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SNA farmacologia > Agonisti adrenergici > Flashcards

Agonisti adrenergici Flashcards

1
Q

Quali sono le azioni delle catecolamine?

A
  1. Eccitano mm. lisci e gh esocrine (muscoli vasali, GU [trigono vescicale, sfintere urinario], ghiandole salivari e sudoripare) α1
  2. Inibizione mm.lisci (tracheobronchiale, GU [detrusore], GI, rilasciamento muscolatura vasale distretto epatico e muscolare (vasodilatazione -> aumento afflusso sanguigno); costrizione della muscolatura vasale splancnica
  3. Eccitazione cardiaca ß1
  4. Azioni metaboliche α1 ß2 (glicogenolisi, gluconeogenesi, lipolisi)
  5. Azioni endocrine (eccita renina inibisce insulina)
  6. Stimolazione centrale
  7. Azioni presinaptiche (α2 inibisce il rilascio di catecolamine)
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2
Q

In base a cosa si differenziano i farmaci adrenergici?

A

Sulla base di sostituzioni alla struttura base della feniletilammina SU:

  1. Anello aromatico
  2. C in posizione α
  3. C in posizione ß
  4. Gruppo amminico terminale
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3
Q

Qual é la struttura base delle catecolamine?

A

Abbiamo un anello aromatico con gruppi ossidrilici in posizione 3 e 4 (orto), che si chiama catecolo.
Poi in posizione 1 abbiamo:
CH2-CH2-NH2, (feniletilammina).

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4
Q

Quali sono le principali differenze tra le catecolamine?

A
  1. NA e A ≠ da DOPA hanno CH-OH in Cα
  2. A ≠ NA perché ha NH metilato (NH-CH3)
  3. La terbutalina ha un anello resorcinolico, con i gruppi OH in posizione 3’ e 5’ (meta)
  4. I simpaticomimetici indiretti (amfetamine), non hanno sostituenti sull’anello benzenico
  5. L’efedrina è come l’amfetamina ma il Cß è ossidrilato
  6. L’albuterolo ha una grossa sostituzione sull’anello benzenico
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5
Q

Quali sono i principali usi clinici degli agonisti adrenergici?

A
  1. Reazioni allergiche, tipo adrenalina nel broncospasmo tipo 1
  2. Decongestionante nasale, tipo la fenilefrina e l’efedrina
  3. Attività pressoria, tipo adrenalina o metaraminolo
  4. Vasocostrizione locale (es. NA nelle varici esofagee sanguinanti)
  5. Broncodilatatori: adrenalina (broncospasmo), efedrina, salbutamolo, isoproterenololo (sono ß-agonisti)
  6. Stimolo attività cardiaca: catecolamine, dobutamina e isoproterenolo
  7. Miorilassanti uterini: ritodrina in caso di minaccia parto prematuro
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6
Q

Quali modifiche strutturali della struttura base delle catecolamine correlano con quali modificazioni funzionali?

A
  1. Grandezza dei sostituenti sull’ammina terminale aumenta l’affinità per ß (isoproterenolo)
  2. OH in posizione 3’5’ meta (resorcinolo) danno selettività ß2-> terbutalina
  3. L’assenza di uno o entrambi gli OH impedisce il metabolismo della COMT
  4. Una sostituzione sul Cα riduce il metabolismo da parte delle MAO
  5. I farmaci non catecolaminici (mancano dei gruppi OH sull’anello benzenico), hanno azione simpaticomimetica indiretta
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7
Q

Quali caratteristiche molecolari avranno i farmaci usati per il controllo dell’asma/BPCO?

A

Selettività ß2-> OH in posizione meta

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8
Q

Quali sono le ≠ di affinità con i recettori tra l’adrenalina e la NA?

A

La NA non ha sostituenti sul gruppo amminico, l’A sì:
Questo rende l’adrenalina più affine ai recettori ß (sia ß1 che ß2);
La NA h scarsi effetti se non sui ß3
Also la NA è più potente sugli α1

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9
Q

Quali sono le reazioni riflesse alle azioni dirette delle catecolamine?

