Farmakoterapija parkinsonizma

Question 1

Što je to Parkinsonova bolest?

Answer 1

• kronično i progresivno neurodegenerativno oboljenje
• karakterizira je trijas simptoma:
  1. tremor (tremor „motanja vate“ , tremor u mirovanju)
  2. bradikinezija (otežani i usporeni pokreti)
  3. rigidnost mišića
• pogađa najčešće populaciju između 40. i 70. g. života
• bolest ekstrapiramidnog sustava
• dopaminergični neuroni iz nucleus niger odašilju svoje aksone u striatum iz kojih se otpušta
  dopamin koji inhibira kolinergične neurone
• kod ove bolesti oštećen je ovaj nigro-strijatalni put što uzrokuje smanjenje aktivnosti
  dopaminergičkog sustava i posljedično pojačanje aktivnosti
  kolinergičkog sustava što preko korteksa i kralježničke moždine na skeletnim
  mišićima uzrokuje tipične znakove parkinsonizma
• osim dopaminergičnih neurona, zahvaćeni su i ostali neuroni (neurodegenerativna bolest)
• pokazano je da se simptomi pojavljuju tek kada se koncentracija dopamina u striatumu
  smanji 70-90%
• etiologija: genetski faktor, neurotoksini, oksidativni čimbenici, spora virusna infekcija… (?)

Question 2

Što su to parkinsonizmi?

Answer 2

• stanja koja imitiraju sliku Parkinsonove bolesti, ali imaju različitu osnovu
• diferencijalna dijagnoza parkinsonizma:
  1. Parkinsonova bolest
  2. jatrogeni parkinsonizam (neuroleptici)
  3. postencefalitički parkinsonizam
  4. parkinsonizam uvjetovan toksinima
  5. oštećenje MPTP-om (derivat meperidina, ulični heroin)
  6. metabolički parkinsonizam (hipoparatireoidizam)
  7. aterosklerotski parkinsonizam
  8. traumatski parkinsonizam
  9. parkinsonizam uvjetovan degenerativnim oboljenjima mozga
  (hepatolentikularna degeneracija, juvenilna Huntingtonova koreja)

Question 3

Kakvi se lijekovi koriste u liječenju Parkinsonove bolesti?

Answer 3

u liječenju Parkinsonove bolesti upotrebljavaju se lijekovi koji pojačavaju djelovanje
dopaminergičnog sustava ili koji inhibiraju kolinergične neurone

Question 4

Koje su skupine antiparkinsonika i koji lijekovi u njih spadaju?

Answer 4

1. prekursori dopamina: levodopa
2. agonisti dopaminskih receptora: bromokriptin, pramipeksol, ropinorol
3. inhibitori MAO-B: selegilin
4. inhibitori COMT: entakapon
5. antikolinergici: biperiden
6. ostali lijekovi: amantadin

Question 5

Koji su učinci levodope?

