Dislipidemie Flashcards
Composizione HDL
Dopo un ulteriore attacco e trasformazione si giunge alle HDL, esse raccolgono del materiale dal circolo e lo portano al FEGATO. La composizione è nuovamente mutata, infatti
*trigliceridi sono quasi completamente scomparsi (3%),
*colesterolo è ancora presente in modo considerevole (esteri 16% e colesterolo normale 4%),
*aumentano nettamente le lipoproteine in particolare ApoAI (33%) e ApoAII (11%) e
*aumentano di molto anche i fosfolipidi (27%).
Questa composizione è il motivo per cui in un’elettroforesi le HDL sono quelle che “corrono” di più in assoluto.
Valori HDL pz ipertrigliceridemici
I pazienti ipertrigliceridemici hanno concentrazioni molto piccole di colesterolo-HDL, se dovessero comparire valori normali o elevati per il colesterolo-HDL nel 99% dei casi è un errore di laboratorio.
Il motivo del collegamento tra ipertrigliceridemia e colesterolo-HDL è che i pazienti con alti livelli di trigliceridi solitamente hanno dei sistemi lipolitici che non funzionano bene, non funzionando bene l’attacco della lipasi sui chilomicroni o sulle VLDL non si mette a disposizione materiale apoproteico e lipoproteico per la formazione di nuove HDL, quindi questi pazienti la cui lipolisi non funziona non hanno materiale per assemblare ulteriori HDL e quindi ci si trova di fronte a bassi valori di colesterolo-HDL (al di sotto di 35-37mg%).
Tracciato densitometrico
Viene fatto dopo trattamento con ultracentrifuga, è estremamente costoso e normalmente in Italia non viene fatto.
Partendo da sinistra il primo picco è rappresentato dai chilomicroni che normalmente non dovrebbe esser presente, il secondo dalle VLDL, il terzo dalle LDL ed il quarto dalle HDL.
Picco LDL: è importante notare che sottoponendo le LDL a ultracentrifugazione è possibile separarne le diverse sottofamiglie, inoltre bisogna osservare non solo l’area totale di questo picco ma anche la sua morfologia, infatti se fosse spostato verso destra si avrebbe un rischio aterosclerotico molto elevato, se fosse spostato verso sinistra il rischio aterosclerotico diminuirebbe.
Quindi con un’unica ultracentrifugazione si ha la fotografia del quadro lipidico del paziente e si può così capire dove sia esattamente l’alterazione in questione, cosa difficoltosa con gli esami tradizionali.
N.b. Per separare si usa lo spin-test
Definizione dislipidemia
Una dislipidemia indica la presenza di alterazioni nella struttura o nella composizione delle lipoproteine plasmatiche (anche in presenza di livelli lipidici normali!).
Come determinare con precisione la massa di HDL e LDL
Studio della concentrazione delle apolipoproteine che invece tendono ad essere più stabili sulle particelle e rappresentano molto più fedelmente la massa circolante delle LDL e delle HDL. Quindi ancora oggi se si vuol sapere in un paziente quale sia con precisione la massa delle HDL e delle LDL non c’è altra possibilità che l’uso dell’ultracentrifuga, se non si vuol ricorrere a questa metodica, si può ricorrere al dosaggio delle ApoB100 e delle ApoA1. In questo modo le apolipoproteine sono determinabili direttamente sul siero senza dover fare nessuna separazione perchè vengono utilizzate delle determinazioni immunologiche che riconosco ApoB100 e ApoA1 e possono esser lette dal punto di vista turbidimetrico e nefelometrico.
Trasporto esogeno dei lipidi
- Lipidi della dieta assorbiti a livello intestinali
- Formazione dei chilomicroni, caratterizzati da un’ampia varietà di apolipoproteine oltre ad ApoB48 che è la loro caratteristica, sono presenti anche ApoA, ApoE ed ApoC.
- Attacco della lipasi lipoproteica che viene regolata dalle ApoCI, ApoCII, ApoCIII
- Formazione dei chiloremnants in cui è ancora presente ApoE oltre ad ApoB48
- I remnants dei chilomicroni vengono catturati direttamente dal fegato grazie al recettore ApoB-ApoE. In questo riconoscimento ha una funzione molto importante anche l’ApoE
Trasporto endogeno dei lipidi
- Il fegato secerne le VLDL che hanno ApoB100, ApoE ed ApoC.
