Farmaci colinomimetici Flashcards
Classificazione colinomimetici in base al meccanismo d’azione
• Ad azione diretta: agiscono direttamente sui recettori
- Esteri della colina, agonisti ai recettori muscarinici, con un’unica eccezione in grado di attivare sia i recettori muscarinici che i recettori nicotinici (Carbacolo);
- Farmaci che agiscono sui recettori nicotinici.
• Ad azione indiretta: inibiscono l’acetilcolin-esterasi
Che reazione catalizza l’acetilcolin-esterasi?
acetilcolina + H20 -> colina + acetato
Ammine terziarie e BEE
Facilmente assorbibili e oltrepassano facilmente la BEE -> effetti centrali e periferici
Ammine quaternarie e BEE
Meno liposolubili e quindi non hanno effetti centrali (non attraversano la BEE)
Caratteristiche metabolismo ACh
NT con durata d’azione molto breve, che viene rapidamente idrolizzata dall’acetilcolinesterasi che si trova in tutti i distretti dell’organismo
Come sopperiamo alla breve durata d’azione dell’ACh?
La colina viene esterificata in composti maggiormente resistenti all’azione dell’acetilcolinesterasi.
Caratteristiche colinomimetici diretti agonisti muscarinici
Sono poco soggetti alla dregradazione da parte dell’acetilcolin- e butirrilesterasi.
A.e. gli esteri della colina e gli alcaloidi sono farmaci colinomimetici.
Indicazioni terapeutiche colinomimetici (each farmaco)
Piuttosto limitate:
Acetilcolina nessun uso terapeutico,
Betanecolo è un gastrocinetico non presente in Italia,
Carbacolo invece è di uso oftalmico, also ritenzione urinaria senza ostruzione
Metacolina test asma,
Pilocarpina stimolazione salivare, glaucoma
(Also Xerostomia, glaucoma, test dx, ritenzione urinaria senza ostruzione)
Tipologie di colinomimetici diretti agonisti muscarinici
- Esteri della colina
- Alcaloidi colinomimetici naturali o di sintesi
Esteri della colina: quali sono?
- Acetilcolina
- Metacolina (che in più ha solo la metilazione)
- Carbacolo
- Betanecolo
Struttura e caratteristiche degli esteri della colina:
Ammine quaternarie, cariche positivamente, quindi poco assorbibili e con scarsa capacità di attraversare la BEE. Rapidamente eliminati con le urine. Il carbacolo ha anche attività nicotinica.
Alcuni alcaloidi colinomimetici naturali o di sintesi:
- Pilocarpina, arecolina: ammine terziarie, più liposolubili e quindi assorbibili per os (possono attraversare la BEE). Eliminati con le urine.
- Muscarina, ammina quaternaria.
- Oxotremorina, molecola molto tossica, con affinità M2 ed effetti centrali (tremore +++) - AMMINA TERZIARIA
Effetti ACh sul sistema CV
- BASSA DOSE: attivazione recettori M3-> produzione NO -> vasodilatazione -> ipotensione arteriosa -> attivazione riflesso barocettoriale -> tachicardia riflessa
- ALTA DOSE: prevalgono gli effetti cardiaci M2 (cronotropo, dromotropo e inotropo atriale negativi) -> ipotensione
Effetti ACh sui sistemi GI e GU:
Effetti procinetici poco marcati per via della ridotta perfusione di questi organi e dell’attività dell’acetil e della butirril-colinesterasi
Effetti ACh sul sistema respiratorio
Attivazione M3 -> broncocostrizione -> ↑ secrezioni tracheobronchiali
Effetti ACh sulle ghiandole
↑ secrezioni
Effetti ACh sul CNS
Scarsi effetti per bassa penetrazione della BEE
Effetti dei colinomimetici diretti muscarinici:
- L’azione sull’occhio comprende miosi, perdita dell’accomodazione e maggior deflusso umor-acqueo (utile nel glaucoma ad angolo aperto)
- Sul CV: ipotensione e tachicardia riflessa
- GI e GU: effetto procinetico
Usi terapeutici ACh:
Uso topico nell’induzione della miosi durante chirurgia oftalmologica (SECONDO CURRÒ NO WOT OK)
Dice currò che a quanto pare l’Ach non ha nessuna applicazione terapeutica, useresti invece il carbacolo
Usi terapeutici Metacolina:
Usata nei test di broncoreattività (risposta esagerata di broncocostrizione negli asmatici) (SECONDO CURRÒ anche per indurre miosi). Ha effetto a livello del cuore interagendo con M2, provocando così bradicardia. Aumenta l’attività GI e rilascia la muscolatura lisca degli sfinteri GI. Questi farmaci hanno anche effetto sulla vescica dacché sul muscolo detrusore, il trigono e le cellule muscolari lisce dello sfintere vescicale sono presenti recettori M3.
