Antipertensivi Flashcards
Quali sono i 3 meccanismi di regolazione della pressione sanguigna che possono essere alterati nell’iperteso?
- ridotta escrezione renale di sodio
- alterato funzionamento del sistema nervoso simpatico
- aumento delle resistenze vascolari periferiche
Quali sono le principali conseguenze dell’ipertensione? (5 organi/apparati)
- Cuore: ipertrofia ventricolare sinistra –> insufficienza cardiaca, IMA
- Rene: IRC per vasocostrizione renale, ritenzione idrosalina, aumento aldosterone
- Cervello: aumento rischio di TIA o ictus
- Vasi: danno con sviluppo di aneurismi + aterosclerosi
- Metabolismo: resistenza insulinica, dislipidemia
Elenca le 5 grandi famiglie dei farmaci antipertensivi.
- Inibitori del sistema adrenergico
- Vasodilatatori diretti
- Bloccanti per il canale per il calcio
- Diuretici
- inibitori di RAAS
Quali sono i tre principali meccanismi secondo cui agiscono gli inibitori del sistema adrenergico?
1) Riduzione funzionalità cardiaca
2) Riduzione resistenze periferiche
3) Aumento del ritorno venoso nei vasi di capacitanza
Per quale motivo gli inibitori del sistema simpatico non vengono mai usati in monoterapia?
Perché facilmente possono indurre meccanismi compensatori che ne limitano l’efficacia sul lungo periodo, ovvero l’attivazione di meccanismi di ritenzione idro-salina.
Suddivisione dei farmaci adrenolitici (inibitori del sistema simpatico) (4 classi).
- antagonisti alfa-adrenergici (alfa-bloccanti)
- antagonisti beta-adrenergici (beta-bloccanti)
- antagonisti adrenergici misti (sia alfa- che beta-bloccanti)
- farmaci adrenolitici ad azione centrale
Quali sono i 3 principali farmaci appartenenti alla classe di farmaci adrenolitici ad azione centrale?
- alfa-metildopa
- clonidina
- Monoxidina
Caratteristiche di alfa-metildopa:
- a che classe di antipertensivi appartiene?
- che meccanismo d’azione ha?
- come può essere definito?
- su che recettore/i agisce?
- che indicazioni ha?
A che classe di antipertensivi appartiene? Inibitori del sistema simpatico, farmaci adrenolitici ad azione centrale.
- che meccanismo d’azione ha? Si sostituisce alla noradrenalina, avendo un effetto biologico molto inferiore.
- come può essere definito? “Falso neurotrasmettitore”.
- su che recettore/i agisce e dove? Alfa-2-adrenergico a livello del nucleo del tratto solitario.
- che indicazioni ha? E’ stato ormai abbandonato, e ha come unica indicazione il trattamento dell’ipertensione nella donna in gravidanza.
Alfa-metildopa agisce come tale o come metabolita attivo?
Come metabolita attivo, che si chiama alfa-metilnoradrenalina.
Caratteristiche di clonidina:
- a che classe di antipertensivi appartiene?
- che meccanismo d’azione ha?
- su che recettore/i agisce?
- che indicazioni ha?
A che classe di antipertensivi appartiene? Inibitori del sistema simpatico, farmaci adrenolitici ad azione centrale.
Che meccanismo d’azione ha? Su che recettore/i agisce? Agisce come agonista del recettore alfa-2-adrenergico, e probabilmente anche sui recettori I2 dell’imidazolina.
Che indicazioni ha? Non è un farmaco di prima linea, ma ha molte indicazioni.
Caratteristiche di monoxodina:
- a che classe di antipertensivi appartiene?
- che meccanismo d’azione ha?
- su che recettore/i agisce?
- che indicazioni ha?
A che classe di antipertensivi appartiene? Inibitori del sistema simpatico, farmaci adrenolitici ad azione centrale.
Su che recettore/i agisce? Agisce sul recettore I2 dell’imidazolina.
Per quale motivo i farmaci antagonisti adrenergici ad azione centrale sono degli AGONISTI del recettore alfa-2-adrenergico? Quali sono le caratteristiche di questo recettore?
Perché il recettore alfa-2-adrenergico è un recettore posto nella terminazione pre-sinaptica, coinvolto nel feedback inibitorio. Una volta che la noradrenalina o il farmaco si legano ad esso, il recettore determina una trasduzione del segnale tramite proteina Gi e:
- impedisce il rilascio di nuovo neurotrasmettitore
- promuove l’attivazione del SN parasimpatico colinergico, con rallentamento dell’attività cardiaca
Ordina questi agonisti del recettore alfa-1 in ordine decrescente di affinità (il più affine per primo).
- adrenalina
- isoproterenolo
- noradrenalina
1) Adrenalina 2) Noradrenalina 3) isoproterenolo
Spiega la struttura e il meccanismo d’azione del recettore del recettore alfa-1-adrenergico.
- E’ un recettore post-sinaptico a 7 domini transmembrana, accoppiato ad una proteina G
- Quando è attivato dall’adrenalina, la trasduzione del segnale avviene mediante l’azione di una proteina Gq –> attivazione fosfolipasi C –> liberazione IP3 –> liberazione calcio-intracellulare
- Effetto finale: contrazione muscolatura liscia
Che tipologia di farmaco è Tamsulosin? Che indicazioni ha e perché?
Tamsulosin è un alfa-1-antagonista. Ha un’indicazione per l’ipertrofia prostatica benigna, perché è più selettivo per il recettore alfa-1 espresso a livello prostatico.
Elenca i 3 principali farmaci alfa-1-antagonisti utilizzabili contro l’ipertensione perché maggiormente selettivi sul sottogruppo di alfa-1 a livello vascolare.
Prazosin
Terazosin
Doxazosin
Elenca i 3 principali farmaci alfa-1-antagonisti utilizzabili contro l’ipertensione perché maggiormente selettivi sul sottogruppo di alfa-1 a livello vascolare.
Prazosin
Terazosin
Doxazosin
Elenca i 3 principali farmaci alfa-1-antagonisti utilizzabili contro l’ipertensione perché maggiormente selettivi sul sottogruppo di alfa-1 a livello vascolare.
Prazosin
Terazosin
Doxazosin
Elenca i 3 principali farmaci alfa-1-antagonisti utilizzabili contro l’ipertensione perché maggiormente selettivi sul sottogruppo di alfa-1 a livello vascolare
Prazosin
Terazosin
Doxazosin
A che tipologia di farmaci appartengono Prazosin, Terazosin e Doxazosin? Quali vengono usati e quali meno?
Sono degli alfa-1-antagonisti. Prazosin è poco usato per la breve emivita, Terazosin e Doxazosin sono più utilizzati per la emivita più lunga.
Cosa prevede l’attività dei farmaci alfa-1-antagonisti?
Vasodilatazione.
Quali sono i principali effetti collaterali degli antipertensivi alfa-1-antagonisti? Danno tachicardia riflessa?
- Ipotensione posturale (soprattutto all’inizio della terapia)
- Vertigini
- Secchezza delle fauci
- Aumento rischio di scompenso cardiaco
- nausea
Difficilmente danno tachicardia riflessa.
