farmaci che agiscono sul RAAS

Question 1

in che forma viene prodotta la renina e da quali organi

Answer 1

viene prodotta principalmente dal rene, poi dal polmone e dal snc
viene prodotta come pre-pro-ormone che viene tagliato dalle endopeptidasi che liberano la pre-renina e successivamente la renina

Question 2

meccanismo di azione di Aliskiren

Answer 2

aliskiren(@rasilez) è un inibitore non peptidico della renina che si lega direttamente all’ormone

Question 3

formulazioni aliskiren(@rasilez)
posologia (generico)

Answer 3

@rasilez
@rasilez htc
- è una formulazione con associato un diuretico tiazidico (idroclorotiazide) in quanto questi ultimi migliorano l’efficacia dei farmaci che agiscono sul raas, di cui aumentano quindi l’effetto anti-ipertensivo.

esistono varie formulazioni e varie posologie che sono somministrate x os (150 e 300mg)
di solito si consiglia di partire con 75mg (mezza pasticca)

Question 4

indicazione terapeutica aliskiren

Answer 4

ipertensione arteriosa

Question 5

effetti collaterali aliskiren (3)

Answer 5

ipotensione
effetti GI indesiderati (diarrea)
reazioni di ipersensibilità

Question 6

controindicazioni aliskiren nelle associazioni con altri farmaci e eventuali effetti collaterali

Answer 6

in un pz con diabete mellito e/o insufficienza renale non si somministrano due farmaci appartenenti agli inibitori del RAAS, quindi aliskiren non può essere associato a sartani e ace inibitori
gli effetti collaterali di questa associazione sono quelli iperk,insufficienza renale, ipotensione, ictus non fatale

studio del 2011 ALTITUDE

Question 7

meccanismo d’azione renina-angiotensinogeno-angiotensina

Answer 7

la renina taglia l’angiotensinogeno rilasciando angiotensina 1-10 (detta 1) che poi diviene substrato dell’enzima ACE che stacca a livello C-term due aa con rilascio di angiotensina 1-8 (detta 2) che può svolgere il proprio ruolo a livello sistemico tramite i recettori AT1 e AT2

Question 8

dove viene prodotto l’angiotensinogeno? in quale condizione parafisiologica aumenta?

Answer 8

viene prodotto a livello epatico e aumenta in gravidanza

Question 9

cosa stimola la produzione di angiotensinogeno?

Answer 9

estrogeni (gravidanza)
ormoni tiroidei
terapia con glucocorticoidi

Question 10

quale rischio comporta essere portatore di un polimorfismo del gene che codifica per l’angiotensinogeno che porta ad una sua aumentata produzione?

Answer 10

ipertensione, fibrosi cardiaca e contemporaneo blocco della neoangiogenesi con conseguente insufficienza cardiaca

Question 11

cosa può causare nella donna in gravidanza un eccesso di angiotensinogeno?

Answer 11

causa pre-eclampsia: la donna, che prima era apparentemente sana, sviluppa in gravidanza ipertensione
questo può portare a proteinuria e edemi diffusi
quando subentra lo stato convulsivo la condizione viene definita di eclampsia
l’unico trattamento conosciuto è il parto che libera la donna dalla placenta

Question 12

recettori AT1 sistema RAAS

Answer 12

è associato a Gq
VASCOLARE/ PLACCA ATEROMASICA
è espresso sulla muscolatura liscia dei vasi, quindi la sua attivazione determina ingresso di calcio con contrazione e vasospasmo
l’angiotensina 2 quando agisce su AT1 è un potentissimo vasocostrittore
potenza l’azione del sistema nervoso simpatico tramite due meccanismi: aumenta il rilascio di noradrenalina e a livello vasale sinergizza con il recettore alpha1 e ne potenzia l’azione
favorisce il rilascio di citochine pro infiammatorie (IL6) con formazione della placca ateromasica, ma in contemporanea stimola le metallo proteasi con conseguente fissurazione della placca
SURRENE
determina la produzione e il rilascio di aldosterone, ma la k&raquo_space; angiotensina2 come segnale
quindi gli ACE inibitori impattano poco sulla secrezione di aldosterone
CUORE
a livello cardiaco determina un aumento della contrazione dei cardiomiociti e favorisce il rimodernamento cardiaco
oltre alla proteina Gq nei cardiomiociti si attiva Rho con aumento dei radicali liveri e conseguente proliferazione che però avviene anche a livello dei fibroblasti locali con conseguente ipertrofia e fibrosi cardiaca
PANCREATICO
quando si attiva causa danno alle cellule beta esacerbando il diabete mellito di tipo 1 e 2
VASI POLMONARI

Question 13

gli ACE inibitori per la questione placca ateromasica sono buoni candidati al trattamento dell’ipertensione?