Usi terapeutici Betanecolo:
Un tempo usato come procinetico nell’ileo post-operatorio; in USA è usato contro la ritenzione urinaria e svuotamento parziale della vescica. Aumenta l’attività GI e rilascia la muscolatura lisca degli sfinteri GI. Questi farmaci hanno anche effetto sulla vescica dacché sul muscolo detrusore, il trigono e le cellule muscolari lisce dello sfintere vescicale sono presenti recettori M3.
Usi terapeutici Carbacolo:
Ttt del glaucoma o induzione di miosi in chirurgia. Il carbacolo, fra gli esteri della colina, è quello che ha un’importante attività NICOTINICA.
Aumenta l’attività GI e rilascia la muscolatura lisca degli sfinteri GI. Questi farmaci hanno anche effetto sulla vescica dacché sul muscolo detrusore, il trigono e le cellule muscolari lisce dello sfintere vescicale sono presenti recettori M3.
Attività atropina:
Tutte le azioni dei colinomimetici sono antagonizzate dall’atropina, antagonista recettoriale muscarinico selettivo; quindi ha un’elevata affinità solo nei confronti dei recettori muscarinici M1-M5 e non per i recettori colinergici nicotinici. Di conseguenza, dacché il carbacolo ha anche attività nicotinica, sarà antagonizzato solo parzialmente dall’atropina.
Effetti metacolina, betanecolo e carbacolo a livello GU:
Contrazione detrusore
Rilasciamento trigono
Rilasciamento dello sfintere vescicale
Quindi fai pipì
Uso terapeutico della Pilocarpina:
Farmaco colinomimetico utilizzato in Oftalmo, somministrato sotto forma di collirio per via topica e in grado di attivare i recettori muscarinici M3 della muscolatura liscia:
- del muscolo costrittore dello sfintere dell’iride -> miosi
- del muscolo ciliare -> messa in tensione del cristallino -> accomodazione e visione ravvicinata
Usato nel ttt xerostomia (sjogren) o in pz irradiati, o topicamente per il ttt del glaucoma o l’induzione della miosi. Scarsi effetti CV, ma può dare iperidrosi.
Uso terapeutico della Cevimelina
Alta affinità per il recettore M3 sull’epitelio salivare e lacrimale; usato nello Sjogren. Non disp in Italia.
Xerostomia def:
Anche nota come secchezza delle fauci, indica bocca secca a causa della mancanza di saliva
Conseguenza tipica dell’intossicazione da organofosforici
Scialorrea ( ipersalivazione o ptialismo)
Def organofosforici:
Un composto organofosforico è un composto organico biodegradabile contenente legami carbonio-fosforo. Il meccanismo d’azione è l’inibizione dell’AChE (acetilcolina esterasi).
Si tratta di COLINOMIMETICI INDIRETTI IRREVERSIBILI.
Posologia colinomimetici in caso di xerostomia:
Pilocarpina: 2-5 mg p.o., una compressa ogni 8 h (nella slide dice 5-10 mg); Cevimentina: 30 mg p.o.
Xerostomia e radioterapia:
In caso di RT, la xerostomia può essere un effetto sfavorevole importante e per evitarla si consiglia la somministrazione di agonisti muscarinici p.o.
Colinomimetici nel ttt del glaucoma:
La Pilocarpina, somministrata per via topica sotto forma di collirio soluzione 0.5-6%, può essere utilizzata nella terapia farmacologica del glaucoma e per indurre miosi –> contrazione del muscolo ciliare –> apertura dei canali di Schlemm –> deflusso di una quantità maggiore di umor acqueo dalla camera anteriore così da abbassare la pressione endoculare. La Pilocarpina non è sempre il farmaco di prima scelta nel ttt del glaucoma.