Gli alfa-1-antagonisti si suddividono in farmaci utilizzati contro l’ipertensione e in farmaci utilizzati contro l’ipertrofia prostatica a seconda della selettività per il sottogruppo di recettore alfa-1-adrenergico inibito. L’ipotensione posturale è un effetto collaterale comune degli alfa-1-antagonisti utilizzati per l’ipertensione, ma è condiviso anche dai farmaci utilizzati per l’ipertensione prostatica benigna?
Sì.
Che recettori inibiscono i farmaci antagonisti alfa-adrenergici non selettivi? Qual è il principale farmaco appartenente a questa classe?
Questi farmaci inibiscono sia il recettore alfa-1 sia alfa-2. Il principale farmaco di questa classe è la fentolamina.
Qual è un effetto collaterale degli antagonisti alfa-adrenergici non selettivi non comune con gli antagonisti del recettore alfa-1? Perché?
La tachicardia riflessa, perché manca il feedback inibitorio che deriva dall’attivazione dei recettori alfa-2 da parte della noradrenalina e quindi c’è un aumento di rilascio di catecolammine che agiscono sui recettori beta.
Beta-bloccanti è un termine colloquiale per far riferimento a…
Farmaci antagonisti del recettore beta-adrenergico.
Struttura e meccanismo d’azione del recettore beta-adrenergico.
Recettore a 7 domini transmembrana, accoppiato ad una proteina Gs. La sua attivazione determina un’aumento dell’attività dell’adenilato ciclasi, e quindi un aumento di cAMP e PKA.
Recettore beta-1
- ubiquitario nell’organismo?
- in quali tessuti è abbondante (3)?
- che funzioni ha nei tessuti in cui abbonda?
Beta 1
- ubiquitario nell’organismo
- abbondante in cuore, reni e occhio
- CUORE: effetto inotropo, cronotropo e dromotropo positivo
- RENE: aumenta il rilascio di renina
- OCCHIO: stimola la produzione di amore acqueo
Recettore beta-2
- ubiquitario nell’organismo?
- in quali tessuti è presente (2+1 funzione generale)?
- che funzioni ha nei tessuti in cui è presente?
Recettore beta-2
- ubiquitario nell’organismo
- presente in cuore, muscolatura liscia, effetti metabolici importanti a carico del metabolismo glucidico
- cuore: meno espresso rispetto a beta-1
- vasi: determina vasodilatazione.
- muscolatura lischia bronchiale: determina rilassamento della muscolatura
Che origine hanno gli antagonisti beta-adrenergici? (naturale, semi-sintetica, sintetica)
Sono tutti di origine sintetica.
Su quali 3 caratteristiche chiave si possono distinguere i beta-bloccanti?
- selettività recettoriale
- attività intrinseca del farmaco
- lipofilia
E’ corretto affermare che tutti i beta-bloccanti sono degli antagonisti?
No, alcune molecole mantengono un certo grado di attività intrinseca nei confronti del recettore con cui interagiscono, di conseguenza alcuni beta-bloccanti sono più correttamente definibili come agonisti parziali.
Beta-bloccanti di I generazione:
- caratteristiche
- principale farmaco e grado di lipofilia
I beta-bloccanti di I generazione sono farmaci non selettivi (agiscono in maniera aspecifica sui recettori beta-1 e beta-2).
Il principale farmaco è il propranololo. E’ molto lipofilo.
Beta-bloccanti di II generazione
- caratteristiche
- alcuni esempi
- grado di lipofilia e molecola che fa eccezione
Beta-bloccanti di II generazione:
- sono molto più selettivi per beta-1 rispetto ai composti di I gen
- la selettività non è assoluta
- metoprololo, atenololo, acebutololo, bisoprololo
- sono tutti lipofili tranne atenololo
La selettività beta-1 dei beta-bloccanti di seconda generazione è dose-dipendente o dose-indipendente?
Dose-dipendente.
Qual è il vantaggio dei beta-bloccanti di III generazione rispetto ai composti di II generazione?
Il fatto di avere azioni extra rispetto all’antagonismo sul recettore beta, tutte vantaggiose per l’impiego in terapia.
Elenca alcuni beta-bloccanti di III gen.
- Carvedilolo
- Labetalolo
- Nebivololo
- Betaxololo
Carvedilolo è un beta-bloccante di III generazione. Quali sono le sue azioni extra utili per l’impiego in terapia?
- antagonismo recettore alfa-1-adrenergico
- modesto effetto come calcio-antagonista
- attività antiossidante
Qual è il farmaco antipertensivo di prima scelta in gravidanza? A che categoria di antipertensivi appartiene?
Labetalolo, beta-bloccante di III gen.
Qual è l’azione extra utile in ambito terapeutico di Nebivololo oltre all’azione beta-1-antagonista?
Stimola la produzione di monossido d’azoto da parte delle cellule endoteliali, che ha un effetto positivo nella terapia di malattie cardiovascolari.
Quali due beta-bloccanti di III gen hanno anche un modesto calcio antagonista?
Carvedilolo e betaxololo.
Indicazioni cliniche per l’uso di beta-bloccanti. (7)
- trattamento ipertensione
- insufficienza cardiaca
- sindrome coronarica acuta
- glaucoma
- prevenzione emicrania
- gestione sintomi dell’ansia
- tireotossicosi
Per quale motivo i beta-bloccanti cardioselettivi possono determinare, in acuto, un aumento della pressione? Perché nel cronico invece sono utilizzati come antipertensivi?
Nell’acuto, l’antagonismo di beta-1 determina vasocostrizione, e questo aumenta la pressione.
Nel cronico, l’antagonismo di beta-1 determina un calo della secrezione renale di renina, e questo determina un bilancio spostato verso l’antipertensione.
Principali effetti collaterali dei beta-bloccanti (6 organi/apparati) 1 cardiaco 1 respiratorio Alcuni SNC 1 sessuale 2 metabolici 1 cutaneo
- bradicardia
- broncospasmo (solo negli asmatici)
- astenia, depressione, insonnia, allucinazioni, incubi
- impotenza
- ipoglicemia e dislipidemia
- sindrome di Raynaud
Considerando gli effetti collaterali dei beta-bloccanti, quali sono le principali controindicazioni di questi farmaci?
- Paziente bradicardico
- Blocco AV di II-III grado
- Asma
- BPCO
Cosa può determinare una variabilità di risposta ai beta-bloccanti su base genetica? Quanto è rilevante?
Polimorfismi del recettore beta-1. In particolare, sostituzione puntiforme arginina 389 –> glicina.
E’ molto rilevante, perché è presente nel 25% della popolazione, e determina una risposta meno marcata (meno riduzione di cAMP).
Elenca i 6 farmaci/classi di farmaci appartenenti alla famiglia dei vasodilatatori ad azione diretta.
- alfa-1-bloccanti
- idralazina
- Apertori del canale del K+
- Nitrati e nitroprussiato
- di-idropiridine
- Inibitori di RAAS
Che cos’è l’idralazina? Per cosa viene utilizzata principalmente (2)?