- Ulteriore attacco delle lipoproteinlipasi sempre regolata dalle
ApoC - Formazione dei remnants delle VLDL chiamati anche IDL, anche
loro caratterizzata dalla ApoB100 e dalla ApoE. A differenza dei chilomicroni in questo caso ci sono due possibili vie da seguire:
4a. Il fegato ricattura i remnants attraverso il recettore ApoB-ApoE
4b. Ulteriore attacco dei remnants con formazione delle LDL
caratterizzate principalmente da ApoB100 e a questo punto le LDL
posso avere a loro volta due destini
5a. Tornare al fegato riconosciute dal recettore specifico
Oppure
5b. Andare in periferia dove vengono riconosciute sempre dal recettore specifico e svolgere le loro regolari funzioni.
Trasporto retrogrado del colesterolo
Macrofagi infarciti di colesterolo: in particolare è presente del colesterolo esterificato che viene ritrasformato in colesterolo libero che è in grado di uscire dalla cellula grazie ad un trasportatore di membrana chiamato ABC1, che oltre a trasportare fuori il colesterolo, lo carica su delle HDL nascenti (dischi nascenti). A questo punto l’enzima LCAT (che ha come coenzima la fosfopanteinaA1) ritrasforma il colesterolo in colesterolo esterificato, e questa trasformazione segna il passaggio da HDL nascenti ad HDL mature. Dopodiché le HDL mature possono andare verso il fegato e riconoscere il recettore specifico che le cattura e nel fegato avviene la rimozione del colesterolo che verrà eliminato attraverso i sali biliari. La CETP (proteina di trasporto del colesterolo esterificato) è in grado di scambiare colesterolo esterificato con trigliceridi, preleva il colesterolo esterificato proprio dalle HDL, mentre i trigliceridi sono presi dalle VLDL/LDL, le quali a loro volta possono essere ricatturate dal fegato ed essere rimosse dal circolo. Quindi esistono due tipi di trasporto retrogrado, il primo descritto rappresenta per le HDL un trasporto retrogrado diretto (macrofagi-> dischi nascenti-> HDL mature-> fegato), ma esiste anche un trasporto retrogrado di tipo indiretto scambiando colesterolo esterificato con trigliceridi sulle VLDL. Tutti questi processi sono anti-aterogeni. Processo aterogeno: quando VLDL e LDL permangono per troppo tempo in circolo vengono ossidate e non riconoscono più il recettore originario ma riconoscono solo gli SRA (scavenger receptor/recettori spazzini) che permettono l’entrata di queste lipoproteine dentro le cellule periferiche senza una regolazione specifica; quindi a lungo andare i macrofagi vengono infarciti di lipoproteine e poi si depositeranno su placche aterosclerotiche. Il recettore ApoB invece è regolato da un sistema a feedback quindi una volta che ha portato del colesterolo all’interno viene regolato negativamente così che non ne venga portato dentro dell’altro. Ogni giorno il nostro organismo assorbe un certa quantità di colesterolo (colesterolo esogeno) e ne produce una quantità ancora maggiore (colesterolo endogeno). Nell’organismo il colesterolo di origine esogena deriva dal regime alimentare, ma la quota prevalente, endogena, è sintetizzata dall’organismo indipendentemente dalla quota introdotta con gli alimenti, ecco perchè spesso vengono dati degli inibitori di sintesi. Il colesterolo della dieta è trasportato prevalentemente in forma libera al fegato diversamente dalla porzione presente nelle lipoproteine VLDL e LDL che si trova in forma esterificata.
Nel tracciato elettroforetico cosa significa la doppia banda pre beta?
Sono le alte concentrazioni di lipoproteina a, fattore di rischio indipendente.
ApoB
- Ogni singola particella lipoproteica nel range di densità che include VLDL e LDL (le cosiddette lipoproteine aterogene) comprende nella propria struttura un’unica molecola di ApoB; non la troviamo quindi sui chilomicroni.
- è l’unico caso in cui si ha 1 molecola di apolipoproteine per micella (1:1).
- A digiuno, oltre il 90% dell’ApoB è associata alla particelle LDL; di conseguenza—> numero di particelle LDL circolanti= numero ApoB100.
- La concentrazione dei lipidi sulle lipoproteine non è costante mentre la concentrazione delle apoproteine sui lipidi tende ad essere costante e predeterminata geneticamente.
- L’ApoB100 è espressa nel fegato ed è localizzata nelle VLDL, IDL e LDL. *ApoB100 ha ruolo strutturale, è responsabile del riconoscimento ed è stato dimostrato che tale isoforma svolge un ruolo centrale nello sviluppo delle lesioni aterosclerotiche.
- L’ApoB48 è una forma tronca dell’ApoB100 che non viene riconosciuta dal recettore B100/E ed ha una massa molecolare che è il 48% di quella dell’ApoB100;
- L’ApoB48 è sintetizzata nel piccolo intestino come componente principale dei chilomicroni ed è coinvolta nel trasporto dei lipidi assunti con la dieta.
ApoA
Le due isoforme principali dell’ApoA sono ApoAI ed ApoAII.