Forma di glaucoma più comune:
Glaucoma primario cronico ad angolo aperto: si verifica un incremento della pressione intraoculare a causa della diminuita capacità di deflusso del sistema di scarico dell’occhio. L’ipertensione endoculare è il principale fattore di rischio per il glaucoma.
Antagonisti muscarinici e glaucoma:
NON USARE
Tutti i meccanismi di deflusso sarebbero sovvertiti e rischieremmo di avere effetto contrario e non terapeutico. Diffidare anche dai farmaci a uso topico.
Metacolina e test di provocazione bronchiale:
La metacolina è ancora oggi utilizzata per il test diagnostico dell’iper-reattività bronchiale, caratteristica funzionale dei pz asmatici.
MECCANISMO D’AZIONE: inalazione di crescenti quantità di un farmaco (in questo caso la metacolina) che induca broncospasmo. Test considerato positivo quando si ha una riduzione della FEV-1 oltre il 20 % dei valori basali.
DIAGNOSI: In un soggetto normale la risposta si ha a 8-16 mg/ml di metacolina; l’asmatico a concentrazioni più basse (< 4 mg/ml).
Oggi si tendono a preferire l’adenosina o la soluzione iperosmolare perché meno fastidiose per il pz.
Ritenzione urinaria senza ostruzione, terapia:
Nei casi di ritenzione urinaria post-operatoria, da neuropatia diabetica autosomica e da ipotonia vescicale cronica miogena o neurogena, è consigliata la somministrazione di BETANECOLO.
Posologia: 10-50 mg p.o. 3-4 vv/g
Controindicazioni all’uso di colinomimetici? ASMA e BPCO:
L’azione sui recettori M3 sulla muscolatura liscia delle vie aeree provoca l’aumento della contrazione e il peggioramento del broncospasmo nel pz asmatico.
Controindicazioni colinomimetici, ostruzione urinaria e/o GI: Perché?
In caso di ostruzione c’è il rischio di un notevole aumento pressorio a monte e questo potrebbe causare la rottura della parete vescicale (vale lo stesso per il GI)
Controindicazioni colinomimetici, malattia peptica: perché?
In caso di ulcera peptica o gastro-duodenale o reflusso gastro-esofageo, l’uso di agonisti muscarinici è controindicato.
Prima dell’avvento degli antagonisti per i recettori di tipo 2 dell’istamina, il ttt di queste patologie veniva infatti effettuato con la PIRENZEPINA, ANTAGONISTA MUSCARINICO.
Meccanismo d’azione della PIRENZEPINA:
ANTAGONISTA MUSCARINICO, lega i recettori M1 sulle cellule epiteliali della mucosa gastrica che di norma determinerebbero secrezione cloro-peptica. L’antagonismo determina una riduzione di questa secrezione.
Controindicazioni colinomimetici, bradicardia:
In pz bradicardico è sconsigliata la somministrazione di un farmaco agonista muscarinico perché peggiorerebbe il quadro della bradicardia.
Opportuno richiedere tracciato ECG prima di somministrare questi farmaci, soprattutto in pz Alzheimer che sono già in terapia con farmaci che possono avere questi effetti.
Controindicazioni colinomimetici, ipotensione:
Agendo sulle cellule endoteliali, provocano un aumento della sintesi di sostanze vasodilatatrici, attivano la nitrossidosintetasi e permettono la produzione di NO. (M3)
Effetti collaterali ttt con colinomimetici:
- Diaforesi
- Diarrea e crampi addominali
- Nausea, vomito
- Sensazione di costrizione vescicale
- Ipotensione
- Spasmo del muscolo ciliare
Quali sono i colinomimetici diretti agonisti NICOTINICI?
- Sono ALCALOIDI: nicotina, lobelina, dimetilfenilpiperazinio, tetrametilammonio;
- AMMINE TERZIARIE: nicotina, lobelina;
- AMMONI QUATERNARI: tetrametilammonio (TMA), dimetilfenilpiperazinio (DMPP);
- Vareniclina (struttura non specificata e che non riesco a reperire)
Usi terapeutici dei colinomimetici diretti agonisti NICOTINICI:
Non hanno usi terapeutici fatta eccezione per la Vareniclina (che è quella con cui smetti di fumare)
Meccanismo d’azione, scopo terapeutico e percentuale di successo della Vareniclina (nome commerciale: CHAMPIX):
Agonista parziale sui recettori α4β2, la cui stimolazione è alla base della dipendenza dal fumo di sigaretta. Dunque viene utilizzata nella DISSUEFAZIONE DAL FUMO.