L’idralazina è un vasodilatatore ad azione diretta, quindi agisce in maniera specifica sulla muscolatura liscia dei vasi. Viene utilizzata nella pre-eclampsia e nelle crisi ipertensive, ed è raccomandato anche nei pazienti di etnia africana caraibica che non hanno risposto a terapie precedenti.
Secondo che meccanismo agiscono gli apertori del canale per il K+?
L’apertura dei canali per il K+ ATP-sensibili determina l’uscita di questo ione –> valori più negativi di potenziale di membrana –> azione inibitoria sull’eccitazione di membrana esercitata da noradrenalina e angiotensina II –> antagonismo dell’entrata di Ca2+ nella cellula –> effetto vasodilatatore
Quali sono le indicazioni terapeutiche alla somministrazione di apertori del canale K+? (3)
- ipertensione arteriosa refrattaria (sono farmaci di terza scelta) (minoxidil)
- crisi ipertensive (diazossido)
- angina refrattaria (nicorandil)
Qual è la principale controindicazione per gli apertori del canale del K+?
Feocromocitoma.
Elenca i 4 principali farmaci appartenenti alla classe degli apertori del canale K+.
Minoxidil, Pinacidil, Nicorandil e diazzosido.
Qual è la via di somministrazione degli apertori del canale per il K+?
Orale.
Quali sono gli effetti collaterali principali degli apertori del canale per il K+? (4)
- tachicardia
- ritenzione
- irsutismo (infatti è usato anche nella cura della calvizie)
- iperglicemia (i canali sono espressi anche a livello della beta-cellula)
Qual è il target molecolare del monossido d’azoto? Che effetto biologico ha?
Il NO attiva la guanilato ciclasi della muscolatura liscia, con conseguente vasodilatazione.
Qual è la differenza tra le due principali isoforme enzimatiche di NO-sintetasi (NOS)?
A livello nervoso, nNOS riduce il tono simpatico e, indirettamente, ha un’azione di riduzione della vasocostrizione.
A livello endoteliale, eNOS esercita una diretta vasodilatazione, perché agisce direttamente sulla cellula muscolare.
Elenca i 5 principali fattori che stimolano l’attività della eNOS e i 4 principali fattori che la inibiscono.
Stimolanti: esercizio fisico, estrogeni, statine, peptidi vasoattivi come la bradichinina, acetilcolina
Inibitori: ADMA, citochine, anione superossido, Sildenafil
Qual è il meccanismo d’azione di Sildenafil?
Sildenafil inibisce la fosfodiesterasi che dovrebbe inattivare il cGMP prodotto dalla guanilato ciclasi, e quindi induce vasodilatazione.
Quali sono le 2 principali tipologie di molecole che appartengono ai nitrati? Secondo che meccanismo agiscono?
- Vasodilatatori endotelio dipendenti, che influenzano l’azione di eNOS (e quindi, se c’è disfunzione endoteliale, non sono efficaci)
- Donatori di NO, che bypassano eNOS e donano direttamente NO alla parete vascolare
Quali sono le due principali tipologie di donatori di NO? Fai un esempio per ciascuna tipologia (il nome).
- Farmaci che agiscono liberando direttamente NO nella cellula muscolare liscia dei vasi (es. nitroprussato)
- Farmaci che agiscono indirettamente sulla produzione di NO. Questi donano NO attraverso l’azione dell’enzima glutation-S-transferasi, ed è per esempio la nitroglicerina.
Qual è il principale problema dei nitrati? A quali due meccanismi è probabilmente legato? Come si può aggirare?
La tolleranza, legata probabilmente a:
- deplezione del sistema del glutatione
- inattivazione di NO da parte dei radicali dell’ossigeno
Si può aggirare somministrando il farmaco in modo da avere un periodo in cui la produzione di NO è ridotta, e ciò si ottiene sfalsando gli orari di assunzione, per permettere di ripristinare il glutatione.
Qual è l’unica indicazione clinica del nitroprussiato? Perché non può essere somministrato per più di X giorni?
Qual è una particolare indicazione per il diazossido?
L’unica indicazione clinica del nitroprussiato è la somministrazione per via endovenosa per contrastare crisi ipertensive. Non si può somministrare per più di 3 giorni perché il suo metabolismo porta alla formazione di tiocianato (tossico).
Per diazossido: ipoglicemia sintomatica da iperinsulinismo.
Quali sono le tre indicazioni principali dei nitrati?
- angina
- sindrome coronarica acuta
- scompenso cardiaco
Quali sono i tre principali effetti collaterali dei nitrati dovuti alla vasodilatazione? (tolleranza esclusa)
- ipotensione posturale
- cefalea
- vertigini
Qual è la principale controindicazione alla somministrazione dei donatori di NO?
Cardiomiopatia ipertrofica
Quali sono le vie di somministrazioni utilizzate per i donatori di NO?
- gliceriltrinitrato: sublinguale e transdermica (perché ha elevato effetto di primo passaggio)
- isosorbide mononitrato per via orale
- isosorbide dinitrato per via sublinguale
Quale tipologia di canale ionico per il calcio inibiscono i calcio-antagonisti? In che tessuti sono espressi principalmente?
Canali operati dal voltaggio per il Ca2+ di tipo L (long-lasting).
Sono espressi principalmente nel cuore e nei vasi.
Qual è la classe di calcio antagonisti più importante dal punto di vista clinico?
Di-idropiridine.
Riguardo ai calcioantagonisti…
- si legano tutti allo stesso sito di legame sul canale per il calcio/in linea di massima, esiste un sito di legame specifico per ciascuna molecola
- i di-idropiridinici favoriscono la configurazione del canale nello stato chiuso/nello stato refrattario/nello stato aperto
- i non di-idropiridinici favoriscono la configurazione del canale nello stato chiuso/nello stato refrattario/nello stato aperto
- esiste una parziale sovrapposizione per il sito di legame dei calcioantagonisti di prima/seconda/terza generazione
Riguardo ai calcioantagonisti…
- in linea di massima, esiste un sito di legame specifico per ciascuna molecola
- i di-idropiridinici favoriscono la configurazione del canale nello stato refrattario
- i non di-idropiridinici favoriscono la configurazione del canale nello stato aperto
- esiste una parziale sovrapposizione per il sito di legame dei calcioantagonisti di prima generazione
Elenca i principali calcioantagonisti di ciascuna generazione di molecole.
- I gen: Verapamil e Diltiazem per il non di-idropiridinici, Nifedipina e derivati per i di-idroperidinici
- II gen: Felodipina, Isradipina, Nicardipina e Nisoldipina
- III gen: Amlodipina, Lacidipina e Lercanidipina
Quali sono i tre principali effetti dei calcioantagonisti?
- Vasodilatazione
- Soppressione della contrattilità
- Soppressione della conduzione atrio-ventricolare
Considerando Nifedipidina, Diltiazem, Verapamil e Amlodipina:
- quali sono i composti di III generazione?
- quali sono i composti più vaso-selettivi?
- quali sono i composti più cardioselettivi?
- qual è il composto con selettività intermedia?