A
  1. Se uno stimolo aumenta la pressione arteriosa attiva i barocettori a livello dell’arco aortico e del seno carotideo: questi aumentano la frequenza di stimolo, aumentando la stimolazione dei neuroni effettori dei centri vasomotori-> diminuzione dell’outflow simpatico, aumento dell’outflow parasimpatico; Diminuzione cronotropismo, inotropismo, dromotropismo…
    E VICEVERSA
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10
Q

Come dividiamo i farmaci simpaticomimetici?

A
  1. Farmaci ad azione diretta (agonisti recettoriali)
  2. Farmaci ad azione indiretta (aumentano la liberazione di NA e A dalle vescicole)
  3. Farmaci ad azione mista
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11
Q

Quali sono gli agonisti adrenergici indiretti?

A

Amfetamina e Tiramina, farmaci non catecolaminici.
Prevalentemente sono azioni mediate da recettori α e azioni cardiache, perchè agiscono sui recettori presenti a livello giunzionale (α1 e ß1, quindi cardiaci)
Sono bloccate da cocaina (substrato del NET) e reserpina (bloccante del VMAT)

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12
Q

Perché possono esserci interazioni pericolose in pz che assumono simpaticomimetici indiretti e MAO inh?

A

Succede la stessa cosa con cibi ricchi di tiramina;
Per il fenomeno del falso NT: NET dopo aver portato nella vescicola i farmaci tiramina simili e le amfetamine, possono portare fuori il pool citosolico non invescicolato di Adrenalina (ne aumentano il rilascio senza Ca++)
VMAT porta gli stessi farmaci dentro le vescicole, depauperandole da A thr trasporto inverso. Sul pool citosolico agisce la MAO, che agisce anche sulla tiramina (endogena e non). Se il pz assume anti-MAO, la tiramina viene invescicolata e ossidrilata a octopamina nelle vescicole e verrà rilasciata al posto della NA, con minore attività recettoriale.
I problemi quindi sono due: 1. le crisi ipertensive 2. i falsi NT

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13
Q

Adrenalina, come la somministriamo?

A

Fiala di 1ml (in urgenza per sostenere la pressione arteriosa) per via IV, sottocutanea o IM (per broncospasmo e shock anafilattico)
Non biodisponibile p.o. per degradazione da parte di MAO e COMT.

Via IV: dà la più alta [] plasmatica e si usa principalmente in rianimazione per sostenere la PA.

Somministrazioni sottocutanea e intramuscolare -> usate principalmente nel broncospasmo o shock anafilattico (0.3-0.5 mg)
Attenzione! Meglio IM per il raggiungimento di concentrazioni più alte-> a basse dosi lega solo i ß2-> vasodilatazione e ipotensione, che nello shock non è indicato;

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14
Q

Quali sono gli effetti della somministrazione di adrenalina? Vasi e cuore

A
  1. Vasi
    - dipende dal recettore ß2 o α1 (a basse conc solo ß)
    - vasodilatazione coronarie e mm scheletrico ß2
    - vasocostrizione rene cute e splancnico α1
  2. Cuore
    - inotropo, cronotropo, dromotropo e batmotropo +
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15
Q

Quali sono gli effetti extra-CV dell’adrenalina?

A
  1. Mm. liscio
    - rilasciamento utero (farmaci tocolitici), GI, bronchiale e detrusore
    - contrazione α1 mediata di sfintere ureterale e trigono vescicale
  2. Metabolismo
    - glicogenolisi, lipolisi ß3, diminuzione insulina e aumento glucagone α2-mediata
  3. Idroelettrico
    - ipokalemia per aumento captazione dal mm scheletrico -> effetto proaritmogeno, in pz che fanno uso di digitale +++
  4. Occhio
    - aumento pressione endooculare, midriasi
  5. Effetti centrali
    Effetti periferici ansio-simili, tremore (beta2-mediato sul muscolo scheletrico), palpitazioni, cefalea pulsante, extrasistoli, tachicardia
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16
Q

Quali sono gli effetti dell’adrenalina sulla pressione secondo Currò?

A

-Vasodilatazione muscolare scheletrica-> caduta delle resistenza vascolari-> diminuzione della diastolica
- Aumento GC-> aumento della sistolica
La pressione media varia pochissimo -> non hai risposte riflesse

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17
Q

Noradrenalina, quali sono gli effetti sulla pressione arteriosa?