I livelli di ApoAI sono fortemente correlati con quelli del colesterolo-HDL (HDL-C) e si ritiene che la sua espressione sia largamente responsabile della determinazione dei livelli plasmatici di HDL-C. L’ApoAI agisce anche come cofattore per l’enzima LCAT, ed è il ligando per l’ATP-binding cassette (ABC) protein (ABCAC1); pertanto è coinvolta nei meccanismi di trasporto inverso del colesterolo dalle cellule periferiche alle HDL e dalle LDL al fegato. È stato ampiamente dimostrato che le apoproteine plasmatiche ApoB e ApoAI sono importanti fattori di rischio o di protezione, che predicono lo sviluppo di malattia coronarica: in particolare anche in assenza di un incremento dei livelli di colesterolo-LDL o di ridotti livelli di colesterolo-HDL. Quindi è possibile non vedere variazioni di LDL-C o di HDL-C ma se si vedono variazioni di ApoB o di ApoAI è il caso di mettersi in allarme.
Marker per l’identificazione della malattia aterosclerotica
I markers standard utilizzati abitualmente nel 95% dei casi per identificare le alterazioni del metabolismo lipoproteico sono:
- Il dosaggio dei trigliceridi e del colesterolo totale, LDL (formula di Friedewald) ed HDL (dopo precipitazione delle lipoproteine o come metodologie dirette)
- Il dosaggio del colesterolo non-HDL che corrisponde alla quota aterogena del colesterolo.
I markers introdotti più recentemente includono:
- I dosaggi in automazione di ApoAI e ApoB100
- Il dosaggio dei livelli di ApoCI, ApoCII,ApoCIII quando si suppone un’alterazione nel metabolismo dei trigliceridi
- Il dosaggio in automazione dei livelli delle lipoproteina a (Lpa)
- Il dosaggio diretto del colesterolo veicolato dalla LDL (in caso di trigliceridi alti la formula di Friedewald non deve essere usata)
- La determinazione del genotipo dell’ApoE perchè nell’uomo sono presenti tre isoforme di ApoE che hanno delle differenti comportamenti nei confronti dell’ateriosclerosi.
Marker per malattia coronarica
Come markers per malattia coronarica il dosaggio di alcune apoproteine presenta alcuni vantaggi rispetto al dosaggio dei lipidi:
- Le apoproteine possono rappresentare più accuratamente il numero delle particelle lipoproteiche corrispondenti (ApoB per LDL e ApoAI per HDL).
- I livelli di ApoAI e ApoB100 sono sottoposti ad un controllo genetico più diretto rispetto ai livelli dei lipidi trasportati che sono influenzati da stati metabolici e nutrizionali fluttuanti.
- I dosaggi di ApoAI e ApoB100 sono più semplici e diretti, rispetto ai dosaggi dei lipidi trasportati, poichè non è necessaria la fase preliminare di separazione (come per HDL-C) o calcoli non sempre affidabili (LDL-C).
- Molte apoproteine sono solubili e durante la loro determinazione possono essere utilizzati standard standard primari solubili in acqua a differenza degli standard lipidici (alcolici).
Aterosclerosi
L’aterosclerosi è rappresentabile come malattia multifattoriale con
diversi fattori di rischio come dislipidemia, diabete, fumo, obesità,
sedentarietà, ipertensione. Inoltre i distretti colpiti dall’aterosclerosi
comprendono cuore, cervello e gambe, è quindi una malattia
ubiquitaria e ciò che la rende così pericolosa è che è silente.
Sono stati fatti degli studi epidemiologici da cui è emerso che la dislipidemia è il maggior fattore di rischio per lo sviluppo di malattia coronarica.
L’iperglicemia, l’ipertensione arteriosa e prodotti derivati dal fumo di sigarette possono iniziare a perpetuare il processo infiammatorio. Tuttavia, uno dei fattori chiave che dà inizio a questa infiammazione sono le particelle LDL-ossidate, quando in eccesso sono captate dai macrofagi con rilascio di mediatori infiammatori che portano all’ispessimento e/o rottura della placca aterosclerotica con possibile successivo evento clinico, come infarti miocardico o cerebrale.
Dimensione delle lipoproteine e aterogenicità
LDL piccole e dense (<25nm) sono aterogeniche mentre LDL grandi (>25nm) sono considerate non aterogene; avviene esattamente l’opposto per le VLDL che se grandi sono considerate aterogene, se piccole non aterogene; per quanto riguarda le HDL più piccole sono meno antiaterogene rispetto alle HDL più grandi.
Le LDL devono essere grandi
Le VLDL devono essere piccole
Le HDL devono essere grandi
Limiti colesterolo non HDL
140-150mg%
