore per la transferrina

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18
Q

Regolazione a livello molecolare delle proteine che regolano il ferro

A

*Se la concentrazione di ferro è bassa, il gruppo prostetico si dissocia e l’IRP1 si lega a sequenze specifiche di alcuni mRNA, noti come sequenze IRE (iron response elements).
In caso di carenza di ferro IRP1
_si lega alla sequenza IRE dell’mRNA codificante per la transferrina —> aumenta la sintesi di questa proteina che permette un rapido trasporto di ferro nel sangue, necessario in condizioni di carenza. _si lega alla sequenza IRE dell’mRNA per la ferritina —> minor sintesi, coerentemente alla scarsità di ferro.
*La proteina IRP1 si lega ad alcuni mRNA coinvolti nel metabolismo del ferro e se la concentrazione di ferro è elevata assembla un gruppo prostetico formato da cubi con 4 atomi di ferro e 4 atomi di zolfo, alternati ai vertici. Tale gruppo prostetico fornisce all’IRP attività ACONITASICA—> trasforma l’acido citrico in isocitrico.

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19
Q

Differenze IRP1 e IRP2

A

IRP1 e IRP2 differiscono per la loro modalità di regolazione. IRP1 è regolata dalla concentrazione di ferro, che ne determina modificazioni che le permettono o meno di legarsi alle sequenze IRE sugli mRNA che le possiedono; invece, IRP2 è regolata attraverso un aumento della sua sintesi in caso di carenza di ferro o una sua più elevata degradazione nel proteasoma in caso di elevata concentrazione di ferro. Un notevole indicatore della concentrazione di ferro nel sangue è l’ormone epatico epcidina, il quale aumenta in caso di sufficiente quantità di ferro e diminuisce in caso di insufficiente quantità di ferro nell’organismo.

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20
Q

Se c’è ferro o non c’è cosa avviene a livello molecolare?

A

Ferro = aconitasi attiva

Carenza di ferro = IRP1 è la molecola in cui si trasforma l’aconitasi

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21
Q

TRANSFERRINA

A
  • È una beta-globina
  • Circola come proteina con una concentrazione di 200-400 mg/dl
  • Sintetizzata da FEGATO / TESSUTO LINFOIDE / GH MAMMARIA / OVAIE / TESTICOLI
  • Funzioni: rende il ferro solubile, tampona l’effetto tossico del ferro, facilita l’internalizzazione del ferro.
  • Recettori: sTfR
  • Ha due siti per il legame con il ferro
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22
Q

Ferro da ferritina a transferrina

A

Ferritina-Fe3+ —> vit.C, glutatione, cistina, xantina ossidasi, ipossia —> Transferrina-Fe2+ —> all’interno della transferrina torna ad essere trivalente grazie alla CERULOPLASMINA

23
Q

Lattoferrina

A

Più grossa dell’albumina (66kDa) —> 80kDa
Ha due siti di legame per Fe3+
Lega il ferro in modo più forte a pH acido e in certe circostanze
Aumenta in condizioni INFIAMMATORIE (come l’epcidina) e nell’ACIDOSI (alterazioni del pH ematico)
Potrebbe spiegare l’iposideremia che si associa alla flogosi

24
Q

Emopessina

A

Glicoproteina plasmatica legata alla regolazione del ferro
Lega il gruppo eme derivante dalla distruzione dei GR
1 EME : 1 EMOPESSINA —> arriva al fegato e qui viene estratto il ferro
Ittero emolitico intravascolare —> l’eme si lega subito all’emopessina (in realtà è importante anche per l’emolisi extravascolare

25
Q

Anemia SIDEROPENICA

A

GR microcitici ipocromici
Cause:
*Diminuito apporto alimentare
*Alterato assorbimento
*Aumentato fabbisogno (gravidanza/allattamento/adolescenza/infanzia)
*Accentuata eliminazione (emorragia/domazioni..)

26
Q

Emocromatosi

Cause, pato correlate, sintomi, diagnosi

A

Cause:

  • Aumentato assorbimento di ferro (gli effetti si manifestano dopo i 30aa) —> genetico
  • Accumulo di ferro —> nei parenchimi di fegato, cuore, pancreas: danno tissutale, risposta infiammatoria —>trasfusioni
  • Terapia marziale

Maggiore probabilità di:

  • tumore epatico
  • diabete
  • arteropatie

Sintomi: aspecifici

Diagnosi: saturazione transferrina che sarà >50%
Per la conferma: biopsia epatica

27
Q

Emocromatosi

Classificazione

A

HH tipo 1 —> mutazione gene HFE
HH tipo 2 —> mutazione gene HFE2
HH tipo 3 —> mutazione gene HFR
HH tipo 4 —> mutazione della ferroportina

28
Q

Emocromatosi di tipo 1

A

Aumento di ferro nel parenchima di
*fegato
*cuore
*pancreas
*cute
Si può sviluppare cirrosi epatica, fibrosi e diabete
Gene HFE codifica per MHC 1 che forma un complesso con il RECETTORE della transferrina

29
Q

Emocromatosi di tipo 2

A

Giovanile, morte prima dei 30aa
Il gene codifica per una proteina che regola l’espressione dell’epcidina —> quest’ultima viene a mancare —> la ferroportina continua ad esportare ferro e questo continua a venir assorbito dalla mucosa intestinale

30
Q

Emocromatosi di tipo 3

A

HFR è un gene che codifica per TfR2 che è recettore secondario della transferrina
Inoltre vi sono problemi nella sintesi di epcidina

