Farmaci analgesici Flashcards
Quali sono le caratteristiche del dolore nocicettivo?
- generalmente dovuto a…
- stimolo rilevato da…
- dolore a soglia alta/bassa?
- coinvolgimento periferico o centrale?
- Generalmente dovuto a trauma acuto
- stimolo rilevato dalle terminazioni nervose libere dei nocicettori
- dolore ad alta soglia
- coinvolgimento periferico –> archi riflessi sensitivo-motori
Quali sono le caratteristiche del dolore infiammatorio?
- generalmente dovuto a…
- stimolo rilevato da…
- dolore a soglia alta/bassa? Che funzione ha?
- coinvolgimento periferico o centrale?
- Generalmente dovuto all’infiammazione
- stimolo rilevato sia dalle terminazioni nervose libere dei nocicettori ma anche da neuroni associati ad altri tipi di sensibilità
- dolore a bassa soglia, a funzione riparativa
- coinvolgimento periferico e centrale
Quali sono le caratteristiche del dolore patologico?
- generalmente dovuto a…
- stimolo rilevato da…
- dolore a soglia alta/bassa? Che funzione ha?
- coinvolgimento periferico o centrale?
- dovuto a stimolo dolorifico in assenza di lesioni che possano spiegarlo
- stimolo rilevato dalle terminazioni nervose libere
- dolore a bassa soglia, maladattativo e inutile
- coinvolgimento sia centrale che periferico
Quali sono le due principali tipologie di dolore patologico?
- dolore neuropatico, dovuto a danno del sistema nervoso
- dolore disfunzionale, dovuto ad anomalia nella funzionalità del nevrasse
Nell’ambito del dolore infiammatorio, da che cellule è rilasciata e che funzione ha…
- la bradichinina?
- le prostaglandine?
- IL-1 e TNF-alfa?
- ATP, K+ e H+?
- CGRP e sostanza P?
- bradichinina è rilasciata dalle cellule infiammatorie e stimolano i nocicettori, nonché la produzione di prostaglandine
- prostaglandine rilasciate dalle cellule infiammatorie, e non stimolano direttamente i nocicettori, bensì li sensibilizzano
- IL-1 e TNF-alfa sono rilasciate dalle cellule infiammatorie, e sensibilizzano i nocicettori
- ATP, K+ e H+ sono rilasciati dalle cellule danneggiate e si legano ai nocicettori
- CGRP e sostanza sono rilasciate dalle fibre nervose e sostengono il processo infiammatorio
Quale via nocicettiva ascendente trasporta la sensibilità per il dolore sordo?
Quale per il dolore acuto?
Dolore sordo: via paleospinotalamica
Dolore sordo: via neospinotalamica
Indica la posizione dei quattro neuroni appartenenti alle vie nocicettive ascendenti.
1: ganglio annesso alla radice posteriore del midollo spinale, con branca centrifuga che raccoglie gli stimoli dolorosi e branca centripeta che comunica con il secondo neurone tramite sostanza P, CGRP o glutammato;
2: nucleo proprio del corno posteriore del mielomero corrispondente
3: nucleo ventrale posterolaterale del talamo
4: corteccia somatosensoriale primaria
A livello dei centri superiori, qual è la principale zona che modula la trasmissione di informazioni dolorifiche? Cosa fa?
La corteccia limbica, che invia afferenze inibitorie agli interneuroni GABAergici della PAG.
Cos’è la PAG? Dove si trova? Cosa stimola e come?
PAG è un acronimo che sta per sostanza grigia periacqueduttale, che si trova a livello mesencefalico. I suoi neuroni, tramite peptidi oppioidi endogeni, stimola:
- neuroni serotoninergici del nucleo del rafe magno mediale
- neuroni noradrenergici del bulbo ventromediale rostrale
Che si trovano a livello del tronco encefalico.
Quali due vie formano il funicolo spinale dorso-laterale? Cosa avviene a livello del mielomero spinale?
Il funicolo spinale dorso-laterale è formato dalla via serotoninergica a partire dal nucleo del rafe magno mediale e dalla via noradrenergica a partire dal bulbo ventromediale rostrale.
A livello del mielomero spinale, attivano un interneurone che rilascia peptidi oppioidi endogeni, riducendo l’eccitabilità del corno spinale, sia a livello pre-sinaptico che a livello post-sinaptico –> risultato finale: ridotto inoltro del messaggio dolorifico a livello centrale
Quali due vie formano il funicolo spinale dorso-laterale? Cosa avviene a livello del mielomero spinale?
Il funicolo spinale dorso-laterale è formato dalla via serotoninergica a partire dal nucleo del rafe magno mediale e dalla via noradrenergica a partire dal bulbo ventromediale rostrale.
A livello del mielomero spinale, attivano un interneurone che rilascia peptidi oppioidi endogeni, riducendo l’eccitabilità del corno spinale, sia a livello pre-sinaptico che a livello post-sinaptico –> risultato finale: ridotto inoltro del messaggio dolorifico a livello centrale
Per quanto riguarda il controllo del dolore, i FANS agiscono principalmente a livello centrale o periferico? E gli oppioidi endogeni?