Le percentuali di successo sono più elevate della terapia sostitutiva con cerotti nicotinici (15%) e della terapia con il farmaco antidepressivo Bupropione (9%).
Vareniclina e tendenze suicide:
Farmaco posto sotto osservazione per associazione tra terapia con Vareniclina e l’aumento della tendenza al suicidio; associazione non dimostrata. Come per tutti gli psicofarmaci, tuttavia, il grado di attenzione è alto perché potrebbe scatenare nella persona dei disturbi comportamentali sfavorevoli.
Cosa si intende per basse dosi nel caso della nicotina?
Dosi raggiungibili con fumo di sigaretta
Effetti nicotina sul SNC:
- A basse dosi: attivazione dei recettori α4β2 -> senso di benessere e maggiore performance; stimolazione vie riflesse del vomito.
- Ad alte dosi: stimolazione del centro del respiro -> assuefazione dei recettori -> depressione respiratoria; tremore e convulsioni.
-Prolunga lo stato di veglia
Alcuni agonisti nicotinici in passato venivano utilizzati come ANALETTICI BULBARI, cioè farmaci in grado di aumentare l’attività del centro respiratorio bulbare, ma da anni non vengono più utilizzati.
Effetti nicotina sul SNP:
- A basse dosi: fugace attivazione dei recettori nicotinici muscolari -> rapida inibizione -> rilassamento muscolare; attivazione dei recettori sensitivi.
- Ad alte dosi: attivazione gangliare seguita da DEPRESSIONE PERSISTENTE.
Effetti nicotina sul CV e GI:
Basse dosi: tachicardia e ipertensione, che può essere seguita da un’inibizione.
Effetto procinetico
Effetti antinfiammatorio nicotina:
Riduzione del rilascio di citochine da parte dei macrofagi per interazione con recettori pentamerici α7 espressi sulle cellule.
Effetti nicotina sulle ghiandole esocrine:
Stimolazione iniziale secrezione salivare e bronchiale, seguita da inibizione.
I colinomimetici indiretti possono avere azione
- Reversibile
* Irreversibile
Azione colinomimetici indiretti:
Inibiscono l’acetilcolinesterasi, aumentando le concentrazioni colinergiche sinaptiche a livello del SNC e questo effetto può essere utile nella terapia, non molto efficace ma comunque indicata, per il ttt della Malattia di Alzheimer, causata da un deficit di acetilcolina a livello del SNC.
L’acetilcolinesterasi ha 4 siti importanti:
- Sito attivo/esterasico: vi è la ‘triade attiva’, istidina 447, serina 203 e glutammato 334;
- Sottosito colinico: vi si adatta la parte colinica dell’ACh;
- Sito acetilico: vi si pone la parte dell’acido acetico dell’ACh;
- Sito anionico periferico.
Cosa accade all’ACh esterificata?
Quando l’ACh viene esterificata, si formano colina e acido acetico, che si lega all’ossidrile della serina 203 (intermedio acetilato) e poi viene rapidamente idrolizzato (150-200 microsecondi); se l’ossidrile non è disponibile (perché carbamilato o fosforilato) l’esterificazione è inibita.
Effetto aumentata [ACh] a livello sinaptico:
- SNC: eccitazione;
- occhio: miosi, blocco dell’accomodazione, ↓ di ipertensione oculare;
- GI: ↑ attività propulsiva e secretoria;
- ghiandole esocrine: ↑ secrezioni;
- GU e respiratorio: ↑ attività propulsiva;
- CV: ↑ ACh a livello gangliare -> effetto simpatico e parasimpatico (prevalente) -> bradicardia, ↓ gittata, ipotensione;
- Placca neuromuscolare: ↑ forza di contrazione, fascicolazioni (per depolarizzazione antidromica dei neuroni); ad alte [] si ha desensibilizzazione dei recettori nicotinici.
ACh e memoria:
L’ACh è importante nei processi di consolidamento della memoria.
Quali sono i colinomimetici indiretti reversibili?