- Amlodipina è di III gen
- Nifedipina e Amlodipina sono più vaso-selettive
- Verapamil è più cardioselettivo
- Diltiazem ha caratteristiche intermedie
Riguardo alla farmacocinetica dei calcioantagonisti…
- via di somministrazione
- intensità del metabolismo epatico
- intensità del primo passaggio
- intensità di legame alle proteine plasmatiche
- via di somministrazione orale
- metabolismo epatico intenso
- effetto di primo passaggio notevole
- elevato legame alle proteine plasmatiche
Riguardo all’Amlodipina…
- a che generazione di calcio-antagonisti appartiene?
- qual è l’emivita?
III gen Emivita lunga (35-50 ore).
Quali sono i due principali calcio-antagonisti non di-idropiridinici? Quale isoforma di CYP450 inibiscono/inducono? Cos’altro inibiscono i calcio-antagonisti?
Verapamil e Diltiazem. Inibiscono debolmente CYP3A4. Tutti i calcio antagonisti ma soprattutto Diltiazem inibiscono PgP.
Riguardo alla Nifedipina:
- durata d’azione?
- possibile effetto indesiderato non comune agli altri calcioantagonisti di I gen?
- durata d’azione breve, con tmax a 30-60 min
- possibile effetto indesiderato: vasodilatazione molto intensa –> tachicardia riflessa
Quali sono le principali indicazioni cliniche per i calcio-antagonisti?
(2 per tutti)
(2 per i cardio-selettivi)
(1 per Nimodipina)
2 per tutti: ipertensione e angina
2 per i cardio-selettivi: tachicardie sopra-ventricolari e aritmie
Nimodipina: è selettiva per i vasi cerebrali, quindi si fa un bolo endovenoso in urgenza per la prevenzione del vasospasmo cerebrale successivo all’emorragia subaracnoidea.
Quali sono gli effetti collaterali comuni a tutti i di-idropiridinici, che derivano dall’amplificazione dell’effetto farmacologico primario? (5)
- ipotensione
- cefalea
- vertigini
- edemi alle caviglie
- rash cutanei
Quali sono gli effetti collaterali di Verapamil e Diltiazem? (3, di cui uno solo di Verapamil)
- Bradicardia
- blocco AV
- Stipsi solo per Verapamil
Quali sono le controindicazioni per i calcio-antagonisti…
- non di-idropiridinici (Verapamil e Diltiazem)
- di-idropiridinici (Nifedipina e simili)
- Non DHP: insufficienza cardiaca, bradicardia e blocco AV
- DHP: angina
Possibili 5 effetti avversi da interazioni farmacologiche con i calcio-antagonisti. A cosa sono dovuti?
- solo Verapamil: tossicità da digossina
- torsioni di punta da chidina
- miopatia e rabdiomiolisi da statine
- solo non-DHP: bradicardia e inotropismo negativo da beta-bloccanti
- assunzione di CCB con antimicotici o con succo di pompelmo –> riduzione dell’eliminazione
E’ dovuto al fatto che i calcio-antagonisti sono deboli inibitori di CYP3A4, e quindi determinano un calo della clearance dei farmaci co-somministrati con calcio-antagonisti di cui sopra.
Sulla base di quali 4 meccanismi si libera la renina dalle cellule iuxtaglomerulari, localizzate in corrispondenza dell’arteriola glomerulare afferente?
- calo della concentrazione di Na+ a livello della macula densa
- feedback negativo da parte di AngII
- stimolazione beta-1-adrenergica a livello dell’apparato iuxtaglomerulare
- calo pressorio nell’arteriola glomerulare afferente
Che tipologia di molecola è la renina? Su che molecola agisce?
Una proteasi, che si occupa di trasformare angiotensinogeno in angiotensina 1.
Dov’è prodotto l’angiotensinogeno?
Come avviene la trasformazione di angiotensina 1 in AngII?
L’angiotensinogeno è prodotto a livello epatico.
La trasformazione di AngI in AngII avviene grazie all’enzima ACE, legato alla membrana delle cellule endoteliali.
Quali sono i 2 principali substrati di ACE? Che effetto ha la sua attività?
- angiotensina I –> Angiotensina II (vasocostrittore)
- bradichinina (vasodilatatore) –> peptide inattivo bradichinina 1-7
Quindi c’è una doppia attività di vasocostrizione da parte di ACE.
Secondo che azioni AngII porta ad un aumento pressorio?
- vasocostrizione (tramite recettore AT1)
- produzione e rilascio di aldosterone
AT1 è il recettore per AngII più espresso nell’uomo. Quali tre vie di trasduzione del segnale porta l’interazione? E quali sono gli effetti?
1) Attivazione di fosfolipasi A2 e PLD –> infiammazione e trombosi
2) Attivazione adenilato ciclasi –> vasocostrizione e sintesi di aldosterone
3) Attivazione JAK/STAT –> effetti a lungo termine di proliferazione cellulare e produzione di matrice
Cos’è AT2? Quanto è espresso? Che effetti ha?
- è un recettore per AngII meno espresso nell’adulto ma molto espresso nella vita fetale
- il legame con AngII determina effetti opposti al legame AT1-AngII (vasodilatazione, diuresi, natriuresi, blocco proliferazione cellulare, riduzione eccitabilità delle cellule muscolari lisce)
Elenca le 5 classi di farmaci appartenenti agli anti-RAAS
- antagonisti beta-adrenergici
- inibitori diretti della renina
- ACE-inibitori
- antagonisti del recettore AT1
- angatonisti dell’aldosterone
Qual è il razionale dell’utilizzo dei beta-bloccanti come inibitori del sistema RAAS?
Il recettore beta-1-adrenergico è espresso anche a livello renale, e se stimolato induce il rilascio di renina. La sua inibizione, quindi, inibisce anche la secrezione di renina.
Qual è l’unico inibitore diretto della renina in commercio?
Aliskiren.
A che tipologia di farmaci appartiene Aliskiren?
Inibitori diretti della renina.
Qual è il meccanismo d’azione di Aliskiren? Questo porta ad un annullamento totale o parziale della produzione di AngI?
Lega il sito catalitico della renina, impedendone l’azione. Questo porta ad un annullamento parziale della produzione di AngI, perché una piccola quota è prodotta anche da altre proteasi.
Quali sono i principali vantaggi di Aliskiren? Perché non sono sufficienti ad un notevole successo commerciale?
I principali vantaggi sono una buona attività anti-ipertensiva e una lunga emivita.
Il successo è limitato dagli effetti collaterali, che sono:
- ipotensione notturna
- diarrea intensa
- effetti avversi a livello renale
Che due azioni bloccano gli ACE inibitori?
1) conversione angiotensina 1 –> angiotensina 2
2) degradazione bradichinina in forma inattiva
In seguito agli effetti degli ACE inibitori, quanta angiotensina II è presente in circolo? In altre parole, la conversione AngI –> AngII è totale o parziale?
La conversione è parziale, perché esistono altre proteasi in grado di operare la conversione.
Come si chiama il primo ACE-inibitore sviluppato? Cosa faceva? (inibisce…., compete…, antagonista…)
Captopril. Compete con Angiotensina 1 nel legare ACE.