I FANS agiscono principalmente a livello periferico, limitando le afferenze pre-sinaptiche.
Gli oppioidi endogeni hanno principalmente un’azione centrale.
Quali sono le tre principali famiglie di oppioidi endogeni?
- encefaline
- endorfine
- dinorfine
Quali sono le prime tre classi di recettori per gli oppioidi ad essere identificate? Come si chiama la quarta, e perché è diversa?
Le prime tre classi sono mu (MOR), delta (DOR) e kappa (KOR). Successivamente, si aggiunto NOP/ORL1 (Opioid Receptor Like 1), che differisce leggermente perché l’antagonista farmacologico Naloxone non ha alcuna affinità di legame con questo.
Quali sono i ligandi preferenziali dei quattro recettori per gli oppioidi?
- mu: beta-endorfina
- delta: encefaline
- kappa: dinorfina
- ORL1: nocicettina/orfanina
Che tipo di recettori sono i recettori per gli oppioidi?
Sono tutti GPCR, quindi sono recettori accoppiati a proteine G, stimolatorie o inibitorie.
Quali sono le 4 principali conseguenze MOLECOLARI dell’attivazione del signaling del recettore per gli oppioidi?
- inibizione adenilato ciclasi –> calo cAMP
- ridotta apertura dei canali Ca2+ voltaggio-dipendenti –> calo rilascio neurotrasmettitori
- attivazioni canali per K+ –> cellula meno responsiva alla depolarizzazione
- attivazione via MAP chinasi –> plasticità neuronale
Qual è il principale tipo di recettore per gli oppioidi, responsabile di gran parte degli effetti analgesici ma anche dei principali effetti indesiderati?
Il recettore mu.
Dove si trova principalmente il recettore mu?
- Cervello: centro del respiro, PAG, talamo, sistema limbico (per funzione connessa al dolore e alla risposta), area tegmentale ventrale e nucleus accumbens (per funzioni associate alla gratificazione
- midollo spinale (per modulazione dello stimolo doloroso)
- terminali periferici
- intestino tenue (per funzione connessa alla motilità intestinale)
Quali sono gli effetti principali delle quattro classi dei recettori per gli oppioidi endogeni? E quelli collaterali?
- mu: principale responsabile della gran parte degli effetti analgesici degli oppioidi, nonché di quelli indesiderati (depressione respiratoria, costipazione, euforia, sedazione, dipendenza)
- delta: effetto principale analgesia, principale effetto collaterale: convulsioni
- kappa: analgesia, con possibilità di evocare sedazione, disforia, allucinazioni e iperalgesia
- NOP: effetto anti-oppioidi (a livello sovraspinale) MA analgesico (a livello spinale). Può dare paralisi e deficit di apprendimento
Qual è il recettore per gli oppioidi maggiormente coinvolto nella comparsa di:
- depressione respiratoria
- costrizione pupillare
- riduzione motilità gastrointestinale
- euforia
- disforia e allucinazioni
- sedazione
- catatonia
- dipendenza fisica
Tutti mu, tranne:
- disforia e allucinazioni: kappa
- sedazione: mu e kappa
- catatonia: NOP
Descrivi il concetto di “biased signaling”.
Il concetto di “biased signaling”, o agonista preferenziale, prevede che ogni agonista, nel legame con il recettore, può determinare un cambiamento conformazionale tale da privilegiare l’attivazione di una delle due vie di segnalazione possibili.
Come si applica il concetto del biased signalling nel recettore mu degli oppioidi?
- se si preferisce la via mediata dalla proteina G, si avrà analgesia
- se si preferisce la via della beta-arrestina, si manifestano gli effetti collaterali
- se si somministra un oppioide forte, entrambe le vie vengono attivate
Come si applica il concetto del biased signalling nel recettore kappa degli oppioidi?
- se si preferisce la via mediata dalla proteina G, si avrà analgesia ed effetto antipruritico
- se si preferisce la via mediata dalla beta-arrestina, si ottiene disforia
Come si chiama il primo oppioide, approvato pochi mesi fa negli Stati Uniti, in grado di attivare preferenzialmente la via della proteina G rispetto a quella della beta-arrestina nel recettore mu?
Oliceridina.
Quali sono i 4 principali esponenti degli agonisti pieni degli oppioidi (“oppioidi forti”)? Che recettore legano soprattutto?
Sono morfina, diamorfina, petidina e Fentanil. Legano soprattutto il recettore mu.
Per cosa differiscono gli oppioidi deboli dagli oppioidi forti? Qual è il principale esponente degli oppioidi deboli?
Gli oppioidi deboli sono agonisti parziali dei recettori per gli oppioidi, quindi legano il sito ortosterico ma con effetti massimali inferiori rispetto alla morfina. Il principale esponente è la codeina.