- Non covalenti:
• EDROFONIO, alcol eliminato velocemente che inibisce ingombrando stericamente il sito attivo;
• TACRINA, il primo farmaco colinomimetico ad azione indiretta per il ttt del morbo di Alzheimer. Oggi non in uso perché epatotossico e richiede una somministrazione più vv/g (6 h x 4vv /g) a differenza di RIVASTIGMINA e MEMANTINA, quelli più utilizzati;
• DONEPEZIL. - Carbammati:
• Ammine terziarie, FISOSTIGMINA;-> glaucoma
• Ammine quaternarie, NEOSTIGIMINA, PIRIDOSTIGMINA, RIVASTIGMINA, GALANTAMINA, DEMECARIO, AMBENONIO;
• Insetticidi: carparil, propoxur, aldicarb, poco utilizzati ma ancora in commercio.
Meccanismo d’azione dei CARBAMMATI:
Determinano la carbamilazione dell’ossidrile sulla serina 203, legame che viene idrolizzato in 15-30 min.
Che cos’è la MEMANTINA?
NON si tratta di un colinomimetico indiretto reversibile.
Viene tuttavia anch’essa utilizzata nella terapia della Malattia di Alzheimer come la RIVASTIGMINA e il DONEPEZIL (in misura minore la TACRINA).
Si tratta di un antagonista non competitivo del recettore per l’N-metil-D-aspartato (NMDA), recettore che viene attivato dal glutammato, il principale NT eccitatorio a livello di corteccia cerebrale e ippocampo, le regioni cognitive e della memoria.
Nei soggetti affetti da demenza infatti la perdita di neuroni corticali sembra essere correlata a un’aumentata sensibilità o ad aumentati livelli di glutammato -> ingresso continuo di calcio nei neuroni -> morte cellulare (eccitotossicità)
Fisiopatologia dell’Alzheimer e colinomimetici indiretti reversibili:
Patologia caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni colinergici e dalla riduzione della [] di ACh a livello del SNC; quest’ultimo aspetto è il principale responsabile della riduzione della capacità mnesica tipica di questa patologia.
I farmaci non hanno mostrato una reale efficacia dal punto di vista patogenico ma rallentano il decadimento intellettivo.
Usi terapeutici colinomimetici indiretti irreversibili
Nessuno; l’ultimo ad essere utilizzato è stato l’Ecotiopato.
Quali sono i colinomimetici indiretti irreversibili?
- Gli organofosfati, di interesse tossicologico (TABUN, SOMAN, SARIN, gas nervini);
- Antiparassitari e insetticidi (PARATHION, MALATHION, DIAZIMON, CLORPIRIFOS);
- ECOTIOPATO
Impiego insetticidi colinomimetici indiretti irrev:
Non sono più utilizzati nella farmaceutica e lo sono sempre meno come insetticidi: poco biodegradabili, molto tossici per l’ambiente, per le specie vegetali, per gli animali e per l’uomo. Molte di queste sostanze sono state ritirate dal commercio. THE DIRTY DOZEN, EMA.
Come comportarsi in caso di intossicazione acuta da insetticidi organofosforici?
- Allontanamento dal luogo di esposizione e decontaminazione per prevenire ulteriore assorbimento;
- Mantenimento della pervietà delle vie aeree;
- Respirazione artificiale se richiesta;
- Somministrazione di ossigeno;
- Terapia anticonvulsivante (Diazepam 5-10 mg iv o Sodio Tiopentale soluzione al 2.5% iv);
- Terapia dello shock;
- Atropina solfato 2-4 mg iv, 2 mg/ 5-10 min;
- Pralidossima, composto chimico utilizzato come antidoto per contrastare l’effetto degli esteri organofosforici, iv (1-2 g in 15-30 min; se necessario in dosi ripetute).
Sintomi dell’intossicazione cronica da organofosfati:
Polineuropatia periferica, che compare inizialmente come sensazione di bruciore, soprattutto ai piedi, debolezza muscolare, alterazione dell’andatura con atassia.
L’intossicazione cronica è dovuta all’esterificazione dell’esterasi neurotossica e si può riprodurre in lab con TRIORTOCRESILFOSFATO.
Esempi di gas nervini:
- Tabun
- Sarin
- Soman
Struttura e meccanismo d’azione gas nervini:
Struttura chimica analoga a quella degli insetticidi organofosforici, con un atomo di fosforo che viene trasferito al sito esterasico dell’acetilcolinesterasi, formando un legame covalente.