Riguardo a Captopril…
- è stato il primo/secondo/terzo ACE-inibitore sviluppato
- ha una struttura peptidica/non peptidica
- è un forte ligando dello zinco/del rame/del magnesio posto nel sito catalitico di ACE
Riguardo a Captopril…
- è stato il primo ACE-inibitore sviluppato
- ha una struttura non peptidica
- è un forte ligando dello zinco posto nel sito catalitico di ACE
Riguardo ad Enalaprilat ed Enalapril…
- sono beta-bloccanti/calcio-antagonisti/ACE-inibitori
- Enalaprilat è il pro-farmaco/principio attivo
- Enalapril è il pro-farmaco/principio attivo
Riguardo ad Enalaprilat ed Enalapril…
- sono ACE-inibitori
- Enalaprilat è il principio attivo
- Enalapril è il pro-farmaco
Riguardo ad Enalaprilat…
- deve essere somministrato come pro-farmaco a causa della sostituzione del gruppo tiolo di Captopril con un gruppo carbossilico/amminico
- la sostituzione lo rende “dotato di carica ionica e non assorbibile per via enterale”/”dotato di carica ionica e non somministrabile per via endovenosa”
- in vivo, il pro-farmaco rilascia un gruppo NH2/un gruppo ROH/un gruppo COOH e diventa Enalaprilat
Riguardo ad Enalaprilat…
- deve essere somministrato come pro-farmaco a causa della sostituzione del gruppo tiolo di Captopril con un gruppo carbossilico
- la sostituzione lo rende dotato di carica ionica e non assorbibile per via enterale
- in vivo, il pro-farmaco rilascia un gruppo ROH e diventa Enalaprilat
Elenca i 4 principali ACE-inibitori.
- Captopril
- Enalapril (Enalaprilat)
- Lisinopril
- Ramipril
Tra i seguenti ACE-inibitori, quali sono pro-farmaci?
- Captopril
- Enalapril
- Enalaprilat
- Lisinopril
- Fosinopril
- Enalapril
- Fosinopril
Qual è la via di escrezione tipica degli ACE-inibitori? Quali due ACEi non seguono questa via?
Via renale, tranne Fosinopril e Moexipril.
Riguardo agli ACEi…
- vengono quasi tutti escreti per via principalmente epatica/renale
- agiscono sul versante vascolare inducendo vasocostrizione/vasodilatazione
- agiscono sul versante renale inducendo effetto diuretico intenso/blando/nullo
Riguardo agli ACEi…
- vengono quasi tutti escreti per via principalmente renale
- agiscono sul versante vascolare inducendo vasodilatazione
- agiscono sul versante renale inducendo effetto diuretico blando
Che cos’è Fosinopril?
ACEi.
Riguardo agli ACE inibitori…
- sono controindicati nei casi di iperperfusione renale/ipoperfusione renale perché aumentano/aboliscono il differenziale pressorio nel glomerulo
- a livello dell’arteriola glomerulare efferente hanno un effetto di vasocostrizione/vasodilatazione
- sono quindi indicati/controindicati nella nefropatia diabetica
Riguardo agli ACE inibitori…
- sono controindicati nei casi di ipoperfusione renale perché aboliscono il differenziale pressorio nel glomerulo
- a livello dell’arteriola glomerulare efferente hanno un effetto di vasodilatazione
- sono quindi indicati nella nefropatia diabetica
Quali sono le principali indicazioni cliniche degli ACE-inibitori? (5).
Sono comuni a tutti gli ACEi? Se sì, qual è l’ACE inibitore più utilizzato e perché? Se no, quale ACE inibitore ha indicazione per tutte?
- Ipertensione arteriosa
- insufficienza cardiaca
- Post Infarto del miocardio
- Nefropatie iniziali
- nefropatia diabetica
Quali sono i 5 principali effetti collaterali degli ACE inibitori? Spiega il meccanismo alla base di ogni effetto collaterale.
- tosse secca: per degradazione rallentata della bradichinina che si accumula nei bronchi
- ipotensione posturale: per vasodilatazione
- angioedema: per accumulo di bradichinina
- rash cutanei per ipersensibilità?
- disgeusia: distorsione e indebolimento del gusto perché legano gli atomi di zinco a livello sistemico, fondamentali nella percezione del gusto
Quali sono le 2 controindicazioni assolute alla terapia con ACEi? Spiega le motivazioni alla base.
- Ipoperfusione, perché causano vasodilatazione dell’arteriola efferente, abolendo il piccolo gradiente pressorio che rimaneva e che manteneva la minima funzionalità renale
- gravidanza perché sono teratogeni
Indica le 3 interazioni farmacologiche principali degli ACEi e le loro conseguenze.
- diuretici risparmiatori di K+ –> iperkaliemia
- integratori a base di K+ –> iperkaliemia
- FANS –> calo attività antipertensiva di ACEi per la produzione di prostaglandine a livello renale che facilitano l’azione di vasocostrittori
Quali sono altri due nomi per gli antagonisti del recettore AT1?
- Sartani
- ARBs (Angiotensin Receptor Blockers)
Quali sono i 2 antagonisti del recettore AT1 più noti e utilizzati? Quanti sono i farmaci in totale?
Losartan e Valsartan. Sono circa 12 farmaci.
Qual è il meccanismo d’azione alla base dei sartani?
I sartani rendono più difficoltoso il legame dell’angiotensina 2 con il recettore AT1, senza però bloccarne le attività biologiche, di conseguenza può continuare a svolgere i suoi ruoli biologici legandosi ad altri recettori.
Tra i seguenti farmaci, quali sono profarmaci?
- Losartan
- Valsartan
- Candesartan
- Losartan
- Candesartan
Riguardo agli antagonisti di AT1…
- sono anche chiamati sartani/calcioantagonisti
- determinano una riduzione blanda/drastica della risposta all’angiotensina II
- la riduzione dura per circa 1 ora/12 ore/24 ore
- l’unico farmaco che si discosta è il Losartan/Valsartan/Candesartan, che mantiene un effetto più breve/più lungo
Riguardo agli antagonisti di AT1…
- sono anche chiamati sartani
- determinano una riduzione drastica della risposta all’angiotensina II
- la riduzione dura per circa 1 ora
- l’unico farmaco che si discosta è il Candesartan, che mantiene un effetto più lungo
Quali sono i due principi attivi contenuti nell’Entresto? A che classi di farmaci appartengono?
- Valsartan, antagonista di AT1
- Sacubitril, inibitore della neprilisina
Che cos’è la neprilisina? E’ più utile a livello terapeutico una sua stimolazione o una sua inibizione?
La neprilisina è una proteasi coinvolta nella degradazione dei peptidi natriuretici e della bradichinina. Gli inibitori della neprilisina sono utili nello scompenso cardiaco.
Quali sono le principali indicazioni cliniche dei sartani? (4).
Sono comuni a tutti gli ACEi? Se sì, qual è il sartano più utilizzato e perché? Se no, quale indicazione è comune a tutti?
- Ipertensione arteriosa, è quella in comune a tutti
- Insufficienza cardiaca
- Post-IMA
- Nefropatie iniziali
Quali sono gli effetti collaterali dei sartani? (3).
P.S.: sono simili a quelli degli ACEi.