Answer 13

di base sì in quanto riducono i livello di angiotensina2, quindi sono buoni nel trattamento dell’ipertensione in associazione a alterazioni metaboliche e arteriosclerosi

Question 14

angiotensina 2 nei pz diabetici

Answer 14

innanzitutto danneggia le cellule beta esacerbando la condizione di diabete, in più la vasocostrizione associata alla riduzione di insulina e quindi di captazione del glucosio da parte della muscolatura peggiora la prognosi del pz diabetic

Question 15

terapia nel pz iperteso con patologie metaboliche

Answer 15

ACE inibitori

Question 16

dove e come viene regolata la produzione di renina?

Answer 16

1.il principale sito di produzione di renina è situato a livello renale in corrispondenza con le cellule iuxtaglomerlari
queste sono stimolate al rilascio di renina quanto la macula densa (delle cellule specializzate della porzione ascendente spessa dell’ansa di henle che sono in contatto fisicamente con le cellule iuxtaglomerulari) avverte la riduzione di sodio nel tubulo che comporta la sintesi di prostaglandine che agiscono legandosi ai recettori accoppiati a Gs del comparto iuxtaglomerulare
2.inoltre le cellule iuxtaglomerulari sono dotate di recettori beta1 accoppiati a Gs che stimolano il rilascio di renina

la regolazione negativa è mediata dall’aumento di pressione all’interno dell’arteria afferente renale che sfiora nei capillari glomerulari

il sodio può ridursi per somministrazione di diuretici, per inadeguato afflusso renale e tutto ciò attiva il rilascio di renina

Question 17

perché ai pz a cui vengono prescritti ace inibitori si consiglia di passare ad una dieta iposodica?

Answer 17

di base gli ACE inibitori per essere efficaci devono ridurre i livelli di renina, quindi si presuppone che l’ipertensione sia dovuta ad aumento dei livello di renina, quindi si consiglia di ridurre l’apporto di sodio con la dieta e di associare eventualmente un diuretico al fine di aumentare la renina che diventerà in questo pz la principale causa di ipertensione

Question 18

meccanismo di feedback negativo sul rilascio di renina (2)

Answer 18

feedback corto
mediato dall’angiotensina 2 che agisce su AT1 e inibisce la secrezione di renina

feedback lungo
una potente vasocostrizione provoca aumento della pressione sanguigna che attiva i barocettori dell’arco portico e del glomo carotide che in acuto mandano segnali al SNC e quindi inducono una vasodilatazione compensatoria
in acuto l’inibizione del simpatico causa vasodilatazione dell’arteriosa afferente e inattivazione dei recettori beta1 che se inattivati non possono stimolare la sintesi di renina

il secondo feedback lungo avviene a livello della pressione di filtrazione in quanto l’angiotensina 2 aumenta la pressione dell’arteriosa afferente e aumenta la spinta delle sostanze di filtrazione con aumento del riassorbimento di sodio che avvertito dalla macula densa porta al rilascio di adenosina che agendo sul comparto iuxtaglomerulare riduce il rilascio di renina

Question 19

come avviene il rilascio di adenosina a livello della macula densa?

Answer 19

il canale NKCC aumenta il riassorbimento del Na in quanto una maggiore quantità di questo è stata filtrata, il che comporta attivazione della pompa Na/K con scissione dell’ATP e rilascio di adenosina che agendo sui recettori GPCR accoppiati a Gi inibisce il rilascio di renina

Question 20

recettori AT2 del sistema RAAS meccanismo

Answer 20

il legame causa: vasodilatazione, natriuresi e non porta a fibrosi/rimodellmento cardiaco e ipertrofia
quindi controbilancia gli effetti mediati da AT1

Question 21

meccanismo di azione dei sartani

si sono dimostrati protettivi rispetto agli ACE inibitori?

Answer 21

sono selettivi per i recettori AT2, ma studi clinici non hanno dimostrato un effetto protettivo nei confronti di danni cardiovascolari a lungo termine indotti dall’ipertensione
l’unico caso in cui risultano essere protettivi è nei confronti di danni cerebro-vascolari (es. ictus) riconducibile a ipertensione

Question 22

nei pz con un pregresso ictus e ipertensione quale classe di farmaci è da preferire?

Answer 22

sartani

Question 23

metabolismo angiotensina 1/2

Answer 23

angiotensina 1-7
l’angiotensina 2 può essere metabolizzata ad opera di ACE2 in angiotensina 1-7 che ha un’azione opposta:vasodilata e favorisce la natriuresi
angiotensina 1-8
può subire l’azione di una peptidasi che agisce a livello N-term con conseguente produzione di angiotensina 2-8 (detta 3) che ha gli stessi effetti del suo precursore ma è meno potente
angiotensina 2-8
può essere metabolizzata in angiotensina 3-8 (detta 4) che ha un recettore specifico che produce effetti opposti rispetto al suo precursore: vasodilatazione/natriuresi

Question 24

perché la terapia con ACE inibitori causa una tosse stizzosa?