A

Scarsi effetti su ß1, nulli su Beta2, potente su α1;

Aumento pressione α1vasocostr e GC-> abbiamo in questo caso come risposta riflessa la diminuzione della FC e GC

18
Q

Effetti NA

A

attiva solo α1 non ß2
1. Vasi
vasocostrizione, tranne che a livello coronarico-> aumento p. diastolica e media-> bradicardia riflessa che supera gli effetti cardiaci ß mediati
2. Cuore
Effetti moderati di aumento gittata sistolica; effetto proaritmogeno

19
Q

Dopamina, quali recettori attiva?

A

Abbiamo due grandi famiglie:
D1 (D1 e D5) e D2 (D2, D3 e D4)-> 1 associata a Gs, 2 associata a Gi
Si lega anche ai recettori adrenergici, con meno affinità (ß1»α1)
QUINDI, a dosi sempre crescenti
1. <2µg: Prima si attivano solo i recettori propri, a livello vasale ci sono i D1-> vasodilatazione renale e aumento VFG
2. 2-5µg (dose usata) abbiamo anche l’attivazione ß1 a livello cardiaco, con aumento della fx cardiaca e aumento sistolica
3. Effetto sugli α1 ad altissime dosi > 5 µg -> aumento anche della diastolica, vasocostrizione

20
Q

Quali sono gli effetti indesiderati delle catecolamine?

A
  • Ictus emorragico per aumento della Pa
  • Aritmie, tachicardie o fibrillazioni
  • Ansia
21
Q

Quali sono gli usi terapeutici delle catecolamine endogene?

A

NA: NESSUNO!
A: shock anafilattico, broncospasmo, edema della glottide, emostasi in ulcere, arresto cardiaco e aritmie gravi (nelle ultime due anche isoprenalina)
DA: shock cardiogeno oligurico

22
Q

Come agisce la cocaina?

A

Inibisce il re-uptake di dopamina, inibendo il DAT e il NET;
Ha effetti psicostimolanti e effetti sul cuore;
Il rischio di morte è correlato a aritmie, fibrillazioni ventricolari…

23
Q

Come agiscono le anfetamine?

A
  1. Il farmaco entra thr il trasportatore DAT all’interno della cellula, e si lega a TAAR1, che una volta attivato fosforila DAT, portando alla sua internalizzazione. Ma DAT è il principale responsabile della ricaptazione di dopamina.
  2. DAT oltre ad essere internalizzato, viene anche esposto fosforilato, con la funzione di facilitare l’estrusione di DOPA, aumentandone la concentrazione a livello della fessura sinaptica
  3. Facilita il rilascio di dopamina (also NA)
24
Q

Agonisti ß adrenergici NON selettivi

A 
Isoprotenerolo
EFFETTI:
- vasodilatazione (rid. dias)
- inotropo positivo (aument sis)
- rilascio mm bronchiale e GI
USO:
aritmie gravi, scompenso cardiaco con riduzione della fx inotropa importante
25
Q

Quale farmaco è indicato come un ß1 agonista selettivo? E cosa significa questo?

A

La DOBUTAMINA
In realtà è formato da due stereoisomeri, uno destrogiro e l’altro levogiro; entrambi hanno stessa affinità per i ß (con ß1 ca. 10 volte maggiore di ß2), ma per gli α uno è forte agonista, l’altro antagonista.

Gli α1 recettori sono presenti nella muscolatura liscia vascolare, in
particolare sulla muscolatura arteriosa delle arteriole e la loro attivazione provoca vasocostrizione arteriolare che porta a un aumento delle resistenze vascolari periferiche che aumentano la pressione arteriosa sistemica.

26
Q

Dobutamina: effetti e usi clinici

A

Effetto:
- Inotropo positivo
- Scarso cronotropo positivo (per leggera prevalenza effetto α1 agonista-> inibizione tachicardia)
- Dromotropo positivo
Si usa in
- Insufficienza cardiaca acuta, soprattutto post operatoria (bypass, valvola, protesi..)

27
Q

Come si somministra la dobutamina?