- Angioedema rari
- rash cutanei
- ipotensione
Quali sono gli effetti collaterali degli ACEi che i sartani non presentano? (2)
- tosse secca fastidiosa (non interferiscono con il metabolismo della bradichinina)
- disgeusia (non legano lo zinco)
Quali sono le due principali controindicazioni dei sartani? A quale classe farmaci di antipertensivi sono in comune?
Ipoperfusione renale e gravidanza. Sono in comune con gli ACEi.
L’aldosterone…
- è un ormode steroideo fortemente idrofilo/lipofilo
- ha un recettore di membrana/intracellulare
- attiva una cascata di trasduzione del segnale/modula l’espressione di geni bersaglio
- è un ormode steroideo fortemente lipofilo
- ha un recettore intracellulare
- modula l’espressione di geni bersaglio
Quali sono le tre principali proteine la cui attività è regolata dall’aldosterone? Come cambia la loro attività dopo la stimolazione dell’aldosterone?
- ENaC –> potenziamento del riassorbimento del sodio
- ROMK –> favorisce l’escrezione di potassio
- Na+/K+ ATPasi –> sostenere il traffico degli ioni
Quali 3 processi patologici sostiene principalmente l’aldosterone?
- progressione di danno renale
- progressione di ipertensione
- progressione di scompenso cardiaco
Elenca i 3 principali antagonisti dell’aldosterone. Qual è il più vecchio? Qual è il più recente?
- Sprinolattone (più vecchio)
- Canrenone
- Eplerenone (più recente)
Gli antagonisti dell’aldosterone…
- sono fortemente lipofili/idrofili
- arrivano al target tramite il tubulo renale (dall’ultrafiltrato)/tramite i vasa recta (dal circolo ematico)
- legano recettori di membrana/intracellulari
- esercitano tutti un blocco del recettore glucocorticoide/mineralcorticoide a concentrazioni bassissime/basse/modeste/elevate
- sono fortemente lipofili
- arrivano al target tramite i vasa recta (dal circolo ematico)
- legano recettori di intracellulari
- esercitano tutti un blocco del recettore mineralcorticoide a concentrazioni bassissime
Qual è l’antagonista dell’aldosterone meno selettivo? Su quali altri recettori agisce come agonista o antagonista? (1 comune agli altri + 3 dovuti alla mancata selettività)
Spironolattone. Agisce come:
- antagonista del recettore mineralcorticoide
- antagonista del recettore degli androgeni
- antagonista del recettore glucocorticoide
- agonista del recettore del progesterone
Per quale motivo spironolattone viene utilizzato in clinica per la cura di sindrome dell’ovaio policistico e per il trattamento dell’acne?
Perché la sua mancata selettività sul recettore dei mineralcorticoidi gli permette di legare altri recettori e avere, tra gli altri, un effetto anti-androgeno.
E’ più benefica
- monoterapia con Enalapril
- monoterapia con Eplerenone
- monoterapia con Spironolattone
- terapia combinata Enalapril + Spironolattone
- terapia combinata Enalapril + Eplerenone
terapia combinata Enalapril + Eplerenone
Quali sono le 2 indicazioni cliniche comuni a tutti gli antagonisti dell’aldosterone? Quali sono altre 2 indicazioni riservate allo spironolattone (non quelle off-label anti-androgeni)? Qual è un’indicazione riservata all’Eplerenone?
- Comuni: ipertensione arteriosa e ipokaliemia
- Spironolattone: iperaldosteronismo + ascite associata a cirrosi
- Eplerenone: insufficienza cardiaca
Qual è l’effetto collaterale comune a tutti gli antagonisti dell’aldosterone? Quali sono i 3 esclusivi dello spironolattone, dovuti alla sua bassa selettività?
- Comune: Iperkaliemia
- Esclusivi di spironolattone: rash cutanei, ginecomastia, irregolarità mestruali
Come si chiama il nuovo farmaco recentemente approvato da EMA che agisce come antagonista non steroideo del recettore dell’aldosterone? Come agisce?
Finerenone. Agisce bloccando gli effetti dannosi dell’aldosterone e riducendo l’espressione di mediatori pro-infiammatori e pro-fibrotici.
Cos’è il finerenone?
Antagonista NON STEROIDEO del recettore dell’aldosterone.
Per che pazienti è particolarmente indicato il Finerenone?
Pazienti ipertesi con malattia renale cronica e diabete di tipo 2, perché determina una riduzione del declino di VFG, della morte cardiovascolare, dell’incidenza di IMA e di ospedalizzazione per scompenso cardiaco.
Quali sono i 3 principali effetti collaterali di Finerenone?
- iperkaliemia
- riduzione di VFG
- ipotensione
Riguardo ai diuretici…
- agiscono prevalentemente/esclusivamente a livello renale
- sono farmaci di prima/seconda scelta nel trattamento dell’ipertensione lieve
- sono farmaci utilizzati esclusivamente nel trattamento dell’ipertensione/sono farmaci usati anche nello scompenso cardiaco/sono farmaci multi-indicazione
- agiscono prevalentemente a livello renale
- sono farmaci di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione lieve
- sono farmaci multi-indicazione
Indica le 5 principali classi di diuretici e la localizzazione dei loro bersagli farmacologici
- inibitori dell’anidrasi carbonica (tubulo prossimale e dotto collettore)
- diuretici dell’ansa (tratto ascendente dell’ansa di Henle)
- tiazidici (tubulo contorto distale)
- diuretici risparmiatori di potassio (tubulo contorto distale e dotto collettore)
- diuretici osmotici (non hanno bersaglio preciso)
Indica l’entità della diuresi indotta da ciascuno di questi diuretici (bassa, media o alta):
- inibitori dell’anidrasi carbonica
- diuretici dell’ansa
- diuretici osmotici
- diuretici risparmiatori di potassio
- tiazidici
- inibitori dell’anidrasi carbonica DEBOLI
- diuretici dell’ansa POTENTI
- diuretici osmotici DEBOLI
- diuretici risparmiatori di potassio DEBOLI
- tiazidici MEDIA POTENZA
Qual è l’unica classe di diuretici attiva a livello del tubulo contorto prossimale?
Inibitori dell’anidrasi carbonica.
Indica il principale inibitore di anidrasi carbonica utilizzato al giorno d’oggi, e altri due in disuso.
Acetazolamide usato.
Diclofenamide e metazolamide in disuso.
Qual è l’effetto principale dei diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica? (La risposta non è “Diuresi di bassa intensità”)
Diminuzione del riassorbimento dei bicarbonati –> maggiore escrezione
Che reazione catalizza l’anidrasi carbonica?
La trasformazione di anidride carbonica e acqua in bicarbonato e viceversa.
I diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica sono diuretici indicati per l’ipertensione? Indipendentemente dalla risposta, indica i 3 casi di nicchia per cui sono indicati e il motivo dietro ad ogni indicazione.
No, non sono indicati perché l’entità della diuresi è bassa.
Sono indicati per 3 casi di nicchia:
- glaucoma, perché l’anidrasi carbonica è espressa anche nell’occhio
- alcalosi metabolica, perché favoriscono l’escrezione di bicarbonato
- mal di montagna, perché agiscono sull’anidrasi carbonica espressa dai plessi corioidei cerebrali e determinano una blanda acidosi metabolica che stimola l’iperventilazione
Quali sono i 3 effetti collaterali degli inibitori dell’anidrasi carbonica?