Quanto tempo si ha per intervenire se il soggetto contatta gas nervini?
Bisogna intervenire entro qualche minuto, prima che si formi il legame fosforico covalente tra l’atomo di fosforo del gas e il sito esterasico dell’acetilcolinesterasi.
Se non si interviene tempestivamente entro qualche minuto, l’enzima va incontro ad invecchiamento e l’intossicazione risulta essere letale.
Conseguenze del contatto con gas nervini:
Possono provocare un’intossicazione acuta letale per depressione del centro respiratorio bulbare se non si interviene con antidoti specifici.
L’intossicazione ha una componente muscarinica ma, essendo aumentata la concentrazione di acetilcolina a livello sinaptico, c’è una componente nicotinica. Infatti si ha il blocco della depolarizzazione e quindi paralisi tetanica della muscolatura diaframmatica e accessoria della respirazione.
Questo meccanismo e la depressione del centro bulbare provocano l’asfissia del soggetto.
Intervento in caso di contatto con gas nervini:
La terapia contro i gas nervini e gli insetticidi prevede la somministrazione di ATROPINA per via ev ad alte dosi (2-4 mg) e se è necessario bisogna ripetere la somministrazione per 15 minuti fino alla risoluzione dei sintomi della componente muscarinica.
Di fatto l’atropina ha solo azione sulla componente muscarinica e serve piuttosto a ridurre i sintomi, in quanto non può intervenire a.e. nella paralisi tetanica provocata dalla componente nicotinica.
L’unico vero antidoto, che interviene su entrambe le componenti, è un appartenente alla famiglia delle OSSIME. In particolare si utilizza la PRALIDOSSIMA.
Uso terapeutico ECOTIOPATO (e ISOFLUOROPATO):
ERANO utilizzati per la terapia farmacologica del glaucoma, in quanto l’ACh svolge un ruolo importante nell’attivazione della muscolatura intrinseca dell’occhio e quindi nell’aumento pressorio.
Anch’essi determinano fosforilazione dell’enzima.
Effetti farmacologici degli inibitori dell’AChE:
- Miosi e contrazione del muscolo ciliare con riduzione della pressione endoculare;
- Bradicardia, ipotensione;
- Aumento della motilità esofago-gastro-intestinale e della secrezione acida gastrica (neostigmina);
- Aumento della contrattilità della muscolatura scheletrica (neostigmina ha anche effetto agonista diretto al recettore nicotinico);
- Aumento delle secrezioni;
- Attivazione con conseguente possibile depressione dell’attività del SNC.
Indicazioni terapeutiche inbitori AChE:
- Miastenia gravis;
- Paralisi da bloccanti neuromuscolari competitivi, farmaci curaro simili, tipo la D-tubocurarina, che sono antagonisti recet nicotinici e bloccano i recettori colinergici nicotinici presenti a livello della placca;
- Glaucoma;
- Malattia di Alzheimer;
- Ileo paralitico, acalasia ed atonia vescicale.
Ttt della miastenia gravis con INIBITORI AChE:
La miastenia gravis è una patologia neurologica su base AI, caratterizzata dalla produzione di anticorpi anti-recettore colinergico nicotinico a livello della placca motrice.
L’ACh non può interagire con il recettore di placca perché occupato dall’ac.
Farmaci colinomimetici ad azione indiretta utilizzati per la terapia della miastenia gravis sono:
- Piridostigmina;
- Neostigmina;
- Ambenonio.
La NEOSTIGMINA è un inibitore dell’AChE che ha anche un effetto attivante sui recettori nicotinici, per questo motivo è importante per la terapia della miastenia gravis e anche per l’ileo paralitico.
Test diagnostico per la miastenia gravis:
Test all’EDROFONIO, posologia 2 mg im seguiti da 8 mg dopo 45 min in assenza di effetto.
Importante fare diagnosi differenziale tra crisi colinergica e debolezza miastenica.
Ttt del glaucoma con INIBITORI AChE:
FISOSTIGMINA E DEMECARIO
Oltre agli agonisti muscarinici (pilocarpina), c’è la possibilità di usare anche degli inbitori AChE sotto forma di collirio.