Answer 24

l’enzima ACE ha come substrato anche la bradichinina: che quindi non essendo metabolizzata causa tosse

in questi casi si cambia la terapia passando ai sartani

Question 25

fenomeno della fuga degli ACE inibitori

Answer 25

l’angiotensina 1 può essere metabolizzata anche da altri enzimi (prof nomina chinasi e cardiotossina) la cui produzione può aumentare e quindi causare una resistenza a questa classe di farmaci

Question 26

controindicazione assoluta all’utilizzo di Ace inibitori

Answer 26

la stenosi bilaterale delle a.renali in quanto la vasocostrizione della arteriosa efferente è stimolata dall’angiotensina 2 e permette in questi pz di mantenere la funzionalità renale e la filtrazione

Question 27

Captopril

Answer 27

è il capostipite degli ACE inibitori
inibisce l’enzima grazie alla presenza di una prolina che interagisce bloccando il sito catalitico, è diverso in quanto contiene un gruppo -SH

Question 28

ACE inibitori contenenti due gruppo COOH

Answer 28

lisinopril
perindropril 
enalapril
quinapril
trandolapril

Question 29

Fosinopril

Answer 29

è un ACE inibitore contenente un gruppo fosforico simile al fosfato
a differenza degli altri ACE inibitori viene metabolizzato a livello epatico e escreto in parte dal rene stesso

Question 30

metabolismo ACE inibitori (tranne fosinopril)

Answer 30

di base circolano non legandosi alle proteine plasmatiche

non sono metabolizzati e sono escreti dal rene

Question 31

controindicazioni nella terapia con ACE inibitori (interazioni)

Answer 31

litio
digossina
FANS
-questi ultimi bloccano il rilascio di prostaglandine a livello renale- fondamentale per il rilascio della renina
antagonisti dell’aldosterone
- gli ACE inibitori aumentano il rischio di iperkaliemia, anche se si utilizza questa associazione in caso di insufficienza cardiaca cronica (previa misurazione della kaliemia)

Question 32

indicazioni terapeutiche ACE inibitori 4+1

Answer 32

ipertensione
insufficienza cardiaca (farmaci di prima scelta)
sindrome coronarica acuta
infarti anteriori

NB focus sclerodermia
sono farmaci salvavita ma aumentano il rischio di neutropenia

Question 33

effetti collaterale ACE inibitori 8

Answer 33

tosse stizzosa
angioedema
ipotensione
neutropenia
- più frequente nei pz che hanno malattie del collagene
ipersensibilità
fotosensibilizzazione
glicosuria 
- dovuta all'attivazione da parte dell'angiotensina II (tramite recettore AT1) del trasportatore sodio-glucosio
proteinuria
-meccanismo non noto alla base

Question 34

secondo quale meccanismo gli ACE inibitori danno glicosuria?

Answer 34

bloccando la conversione dell’angiotensina si ha una riduzione in circolo
in condizioni fisiologiche l’angiotensina II si lega al recettore AT1 a livello renali aumentando l’azione del trasportatore Na/glucosio con ricaptazione di quest’ultimo

Question 35

la glicosuria in caso di terapia con ACE inibitori è segno di danno renale?

Answer 35

in quantità limitate non è rilevante

Question 36

meccanismo di azione dei sartani

Answer 36

bloccano l’azione dell’angiotensina II sui recettori AT1 lasciando agire l’angiotensina sui recettori AT2, quindi si è pensato a lungo che fossero protettivi ma di fatto non sono state documentati vantaggi ad eccezione del trattamento dell’ictus
sono antagonisti non competitivi

Question 37

elenca in ordine di potenza i sartani

Answer 37

candesartan
olmesartan
telmisartan*
valsartan
losartan

*è anche un antiagreggante piastrinico

Question 38

metabolismo e potenza di legame alle proteine dei sartani

Answer 38

sono molto legati alle proteine plasmatiche, quindi possono subire il fenomeno di spiazzamento
sono metabolizzati da vari citocromi tra cui CYP3A4

Question 39

i sartani possono dare tosse stizzosa?

Answer 39

sì
in quanto il blocco di AT1 comporta un aumento del rilascio di renina con accumulo di angiotensina I e II che sono metabolizzate dall’enzima ACE che lavorando in tal senso porta ad un accumulo di bradichinina

Question 40

i sartani possono dare iperkaliemia?

Answer 40

sì
I sartani possono instaurare interazioni farmacologiche con diversi altri tipi di farmaci. Fra questi ricordiamo: Sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e drospirenone. Infatti, l’assunzione concomitante di questi farmaci e di sartani aumenta il rischio d’insorgenza d’iperkaliemia.