farmaci che agiscono sul RAAS Flashcards
in che forma viene prodotta la renina e da quali organi
viene prodotta principalmente dal rene, poi dal polmone e dal snc
viene prodotta come pre-pro-ormone che viene tagliato dalle endopeptidasi che liberano la pre-renina e successivamente la renina
meccanismo di azione di Aliskiren
aliskiren(@rasilez) è un inibitore non peptidico della renina che si lega direttamente all’ormone
formulazioni aliskiren(@rasilez) posologia (generico)
@rasilez
@rasilez htc
- è una formulazione con associato un diuretico tiazidico (idroclorotiazide) in quanto questi ultimi migliorano l’efficacia dei farmaci che agiscono sul raas, di cui aumentano quindi l’effetto anti-ipertensivo.
esistono varie formulazioni e varie posologie che sono somministrate x os (150 e 300mg)
di solito si consiglia di partire con 75mg (mezza pasticca)
indicazione terapeutica aliskiren
ipertensione arteriosa
effetti collaterali aliskiren (3)
ipotensione
effetti GI indesiderati (diarrea)
reazioni di ipersensibilità
controindicazioni aliskiren nelle associazioni con altri farmaci e eventuali effetti collaterali
in un pz con diabete mellito e/o insufficienza renale non si somministrano due farmaci appartenenti agli inibitori del RAAS, quindi aliskiren non può essere associato a sartani e ace inibitori
gli effetti collaterali di questa associazione sono quelli iperk,insufficienza renale, ipotensione, ictus non fatale
studio del 2011 ALTITUDE
meccanismo d’azione renina-angiotensinogeno-angiotensina
la renina taglia l’angiotensinogeno rilasciando angiotensina 1-10 (detta 1) che poi diviene substrato dell’enzima ACE che stacca a livello C-term due aa con rilascio di angiotensina 1-8 (detta 2) che può svolgere il proprio ruolo a livello sistemico tramite i recettori AT1 e AT2
dove viene prodotto l’angiotensinogeno? in quale condizione parafisiologica aumenta?
viene prodotto a livello epatico e aumenta in gravidanza
cosa stimola la produzione di angiotensinogeno?
estrogeni (gravidanza)
ormoni tiroidei
terapia con glucocorticoidi
quale rischio comporta essere portatore di un polimorfismo del gene che codifica per l’angiotensinogeno che porta ad una sua aumentata produzione?
ipertensione, fibrosi cardiaca e contemporaneo blocco della neoangiogenesi con conseguente insufficienza cardiaca
cosa può causare nella donna in gravidanza un eccesso di angiotensinogeno?
causa pre-eclampsia: la donna, che prima era apparentemente sana, sviluppa in gravidanza ipertensione
questo può portare a proteinuria e edemi diffusi
quando subentra lo stato convulsivo la condizione viene definita di eclampsia
l’unico trattamento conosciuto è il parto che libera la donna dalla placenta
recettori AT1 sistema RAAS
è associato a Gq
VASCOLARE/ PLACCA ATEROMASICA
è espresso sulla muscolatura liscia dei vasi, quindi la sua attivazione determina ingresso di calcio con contrazione e vasospasmo
l’angiotensina 2 quando agisce su AT1 è un potentissimo vasocostrittore
potenza l’azione del sistema nervoso simpatico tramite due meccanismi: aumenta il rilascio di noradrenalina e a livello vasale sinergizza con il recettore alpha1 e ne potenzia l’azione
favorisce il rilascio di citochine pro infiammatorie (IL6) con formazione della placca ateromasica, ma in contemporanea stimola le metallo proteasi con conseguente fissurazione della placca
SURRENE
determina la produzione e il rilascio di aldosterone, ma la k»_space; angiotensina2 come segnale
quindi gli ACE inibitori impattano poco sulla secrezione di aldosterone
CUORE
a livello cardiaco determina un aumento della contrazione dei cardiomiociti e favorisce il rimodernamento cardiaco
oltre alla proteina Gq nei cardiomiociti si attiva Rho con aumento dei radicali liveri e conseguente proliferazione che però avviene anche a livello dei fibroblasti locali con conseguente ipertrofia e fibrosi cardiaca
PANCREATICO
quando si attiva causa danno alle cellule beta esacerbando il diabete mellito di tipo 1 e 2
VASI POLMONARI
gli ACE inibitori per la questione placca ateromasica sono buoni candidati al trattamento dell’ipertensione?
di base sì in quanto riducono i livello di angiotensina2, quindi sono buoni nel trattamento dell’ipertensione in associazione a alterazioni metaboliche e arteriosclerosi
angiotensina 2 nei pz diabetici
innanzitutto danneggia le cellule beta esacerbando la condizione di diabete, in più la vasocostrizione associata alla riduzione di insulina e quindi di captazione del glucosio da parte della muscolatura peggiora la prognosi del pz diabetic
terapia nel pz iperteso con patologie metaboliche
ACE inibitori
dove e come viene regolata la produzione di renina?
