Agonisti adrenergici Flashcards
Quali sono le azioni delle catecolamine?
- Eccitano mm. lisci e gh esocrine (muscoli vasali, GU [trigono vescicale, sfintere urinario], ghiandole salivari e sudoripare) α1
- Inibizione mm.lisci (tracheobronchiale, GU [detrusore], GI, rilasciamento muscolatura vasale distretto epatico e muscolare (vasodilatazione -> aumento afflusso sanguigno); costrizione della muscolatura vasale splancnica
- Eccitazione cardiaca ß1
- Azioni metaboliche α1 ß2 (glicogenolisi, gluconeogenesi, lipolisi)
- Azioni endocrine (eccita renina inibisce insulina)
- Stimolazione centrale
- Azioni presinaptiche (α2 inibisce il rilascio di catecolamine)
In base a cosa si differenziano i farmaci adrenergici?
Sulla base di sostituzioni alla struttura base della feniletilammina SU:
- Anello aromatico
- C in posizione α
- C in posizione ß
- Gruppo amminico terminale
Qual é la struttura base delle catecolamine?
Abbiamo un anello aromatico con gruppi ossidrilici in posizione 3 e 4 (orto), che si chiama catecolo.
Poi in posizione 1 abbiamo:
CH2-CH2-NH2, (feniletilammina).
Quali sono le principali differenze tra le catecolamine?
- NA e A ≠ da DOPA hanno CH-OH in Cα
- A ≠ NA perché ha NH metilato (NH-CH3)
- La terbutalina ha un anello resorcinolico, con i gruppi OH in posizione 3’ e 5’ (meta)
- I simpaticomimetici indiretti (amfetamine), non hanno sostituenti sull’anello benzenico
- L’efedrina è come l’amfetamina ma il Cß è ossidrilato
- L’albuterolo ha una grossa sostituzione sull’anello benzenico
Quali sono i principali usi clinici degli agonisti adrenergici?
- Reazioni allergiche, tipo adrenalina nel broncospasmo tipo 1
- Decongestionante nasale, tipo la fenilefrina e l’efedrina
- Attività pressoria, tipo adrenalina o metaraminolo
- Vasocostrizione locale (es. NA nelle varici esofagee sanguinanti)
- Broncodilatatori: adrenalina (broncospasmo), efedrina, salbutamolo, isoproterenololo (sono ß-agonisti)
- Stimolo attività cardiaca: catecolamine, dobutamina e isoproterenolo
- Miorilassanti uterini: ritodrina in caso di minaccia parto prematuro
Quali modifiche strutturali della struttura base delle catecolamine correlano con quali modificazioni funzionali?
- Grandezza dei sostituenti sull’ammina terminale aumenta l’affinità per ß (isoproterenolo)
- OH in posizione 3’5’ meta (resorcinolo) danno selettività ß2-> terbutalina
- L’assenza di uno o entrambi gli OH impedisce il metabolismo della COMT
- Una sostituzione sul Cα riduce il metabolismo da parte delle MAO
- I farmaci non catecolaminici (mancano dei gruppi OH sull’anello benzenico), hanno azione simpaticomimetica indiretta
Quali caratteristiche molecolari avranno i farmaci usati per il controllo dell’asma/BPCO?
Selettività ß2-> OH in posizione meta
Quali sono le ≠ di affinità con i recettori tra l’adrenalina e la NA?
La NA non ha sostituenti sul gruppo amminico, l’A sì:
Questo rende l’adrenalina più affine ai recettori ß (sia ß1 che ß2);
La NA h scarsi effetti se non sui ß3
Also la NA è più potente sugli α1
Quali sono le reazioni riflesse alle azioni dirette delle catecolamine?
- Se uno stimolo aumenta la pressione arteriosa attiva i barocettori a livello dell’arco aortico e del seno carotideo: questi aumentano la frequenza di stimolo, aumentando la stimolazione dei neuroni effettori dei centri vasomotori-> diminuzione dell’outflow simpatico, aumento dell’outflow parasimpatico; Diminuzione cronotropismo, inotropismo, dromotropismo…
E VICEVERSA
Come dividiamo i farmaci simpaticomimetici?
- Farmaci ad azione diretta (agonisti recettoriali)
- Farmaci ad azione indiretta (aumentano la liberazione di NA e A dalle vescicole)
- Farmaci ad azione mista
Quali sono gli agonisti adrenergici indiretti?
Amfetamina e Tiramina, farmaci non catecolaminici.
Prevalentemente sono azioni mediate da recettori α e azioni cardiache, perchè agiscono sui recettori presenti a livello giunzionale (α1 e ß1, quindi cardiaci)
Sono bloccate da cocaina (substrato del NET) e reserpina (bloccante del VMAT)
Perché possono esserci interazioni pericolose in pz che assumono simpaticomimetici indiretti e MAO inh?
Succede la stessa cosa con cibi ricchi di tiramina;
Per il fenomeno del falso NT: NET dopo aver portato nella vescicola i farmaci tiramina simili e le amfetamine, possono portare fuori il pool citosolico non invescicolato di Adrenalina (ne aumentano il rilascio senza Ca++)
VMAT porta gli stessi farmaci dentro le vescicole, depauperandole da A thr trasporto inverso. Sul pool citosolico agisce la MAO, che agisce anche sulla tiramina (endogena e non). Se il pz assume anti-MAO, la tiramina viene invescicolata e ossidrilata a octopamina nelle vescicole e verrà rilasciata al posto della NA, con minore attività recettoriale.