31
Q

Emocromatosi di tipo 4

A

Ferroportina mutata non viene riconosciuta dalla epcidina

32
Q

Alterazioni metabolismo del ferro

Esami diagnostici

A
  • emocromo
  • ferritinemia
  • sideremia
  • transferrinemia
  • saturazione della transferrina
  • ZPP x bambini x anemia
  • RDW aumentata
33
Q

Emocromo

A

Indici cellulari eritrocitari

  • MCV volume cellulare medio
  • MCH concentrazione emoglobinica media
  • MCHC concentrazione emoglobinica corpuscolare media
  • RDW morfologia dei GR, maggiore se sono diversi tra di loro
34
Q

Volume cellulare medio

A

MCV

35
Q

MCV

A 
Volume cellulare medio
Adulti: 80-95 fl = normociti
Microciti  < 80 fl
Macrociti > 95 fl
Megaloblasti  > 115 fl
36
Q

Concentrazione emoglobinica media

A

MCH

37
Q

MCH

A

Concentrazione emoglobinica media

Normale: 27-31 pg/cellula 1,68-1,92 fmol/cellula

38
Q

Concentrazione emoglobinica corpuscolare media

A

MCHC

39
Q

MCHC

A

Concentrazione emoglobinica corpuscolare media

Normale: 32-36%

40
Q

Morfologia GR

A

RDW

41
Q

RDW

A

Morfologia GR
Anisocitosi
Per differenziare anemia sideropenica da talassemia —> in questo caso entrambi i valori di MCV sono bassi ma hanno RDW diverso
Normale: ca 11.8-15.6%

42
Q

Ferritinemia

A

È il marker più attendibile per le alterazioni del ferro
Un valore molto basso (<20 mg/dl) indica carenza marziale con una specificità del 100%, no falsi negativi!!!
Quindi chi ha più di 20 mg/dl non ha carenza marziale
Un valore molto alto (>340 mg/dl) indica IPERSIDEREMIA possibili falsi positivi perché aumenta anche in altre condizioni:
*infiammazione (è una proteina di fase acuta)
*neoplasia (prodotta dalle cell.neoplastiche)
*citolisi epatica
*emolisi

43
Q

Specificità cosa individua

A

Tutti i sani

44
Q

Sensibilità cosa individua

A

Tutti i malati

45
Q

Sideremia

A 
Misura il ferro legato alla TRANSFERRINA, quello di trasporto
Quindi ci dà la misura del ferro circolante (Fe2+)
90-100 mg/dl
La concentrazione di ferro circolante si riduce prima di quella emoglobinica
AUMENTA per
*terapia marziale
*sindromi emolitiche (intravascolare)
*necrosi
*etilismo cronico
DIMINUISCE per
*insufficiente apporto
*infiammazione
*ridotto assorbimento 
*gravidanza
*altre perdite
INTERFERENZE ANALITICHE
*rame ad alti livelli
*emoglobina se emolizzata
*bilirubina se iperespressa 
*EDTA acido etilendiamminotetracetico (tappo viola) complessa il ferro e lo fa precipitare
Per ANEMIA SIDEROPENICA MAI chiedere sideremia isolata. Deve essere associata a TIBC (total iron binding capacity) che è la quantità massima di ferro che può essere legato alla TRANSFERRINA in quello specifico individuo.
46
Q

TRANSFERRINEMIA

A

2/3 transferrina insatura (senza ferro)
1/3 transferrina satura (quella che misuriamo con la sideremia)
300-360 mg/dl dosata come proteina
Per dosarla come TIBC bisogna sapere che 1 mg di TRANSFERRINA lega 1,25 microgrammi di ferro
TIBC = transferrina sierica in mg/dl * 1,25 = 310 mg/dl

47
Q

TIBC

A

TIBC = transferrina sierica in mg/dl * 1,25 = 310 mg/dl

48
Q

Saturazione della transferrina

A 
Sideremia/TIBC * 100
Che sarebbe come dire Fe/Fe max che si potrebbe legare * 100
Fisiologicamente: 30%
<20% carenza di ferro
>50% emocromatosi
ANEMIE
Normale: 100/300
Lieve: 75/300
Discreto: 50/450
Grave: 25/600
49
Q

RDW

A

RDW aumentato se è calato molto il ferro disponibile

Morfologia diversa delle emazie

50
Q

Primo stadio anemia sideropenica

A 
Impoverimento dei depositi, emoglobinosintesi corretta, no stanchezza, 
-ferritina 
\+TIBC
transferrina normale 
sideremia normale
51
Q

Secondo stadio anemia sideropenica

A 
Eritropoiesi carente
Esaurimento dei depositi
- sideremia e ferritina
\+ saturazione transferrina 
\+ transferrina totale
\+ recettore solubile transferrina
52
Q

Terzo stadio anemia sideropenica

A

Anemia sideropenica vera e propria
GR pallidi (IPOCROMICI) e microcitici —> manifestazione!
- ferritina e sideremia
+ transferrina (che non viene più internalizzata)
- saturazione transferrina

53
Q

Recettore solubile della transferrina

A

Forma tronca di quello che si trova sulle cellule e proporzionale ad esso.
L’80% dei TfR sono sui GR
Se a bassi livelli —> ipoplasia eritroide
Se ad alti livelli —> eritropoiesi ferrocarenziale, iperplasia eritroide
Si richiede il suo dosaggio solo quando abbiamo minor sideremia e aumento o valori normali di ferritina.
Se aumenta sTfR avremo una malattia cronica con carenza marziale
Se sTfR normale: anemia senza carenza marziale
Si usa solo per distinguere un’anemia sideropenica vera da una causata da stati infiammatori e neoplastici

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