1.il principale sito di produzione di renina è situato a livello renale in corrispondenza con le cellule iuxtaglomerlari
queste sono stimolate al rilascio di renina quanto la macula densa (delle cellule specializzate della porzione ascendente spessa dell’ansa di henle che sono in contatto fisicamente con le cellule iuxtaglomerulari) avverte la riduzione di sodio nel tubulo che comporta la sintesi di prostaglandine che agiscono legandosi ai recettori accoppiati a Gs del comparto iuxtaglomerulare
2.inoltre le cellule iuxtaglomerulari sono dotate di recettori beta1 accoppiati a Gs che stimolano il rilascio di renina
la regolazione negativa è mediata dall’aumento di pressione all’interno dell’arteria afferente renale che sfiora nei capillari glomerulari
il sodio può ridursi per somministrazione di diuretici, per inadeguato afflusso renale e tutto ciò attiva il rilascio di renina
perché ai pz a cui vengono prescritti ace inibitori si consiglia di passare ad una dieta iposodica?
di base gli ACE inibitori per essere efficaci devono ridurre i livelli di renina, quindi si presuppone che l’ipertensione sia dovuta ad aumento dei livello di renina, quindi si consiglia di ridurre l’apporto di sodio con la dieta e di associare eventualmente un diuretico al fine di aumentare la renina che diventerà in questo pz la principale causa di ipertensione
meccanismo di feedback negativo sul rilascio di renina (2)
feedback corto
mediato dall’angiotensina 2 che agisce su AT1 e inibisce la secrezione di renina
feedback lungo
una potente vasocostrizione provoca aumento della pressione sanguigna che attiva i barocettori dell’arco portico e del glomo carotide che in acuto mandano segnali al SNC e quindi inducono una vasodilatazione compensatoria
in acuto l’inibizione del simpatico causa vasodilatazione dell’arteriosa afferente e inattivazione dei recettori beta1 che se inattivati non possono stimolare la sintesi di renina
il secondo feedback lungo avviene a livello della pressione di filtrazione in quanto l’angiotensina 2 aumenta la pressione dell’arteriosa afferente e aumenta la spinta delle sostanze di filtrazione con aumento del riassorbimento di sodio che avvertito dalla macula densa porta al rilascio di adenosina che agendo sul comparto iuxtaglomerulare riduce il rilascio di renina
come avviene il rilascio di adenosina a livello della macula densa?
il canale NKCC aumenta il riassorbimento del Na in quanto una maggiore quantità di questo è stata filtrata, il che comporta attivazione della pompa Na/K con scissione dell’ATP e rilascio di adenosina che agendo sui recettori GPCR accoppiati a Gi inibisce il rilascio di renina
recettori AT2 del sistema RAAS meccanismo
il legame causa: vasodilatazione, natriuresi e non porta a fibrosi/rimodellmento cardiaco e ipertrofia
quindi controbilancia gli effetti mediati da AT1
meccanismo di azione dei sartani
si sono dimostrati protettivi rispetto agli ACE inibitori?
sono selettivi per i recettori AT2, ma studi clinici non hanno dimostrato un effetto protettivo nei confronti di danni cardiovascolari a lungo termine indotti dall’ipertensione
l’unico caso in cui risultano essere protettivi è nei confronti di danni cerebro-vascolari (es. ictus) riconducibile a ipertensione
nei pz con un pregresso ictus e ipertensione quale classe di farmaci è da preferire?
sartani
metabolismo angiotensina 1/2
angiotensina 1-7
l’angiotensina 2 può essere metabolizzata ad opera di ACE2 in angiotensina 1-7 che ha un’azione opposta:vasodilata e favorisce la natriuresi
angiotensina 1-8
può subire l’azione di una peptidasi che agisce a livello N-term con conseguente produzione di angiotensina 2-8 (detta 3) che ha gli stessi effetti del suo precursore ma è meno potente
angiotensina 2-8
può essere metabolizzata in angiotensina 3-8 (detta 4) che ha un recettore specifico che produce effetti opposti rispetto al suo precursore: vasodilatazione/natriuresi
perché la terapia con ACE inibitori causa una tosse stizzosa?
l’enzima ACE ha come substrato anche la bradichinina: che quindi non essendo metabolizzata causa tosse
in questi casi si cambia la terapia passando ai sartani