I problemi quindi sono due: 1. le crisi ipertensive 2. i falsi NT
Adrenalina, come la somministriamo?
Fiala di 1ml (in urgenza per sostenere la pressione arteriosa) per via IV, sottocutanea o IM (per broncospasmo e shock anafilattico)
Non biodisponibile p.o. per degradazione da parte di MAO e COMT.
Via IV: dà la più alta [] plasmatica e si usa principalmente in rianimazione per sostenere la PA.
Somministrazioni sottocutanea e intramuscolare -> usate principalmente nel broncospasmo o shock anafilattico (0.3-0.5 mg)
Attenzione! Meglio IM per il raggiungimento di concentrazioni più alte-> a basse dosi lega solo i ß2-> vasodilatazione e ipotensione, che nello shock non è indicato;
Quali sono gli effetti della somministrazione di adrenalina? Vasi e cuore
- Vasi
- dipende dal recettore ß2 o α1 (a basse conc solo ß)
- vasodilatazione coronarie e mm scheletrico ß2
- vasocostrizione rene cute e splancnico α1 - Cuore
- inotropo, cronotropo, dromotropo e batmotropo +
Quali sono gli effetti extra-CV dell’adrenalina?
- Mm. liscio
- rilasciamento utero (farmaci tocolitici), GI, bronchiale e detrusore
- contrazione α1 mediata di sfintere ureterale e trigono vescicale - Metabolismo
- glicogenolisi, lipolisi ß3, diminuzione insulina e aumento glucagone α2-mediata - Idroelettrico
- ipokalemia per aumento captazione dal mm scheletrico -> effetto proaritmogeno, in pz che fanno uso di digitale +++ - Occhio
- aumento pressione endooculare, midriasi - Effetti centrali
Effetti periferici ansio-simili, tremore (beta2-mediato sul muscolo scheletrico), palpitazioni, cefalea pulsante, extrasistoli, tachicardia
Quali sono gli effetti dell’adrenalina sulla pressione secondo Currò?
-Vasodilatazione muscolare scheletrica-> caduta delle resistenza vascolari-> diminuzione della diastolica
- Aumento GC-> aumento della sistolica
La pressione media varia pochissimo -> non hai risposte riflesse
Noradrenalina, quali sono gli effetti sulla pressione arteriosa?
Scarsi effetti su ß1, nulli su Beta2, potente su α1;
Aumento pressione α1vasocostr e GC-> abbiamo in questo caso come risposta riflessa la diminuzione della FC e GC
Effetti NA
attiva solo α1 non ß2
1. Vasi
vasocostrizione, tranne che a livello coronarico-> aumento p. diastolica e media-> bradicardia riflessa che supera gli effetti cardiaci ß mediati
2. Cuore
Effetti moderati di aumento gittata sistolica; effetto proaritmogeno
Dopamina, quali recettori attiva?
Abbiamo due grandi famiglie:
D1 (D1 e D5) e D2 (D2, D3 e D4)-> 1 associata a Gs, 2 associata a Gi
Si lega anche ai recettori adrenergici, con meno affinità (ß1»α1)
QUINDI, a dosi sempre crescenti
1. <2µg: Prima si attivano solo i recettori propri, a livello vasale ci sono i D1-> vasodilatazione renale e aumento VFG
2. 2-5µg (dose usata) abbiamo anche l’attivazione ß1 a livello cardiaco, con aumento della fx cardiaca e aumento sistolica
3. Effetto sugli α1 ad altissime dosi > 5 µg -> aumento anche della diastolica, vasocostrizione
Quali sono gli effetti indesiderati delle catecolamine?
- Ictus emorragico per aumento della Pa
- Aritmie, tachicardie o fibrillazioni
- Ansia
Quali sono gli usi terapeutici delle catecolamine endogene?
NA: NESSUNO!
A: shock anafilattico, broncospasmo, edema della glottide, emostasi in ulcere, arresto cardiaco e aritmie gravi (nelle ultime due anche isoprenalina)
DA: shock cardiogeno oligurico
Come agisce la cocaina?
Inibisce il re-uptake di dopamina, inibendo il DAT e il NET;
Ha effetti psicostimolanti e effetti sul cuore;
Il rischio di morte è correlato a aritmie, fibrillazioni ventricolari…
Come agiscono le anfetamine?
- Il farmaco entra thr il trasportatore DAT all’interno della cellula, e si lega a TAAR1, che una volta attivato fosforila DAT, portando alla sua internalizzazione. Ma DAT è il principale responsabile della ricaptazione di dopamina.
- DAT oltre ad essere internalizzato, viene anche esposto fosforilato, con la funzione di facilitare l’estrusione di DOPA, aumentandone la concentrazione a livello della fessura sinaptica
- Facilita il rilascio di dopamina (also NA)
Agonisti ß adrenergici NON selettivi
Isoprotenerolo EFFETTI: - vasodilatazione (rid. dias) - inotropo positivo (aument sis) - rilascio mm bronchiale e GI USO: aritmie gravi, scompenso cardiaco con riduzione della fx inotropa importante