A

Infusione IV lenta, strettamente monitorata con parametri ECG ed emodinamici. Ha una emivita molto breve (2 mins), raggiunge velocemente lo steady state ed è rapidamente metabolizzata dalle COMT
Also non puoi usarla per più di due giorni perché dà tolleranza
La velocità di infusione deve essere mantenuta entro un limite stretto pari a 5-15 mg pro kg -> il rischio è quello di aumentare troppo la pressione e la frequenza.
Si può avere, come tutti i farmaci adrenergici che attivano i recettori beta1 -> attività ectopica ventricolare

28
Q

ß2 selettivi: caratteristiche generali

A

Sono usati nella BPCO e nell’asma, oppure come tocolitici;
Sono selettivi ma non ad alte dosi, quindi possono provocare tremori e tachicardia come side effects;
Hanno una grossa sostituzione sul gruppo amminico per aumentare l’affinità, hanno gli OH dell’anello benzenico in posizione meta-> questo li rende resistenti alle MAO

29
Q

Quali sono i farmaci ß2 selettivi?

A
  • Ritodrina (tocolitico, ritirato)
    1. A BREVE durata di azione (2-6h): Salbutamolo, Albuterolo, Terbutalina, Orciprenalina, Fenoterolo, Procaterolo
    2. A LUNGA durata d’azione (9-12h): Salmeterolo, Formoterolo, Indicaterolo, Ritodrina, Arformoterolo
30
Q

Quale ß2 agonista non posso usare per far regredire un attacco di asma acuto e perché?

A

Salmeterolo, perché è a lunga latenza

Userò il Salbutamolo instead.

31
Q

Agonista ß3 selettivo?

A

MIRABREGON (in overactive bladder)

32
Q

Quali sono gli agonisti α?

A

α1 selettivi: fenilefrina, midodrina

α2 selettivi: clonidina, metildopa, tizanidina, brimonidina, apraclonidina

33
Q

Agonisti α1 selettivi: quali sono e per cosa li usiamo?

A

Hanno pochi usi clinici

  1. Fenilefrina
    - spray nasale decongestionante
    - collirio per indurre midriasi e studiare il fondo oculare
    - per os per ipotensione arteriosa
  2. Midodrina, profarmaco per ipotensioni arteriose idiopatiche (MA ipertensione in clinostatismo)
34
Q

Clonidina, effetto farmacologico

A
  • E’ un α2 agonista selettivo
  • Hanno effetto antiipertensivo a livello centrale perché:
    1. diminuiscono l’attività dei centri vasomotori bulbari, con riduzione dell’outflow simpatico
    2. diminuiscono il rilascio di NA dalle terminazioni pregiunzionali
35
Q

La clonidina dà tachicardia riflessa?

A

NO! Perché pur abbassando la pressione lo fa agendo a livello centrale riducendo l’outflow simpatico, non ci può essere risposta riflessa.

36
Q

Clonidina, caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche

A

PER OS, IM o cerotto (no endovena sennò vasocostrizione paradossa)

  • Biodisponibilità completa
  • Emivita 12h
  • Escreta immodificata per il 50% con le urine, 50% metabolismo epatico
37
Q

Quali sono i vantaggi e gli svantaggi di somministrare la clonidina per via di cerotto transdermico?

A

PRO: best compliance (invece che 3 pillole/day), ottimo per avere concentrazioni plasmatiche fisse, più precisa risposta terapeutica
MA: dermatite da contatto nel 15% dei pz

38
Q

Indicazione terapeutica della clonidina?

A
  • Ipertensione arteriosa essenziale (efficace anche nelle crisi ipertensive se IM o SC)
  • Sindrome da astinenza da alcol e oppioidi (data da iperattivazione simp)
  • Sindrome diarroiche da disautonomia diabetica (perché ha effetti antisecretori intestinali)
  • Riduzione pressione endo-oculare (non prima linea per glaucoma ma li puoi usare)
39
Q

Effetti indesiderati Clonidina

A

Bradicardia
Sedazione
Xerostomia (α2 su terminazioni parasimpatiche Ach)
Disfunzioni sessuali
NON sospendere immediatamente perché può dare crisi ipertensive di rebound

40
Q

Formoterolo:

A

Breve latenza. L’inflazione è di 9,6 microgrammi/12 h; ha una durata d’azione di 12 h è una RAPIDA INSORGENZA di azione.
1 inalazione

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