- acidosi metabolica
- calcolosi renale (precipitazione di sali di calcio)
- ipokaliemia (predispone alla tossicità da digitalici)
Qual è il bersaglio farmacologico dei diuretici osmotici?
Non hanno un bersaglio preciso, ma agiscono limitando il riassorbimento di acqua, contrastando le forze osmotiche dell’interstizio midollare che lo stimolerebbero.
Quali sono i 3 diuretici osmotici da ricordare?
- mannitolo
- glicerolo
- urea
Quali sono le 4 indicazioni cliniche per i diuretici osmotici?
- aumento generico della diuresi
- ipertensione endocranica
- ipertensione oculare
- alcune forme di edema cerebrale
Quali sono i 3 principali effetti collaterali dei diuretici osmotici?
- edema polmonare
- disidratazione del tessuto cerebrale
- insufficienza cardiaca
Qual è il bersaglio molecolare dei diuretici dell’ansa? Su quale parte della molecola si legano?
Il co-trasportatore NKCC, che media il riassorbimento del Na+ nella cellula, ma anche di K+ e Cl-. I diuretici dell’ansa agiscono legando il sito di legame dello ione Cl-
Riguardo ai diuretici dell’ansa…
- sono farmaci poco/molto efficaci per il trattamento dell’ipertensione
- agiscono sul tratto sottile/spesso della parte ascendente dell’ansa di Henle
- interferiscono/non interferiscono con la formazione dell’interstizio ipertonico midollare
- hanno solo un’azione renale/hanno anche un’azione vascolare
- stimolano una diuresi blanda/intensa
- hanno una durata d’azione breve/lunga
- sono farmaci molto efficaci per il trattamento dell’ipertensione
- agiscono sul tratto spesso della parte ascendente dell’ansa di Henle
- interferiscono con la formazione dell’interstizio ipertonico midollare
- hanno anche un’azione vascolare
- stimolano una diuresi intensa
- hanno una durata d’azione breve
Cos’è l’acetazolamide?
Inibitore dell’anidrasi carbonica
Cos’è la furosemide?
Diuretico dell’ansa.
Cos’è l’acido etacrinico?
Diuretico dell’ansa.
Quali sono i 4 principali diuretici dell’ansa?
Furosemide, bumetanide, torasemide e acido etacrinico.
Riguardo all’azione non renale dei diuretici dell’ansa…
- è un’azione che avviene a livello cardiaco/vascolare
- è un effetto collaterale/è un effetto terapeuticamente utile
- precede/segue l’insorgenza dell’aumento della diuresi
In cosa consiste l’azione?
- è un’azione che avviene a livello vascolare
- è un effetto terapeuticamente utile
- precede l’insorgenza dell’aumento della diuresi
- consiste in un’aumentata liberazione di prostaglandine a livello renale (vasodilatazione)
Quali sono gli effetti sul nefrone dei diuretici dell’ansa? (Hint: 5 ioni, per ognuno aumentano/diminuiscono il riassorbimento o l’escrezione)
- marcata diminuzione del riassorbimento di Na+, Mg2+, Ca2+ e Cl- a livello del tratto spesso ascendente dell’ansa di Henle
- aumentata escrezione di K+ nel dotto collettore
Quali sono le 6 indicazioni cliniche principali per i diuretici dell’ansa?
- edema polmonare acuto
- insufficienza cardiaca
- emergenze ipertensive
- edemi periferici
- oliguria da insufficienza renale
- ingestione tossica di anioni
La furosemide, e in generale la classe di diuretici alla quale appartiene, è più indicata in un’emergenza ipertensiva acuta o come farmaco per un trattamento cronico? Perché?
La furosemide (diuretico dell’ansa) è più indicata in un’emergenza ipertensiva perché inducono una diuresi enorme.
Elenca i 5 principali effetti collaterali che possono derivare da trattamento con diuretici dell’ansa, nonché il meccanismo.
- alcalosi metabolica (perché, inibendo il riassorbimento di sodio, aumentano la quantità di sodio in arrivo al dotto collettore, di conseguenza aumenta la secrezione del dotto collettore di potassio e H+)
- iperuricemia
- ipomagnesemia
- ipokaliemia
- ototossicità (perché c’è un trasportatore simile anche nell’orecchio)
Qual è la percentuale di NaCl che rimane nell’ultrafiltrato a livello del tubulo contorto distale e che qui verrà riassorbito?
10% circa.
Qual è il bersaglio farmacologico dei diuretici tiazidici? In che zona del tubulo renale si trova? A che parte della molecola si legano e cosa determinano?
E’ il co-trasportatore Na+/Cl-, che si trova a livello del tubulo contorto distale. Si legano al sito del legame del Cl-, causando natriuresi.
Cosa causa nel breve termine l’azione dei tiazidici (perlomeno in monoterapia) che può limitarne l’effetto diuretico della pressione? Per quale motivo sono comunque indicati nel lungo termine?
- la natriuresi determina un’attivazione del RAAS (con quindi aumentata ritenzione idrosalina)
- dopo l’attivazione del RAAS, tuttavia, insorge anche l’azione vasodilatatoria, che li rende indicati nel lungo termine
Quali sono i 3 più importanti diuretici tiazidici da ricordare?
Idroclorotiazide, clortalidone, indapamide.
Quali sono gli effetti dei diuretici tiazidici sul nefrone? (4, N.B. sono 4 ioni che possono avere un aumento/diminuzione di riassorbimento o escrezione)
- diminuzione del riassorbimento di Na+ e Cl-
- Aumento del riassorbimento del Ca2+
- aumento dell’escrezione di K+ nel dotto collettore
Diuretici dell’ansa e tiazidici hanno un effetto simile sull’aumento o la diminuzione della secrezione o del riassorbimento degli ioni a livello del tubulo renale, tranne per uno ione? Qual è? Che differenza c’è? Perché può essere rilevante a livello clinico?
Il riassorbimento del Ca2+ viene diminuito dai diuretici dell’ansa e aumentato dai tiazidici. Questo può essere rilevante negli anziani con osteoporosi per evitare una perdita di calcio e un’ulteriore perdita di densità ossea.
Quali sono le 5 indicazioni cliniche principali per i diuretici tiazidici?
- ipertensione arteriosa
- insufficienza cardiaca lieve
- alcune forme di nefrolitiasi
- osteoporosi
- diabete insipido (effetto paradosso, perché la perdita di ioni normalizza il profilo elettrolitico dell’ultrafiltrato)
Quali sono i 6 principali effetti collaterali dei diuretici tiazidici?
- blanda alcalosi metabolica
- iponatremia
- ipokaliemia (quindi è necessaria una consapevole prescrizione in soggetti in terapia con digitale, antiaritmici, post-infartuati acuti e con disfunzione ventricolare sinistra)
- disfunzione erettile (10-20% dei soggetti maschi)
- effetti metabolici sfavorevoli (es. dislipidemia e intolleranza al glucosio)
- deplezione di Mg2+
Quando sono controindicati i diuretici tiazidici?
In caso di pregresso squilibrio salino.
Qual è la principale funzione del dotto collettore?