Answer 5

• najvažniji lijek, prekursor dopamina i noradrenalina
• djelovanjem L-dopa dekarboksilaze prelazi u dopamin i na periferiji i u CNS-u
• nakon peroralne primjene najveći se dio levodope razgradi u GIS-u (70%), oko
  10-20% se apsorbira (najčešće se metabolizira u dopamin koji ne može prijeći krvno
  moždanu barijeru - periferna tkiva-toksičnost!), a samo 1-2% ulazi iz krvi u mozak
• zbog toga se mora upotrijebiti u velikim količinama što često uzrokuje nuspojave
• ali može se upotrijebiti i s inhibitorima dopa-dekarboksilaze (Karbidopa) koji ne
  prelaze krvno-moždanu barijeru, čime je metabolizam na periferiji smanjen
• kada se daje sa karbidopom smanjuje se potrebna doza levodope i štetni učinci
• ublažuje sve motoričke simptome parkinsonove bolesti
• znatni su i periferni dopaminergični učinci
• levodopa je u početku liječenja učinkovita u većine bolesnika, ali često gubi na
  učinkovitosti nakon oko 2 godine primjene
• daje se kada bolest progredira!
  NUSPOJAVE
• diskinezija - nevoljni svijajući pokreti
• razvijaju se u većine bolesnika već unutar 2 godine od započinjanja
  terapije levodopom
• ovi pokreti uobičajeno zahvaćaju lice i udove te mogu postati i vrlo
  teškim - nestaju ako se doza smanji, ali to dovodi do povratka rigiditeta
• reakcija „gubitka efekta“ (wearing-off) ili „akinezija na kraju dozitnog intervala“
  (end-of-dose akinesia) - fluktuacije povezane s vremenom uzimanja lijeka
• fenomen prekidača (on - off efekt)
• fluktuacija koja se pojavljuje neovisno o vremenu uzimanja lijeka
• karakteriziran je brzom fluktuacijom kliničkog stanja (iznenadna pogoršanja
  hipokinezije i rigiditeta koja traju od nekoliko minuta do nekoliko sati), a zatim
  dolazi do ponovnog poboljšanja
• fluktuacije odražavaju promjene koncentracije levodope u plazmi
• uporaba preparata levodope produženog otpuštanja ili istodobna
  primjena COMT inhibitora poput entakapona - spriječavanje fluktuacija
  koncentracija levodope u plazmi
• „drug holiday“ - zbog pauza u liječenju koje su se uzimale radi teških nuspojava
• ako se nakon stanke opet počne liječenje levodopom, dolazi do
  pojave još jačih simptoma i nuspojava
• ostale: poremećaji ponašanja, mučnina i povraćanje (povećana koncentracija
  dopamina koja potiče receptore u centru za povraćanje ili u GIS-u), srčane
  aritmije (jer dopamin može prijeći u noradrenalin), posturalna (ortostatska)
  hipotenzija (dopamin stimulira receptore na krvnim žilama),
  hipertenzivne krize (radi noradrenalina)

Question 6

Koji su učinci bromokriptina?

Answer 6

• dopaminergični agonist (D2 agonist) u striatumu
• najčešće se primijenjuje u bolesnika na levodopi u kojih se pojavljuje povremena
  akinezija ili u onih koji se inače ne mogu dobro liječiti levodopom
• inhibitor je prednjeg režnja hipofize (pa se koristi kod hiperprolaktinemije)

Question 7

Koji su učinci pramipeksola?

Answer 7

• izravni agonist D3 receptora u striatumu
• ublažuje simptome parkinsonizama te fluktuacije odgovora na levodopu
  (ublažuje on - off efekt)
• ima mogući neuroprotektivni učinak

Question 8

Koji su učinci ropinorola?

Answer 8

• isto djeluje kao i pramipeksol
• razmjerno je čist agonist D2 receptora
• djelotvoran je kao monoterapija blage bolesti, a ublažava i fluktuacije odgovora na
  levodopu u teških bolesnika

Question 9

Koji su učinci selegilina?

Answer 9

• ireverzibilan MAO-B inhibitor (u većim dozama inhibira i MAO-A)
• djeluje centralno!
• usporava razgradnju dopamina
• posljedično pojačava i produljuje učinak levodope
• koristi se kao dodatna terapija u bolesnika s opadajućim ili fluktuirajućim odgovorom
  na levodopu (kao monoterapija ima tek neznatan učinak u parkinsonizmu)

Question 10

Koji su učinci entakapona?

Answer 10

• produljuje vrijeme djelovanja levodope inhibirajući njezin periferni metabolizam
• koristan u bolesnika koji imaju fluktuacije terapijskog odgovora na levodopu

Question 11

Kako djeluju antikolinergici?

Answer 11

• blokada muskarinskih receptora
• djelomično uklanjaju simptome bolesti, a osobito tremor i rigidnost
• za suzbijanje parkinsonizma koji uzrokuju blokatori D receptora (neuroleptici)

Question 12

Kako djeluje biperiden?

Answer 12

• antagonist muskarinskih receptora

- djelomično uklanja tremor i rigidnost, ali ne može bradikineziju

Question 13

Kako djeluje antivirusni lijek amantadin?

Answer 13

• potencira dopaminsku transmisiju (sinteza? otpuštanje? povratni unos?)
• liječenje blažih oblika Parkinsonove bolesti
• može se kombinirati s levodopom
• niz štetnih učinaka na CNS, svi nastaju nakon prekida liječenja
  (nesanica, motorički nemir, konfuzija, halucinacije, razdražjivost, uzbuđenje)