Generalmente tuttavia si preferisce l’uso di analoghi delle prostaglandine, latanoprost, travaprost, bimataprost, tafluprost, beta bloccanti, betaxololo, timololo, levobunololo, carteololo, metipranololo, agonisti α-adrenergici, dipivefrina…
Ttt della malattia di Alzheimer con INIBITORI AChE:
- Donepezil
- Rivastigmina
- Galantamina
- Tacrina
La Tacrina ormai non è più utilizzata perché epatotossica e sfavorevole per la compliance del pz, in quanto richiede una somministrazione lunga (ogni 6 h x 4 vv/g) e quindi è difficile da gestire per un soggetto affetto da Alzheimer.
Si preferisce la Galantamina, che ha un meccanismo di inibizione di AChE a una dose molto più bassa. Si inizia con 8 mg/12 h e si può arrivare a 12 mg/12 h. Con la preparazione a rilascio controllato, la posologia è di 16 mg e si può portare a 24 mg.
Farmaci metabolizzati a livello della varie isoforme del CYP450.
Donepezil nella Malattia di Alzheimer:
Enzimi inibiti: AChE Meccanismo: Non competitivo Posologia tipica di mantenimento (dosi iniziali 50% della dose di mantenimento): 10 mg una volta al giorno (o.d.) Indicazioni: AD lieve-grave Metabolismo: CYP2D6, CYP3A4
Rivastigmina nella Malattia di Alzheimer:
Enzimi inibiti: AChE, BuChE (butirril-colinesterasi)
Meccanismo: Non competitivo
Posologia tipica di mantenimento (dosi iniziali 50% della dose di mantenimento): 9.5 mg/die (transdermico); 3-6 mg b.i.d. - 2vv/g (p.o.)
Indicazioni: AD lieve-moderata
Metabolismo: Esterasi
Galantamina nella Malattia di Alzheimer:
Enzimi inibiti: AChE Meccanismo: Competitivo Posologia tipica di mantenimento (dosi iniziali 50% della dose di mantenimento): 8-12 mg b.i.d. (convenzionale); 16-24 mg o.d. (rilascio controllato) Indicazioni: AD lieve-moderata Metabolismo: CYP2D6, CYP3A4
Tacrina nella Malattia di Alzheimer:
Enzimi inibiti: AChE, BuChE (butirril-colinesterasi)
Meccanismo: Non competitivo
Posologia tipica di mantenimento (dosi iniziali 50% della dose di mantenimento): 20 mg q.i.d. (4 vv/g)
Indicazioni: AD lieve-moderata
Metabolismo: CYP1A2
TTT ileo paralitico, acalasia ed atonia vescicale con AChE INIBITORI:
Neostigmina metilsolfato sottocutanea 0.5 mg; neostigmina bromuro p.o. 15-30 mg, effetto in 2-4 h
Quali sono e controindicazioni all’utilizzo dei colinomimetici come terapia?
- Asma e BPCO (M3)
- Ostruzione urinaria o GI
- Malattia peptica (M1 aumenta la secrezione acida)
- Bradicardia
- Ipotensione
Come agisce l’enzima acetilcolinesterasi?
- L’Ach lega la serina 203: l’enzima è acetilato
- L’enzima idrolizza il legame: l’acido acetico resta attaccato, la colina va via
- Anche questo intermedio dura poco: c’è idrolisi del legame
- Si libera acido acetico e l’enzima è ripristinato
Come agisce l’enzima acetilcolinesterasi se ci aggiungiamo la neostigmina?
La neostigmina è un carbammato, che lega la serina formando un intermedio carbamilato, il legame viene idrolizzato in 15 mins; dopo un azione di ca. 5- 6 ore torna tutto appost
Come agisce l’enzima acetilcolinesterasi se ci aggiungiamo un organofosforico?
La caratteristica è la presenza di questo atomo di fosforo, che permette la fosforilazione a livello dell’ossidrile della serina;
L’idrolisi è talmente lenta che viene definito irreversibile;
Le magiche ossime si prendono il gruppo fosfato e l’enzima viene riattivato. Problem is che l’enzima non deve essere invecchiato (per cui si intende la perdita di un gruppo alchilico), se no il legame tra fosfato e serina diventa stabile e RIP
3 farmaci trattamento Miastenia Gravis
Neostigmina
Piridostigmina
Ambenonio
3 farmaci trattamento Alzheimer
Rivastigmina
Donepezil
Galantamina
Memantina (non colinomimetico)