Qual è la principale molecola agonista-antagonista mista? Su che recettori è agonista e su quali è antagonista?
Pentazocina, agonista su kappa e probabilmente anche su delta, antagonista su mu.
Cos’è la buprenorfina? Agonista, antagonista, agonista/antagonista
La buprenorfina è un agonista parziale/antagonista, perché è un potente agonista parziale del recettore mu e un antagonista del recettore kappa.
Quali sono i due principali antagonisti dei recettori per gli oppioidi? Che effetto hanno su un paziente sano? E su un paziente con dolore cronico?
Sono naloxone e naltrexone. Hanno un effetto nullo sul paziente sano, e un effetto negativo sul paziente con dolore cronico perché inibiscono l’azione degli oppioidi endogeni.
Quali sono i due analgesici oppioidi che hanno effetto anche su recettori alternativi? Quali sono i recettori alternativi? Che conseguenza ha?
Sono metadone e tramadolo. Sono sia agonisti del recettore mu che inibitori del reuptake di noradrenalina e serotonina. Di conseguenza, può essere benefico in pazienti in cui la morfina dà una risposta inferiore all’attesa.
Oltre all’analgesia, quali sono i principali effetti degli agonisti degli oppioidi, che possono essere intesi come benefici o indesiderati a seconda del contesto? (13)
- 3 a livello respiratorio
- 3 a livello endocrino
- 2 a livello gastrointestinale
- 2 a livello cardiovascolare
- 1 a livello oculare
- 1 a livello cutaneo
- 1 a livello immunitario
- depressione respiratoria (tramite i MOR nel centro del respiro bulbare)
- nausea e vomito
- miosi
- soppressione della tosse
- stipsi (aumento tono sfinteriale + riduzione motilità intestinale)
- prurito
- broncocostrizione
- effetti endocrini (calo cortisolo, iperprolattinemia, calo testosterone ed estrogeni)
- ipotensione
- bradicardia
- immunosoppressione
In cosa differisce la codeina dalla morfina?
La codeina è un grupo metossilico in più.
A cosa è dovuta buona parte dell’attività analgesica della codeina?
Dalla sua conversione in morfina, che avviene per il 10% del totale ad opera di CYP2D6.
Farmacocinetica della codeina:
- assorbimento (e confronto con la morfina)
- metabolismo della codeina nel dettaglio
- escrezione
- assorbimento per via orale migliore della morfina
- metabolismo della codeina in dettaglio
- 50-70% metabolizzato in codeina-6-glucoronide (probabilmente non attivo)
- 10-15% metabolizzato in norcodeina da CYP3A4 (metabolita attivo)
- 10% metabolizzato in morfina da CYP2D6, e successivamente tramite
UDP-glucoronil-transferasi- 60% morfina-3-glucoronide (inattiva)
- morfina-6-glucoronide (4-5 volte più attiva della morfina stessa)
- normorfina (inattiva)
- escrezione per via renale dopo glucuronazione
Come avviene la conversione da eroina in morfina? Perché ha un più alto potenziale d’abuso rispetto a morfina e codeina?
La conversione avviene tramite semplici reazioni di idrolisi che avvengono grazie ad esterasi localizzate nel plasma e nei tessuti. Ha un potenziale d’abuso maggiore perché è più lipofila e quindi penetra più facilmente nel SNC.
A cos’è dovuta la variabilità di risposta di codeina, idrocodone e ossicodone?
Al polimorfismo dell’isoforma CYP2D6, che determina la formazione di questi tre composti in tre metaboliti più attivi delle molecole di partenza.
Fentanil è un agonista di X quante volte più potente della morfina? E’ una molecola di sintesi o derivata da sostanze naturali?
Fentanil è un agonista del recettore mu per gli oppioidi circa 80-100 volte più potente della morfina, ed è una molecola di sintesi.
Farmacocinetica Fentanil:
- assorbimento e vie di somministrazione
- distribuzione e lipofilicità
- insorgenza d’azione e conseguentemente che utilizzi ha
- emivita
- metabolismo con risvolti sulle vie di somministrazione
- assorbimento: la via orale non è particolarmente utilizzata, si preferisce spray nasale, via sublinguale, via buccale, strumenti di infusione controllati dai pazienti e via transdermica
- distribuzione: buona perché è lipofilo
- insorgenza d’azione rapida –> utile per trattamento di alcune forme di dolore acuto (breakthrough pain oncologico) e anestesia
- emivita: 1.5-2 ore
- metabolismo epatico intenso –> vie enterali sconsigliate
Fentanil induce la liberazione di istamina dai mastociti?
No.
Qual è l’effetto collaterale particolare di Fentanil?
Rigidità muscolare intensa, soprattutto toracica.
Quali sono i tre derivati dal Fentanil? Per cos’è usato ognuno di loro?
- Remifentanil (anestesia)
- Alfentanil (dolore cronico grave)
- Sufentanil (dolore cronico grave)
Qual è il principale vantaggio di Fentanil e derivati?
La loro rapida insorgenza d’azione.