Escrezione di potassio.
Dove agiscono e su che molecola agiscono i diuretici risparmiatori di potassio?
Agiscono su ENaC, canale per il sodio posto nel dotto collettore.
Che diuretico è amiloride?
Risparmiatore di potassio.
Che farmaco è triamterene?
Risparmiatore di potassio.
Quali sono i due principali diuretici risparmiatori di potassio?
Amiloride e triamterene.
Che effetti renali hanno i diuretici risparmiatori di potassio? (2)
Riduzione della secrezione di K+ e riduzione del riassorbimento di Na+.
Quali sono le 2 indicazioni cliniche per i diuretici risparmiatori di potassio? A quale classe di farmaci devono essere associati?
Ipertensione arteriosa ed edemi in associazione con i natriuretici.
Quali sono i due principali effetti collaterali che si riscontrano per i diuretici risparmiatori di potassio?
Iperkaliemia e iponatriemia.
Quando bisogna fare attenzione al rischio di iperkaliemia per i soggetti che utilizzano diuretici risparmiatori di potassio?
In pazienti nefropatici e in associazione con ACE inibitori e sartani. Inoltre, bisogna prestare attenzione al consumo di integratori a base di K+-
Quali sono le 2 principali controindicazioni per l’utilizzo di diuretici risparmiatori di potassio?
- iperkalimia (es. paziente in IRC)
- disturbi gastrointestinali (relativa)
Se un diuretico viene somministrato per via orale, come raggiunge il sito d’azione sulla superficie apicale delle cellule epiteliali del tubulo renale?
Secrezione attiva.
Indica la capacità di escrezione di NaHCO3 nei seguenti farmaci:
- inibitori anidrasi carbonica
- diuretici dell’ansa
- tiazidici
- diuretici osmotici
- diuretici risparmiatori di potassio
Massima negli inibitori dell’anidrasi carbonica.
Debole nei diuretici osmotici e tiazidici.
Nulla nei diuretici dell’ansa e nei risparmiatori di potassio.
Indica l’intensità dell’azione escretiva di K+ nei seguenti farmaci:
- diuretici dell’ansa
- diuretici risparmiatori di potassio
- diuretici osmotici
- tiazidici
- inibitori dell’anidrasi carbonica
Buona nei diuretici dell’ansa e nei tiazidici
Debole negli osmotici e negli inibitori dell’anidrasi carbonica
Contrastata dai risparmiatori di potassio.
Riguardo agli antipertensivi…
- i beta-bloccanti attivano/inibiscono/hanno un effetto neutro su RAAS
- i diuretici attivano/inibiscono/hanno un effetto neutro su RAAS
- i calcio-antagonisti attivano/inibiscono/hanno un effetto neutro su RAAS
- i beta-bloccanti inibiscono su RAAS
- i diuretici attivano RAAS
- i calcio-antagonisti hanno un effetto neutro su RAAS
Indica l’effetto sulla frequenza cardiaca dei seguenti antipertensivi (aumentata, diminuita, inalterata):
- ACE-inibitori
- alfa-1-bloccanti
- AT-1 antagonisti
- beta-bloccanti
- calcio-antagonisti
- diuretici
- inibitori della renina
- simpaticolitici ad azione centrale
- vasodilatatori
- Aumentata: per vasodilatatori e alfa-1-bloccanti
- Diminuita: per simpaticolitici ad azione centrali e beta-bloccanti
- Inalterata: per diuretici, ACE-inibitori, AT-1-antagonisti, inibitori della renina
- Dipende per i calcioantagonisti
Indica l’effetto sul volume plasmatico di ciascuno di questi farmaci:
- ACE-inibitori
- AT-1 antagonisti
- calcio-antagonsiti
- diuretici
- inibitori della renina
- simpaticolitici
- vasodilatatori
Aumentato da: tutti i simpaticolitici, vasodilatatori e calcio-antagonisti
Diminuito da diuretici.
Rimane inalterato con ACE-inibitori, AT-1 antagonisti e inibitori della renina
Per quali 2 farmaci è più frequente avere come effetto collaterale l’impotenza nell’uomo?
- beta-bloccanti
- antagonisti di AT-1
- diuretici
- ACE-inibitori
- Calcio-antagonisti
Beta-bloccanti e diuretici.
La terapia combinata Verapamil + beta-bloccanti ha un effetto benefico rispetto alla monoterapia, ha un effetto più o meno simile oppure è assolutamente controindicata? Perché?
E’ assolutamente controindicata perché entrambi deprimono la funzionalità cardiaca.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono vantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con scompenso cardiaco congestizio?
Diuretici, beta-bloccanti e ACE-inibitori.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono vantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con ipertrofia prostatica?
Alfa-bloccanti.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono vantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con fenomeno di Raynaud?
Alfa-bloccanti e calcio-antagonisti.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono vantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con angina (non infarto del miocardio acuto)?
Beta-bloccanti e calcio-antagonisti.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono vantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con IMA?
Beta-bloccanti e ACE-inibitori.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono vantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con aritmie sopraventricolari?
Beta-bloccanti e calcio-antagonisti (solo non di-idropiridinici).
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono vantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con emicranie?
Beta-bloccanti.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono vantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con diabete mellito?
ACE-inibitori.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono Svantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con scompenso cardiaco congestizio?
Calcio-antagonisti.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono Svantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con gotta?
Diuretici.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono Svantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con prostatismo?
diuretici.
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono Svantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso con fenomeno di Raynaud?
Beta-bloccanti
Avendo a disposizione diuretici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e calcio-antagonisti, quale/i farmaci sono Svantaggioso/i nel trattamento di paziente iperteso che ha appena avuto un infarto?
Calcio-antagonisti.
Alcuni beta-bloccanti sono substrati di un’isoforma di CYP450. Quale? Che particolarità ha e a che rischio espone?
CYP2D6, che è un’isoforma altamente polimorfa e che quindi predispone a rischio di ipotensione.
Quali farmaci si utilizzano per la terapia dell’ipertensione polmonare primaria? (5)
- antagonisti del recettore dell’endotelina
- prostaglandine
- Selexpipag (agonista selettivo del recettore della prostaciclina)
- inibitori della fosfodiesterasi 5
- Riociguat, attivatore della guanilato ciclasi
Che farmaco è Sildenafil (Viagra)?
Inibitore della fosfodiesterasi 5.
Qual è la terapia di ipertensione polmonare secondaria?
Ossigeno e anticoagulanti.
4 tipi di farmaci che possono determinare l’insorgenza di ipertensione secondaria
- estrogeni
- corticosteroidi
- FANS
- ciclosporina
Quali sono i 3 meccanismi secondo cui il sistema ortosimpatico determina ipertensione?
- Vasocostrizione
- Tachicardia riflessa
- Aumento gittata cardiaca
Che tipo di meccanismi compensatori si instaurano in monoterapia con simpatolitici? Con quali farmaci vengono quindi generalmente associati?
Meccanismi compensatori non dipendenti dal tono ortostimpatico (es. ritenzione idrosalina) –> associati a diuretici
Cosa determina l’attività del recettore alfa-2-adrenergico (a livello molecolare e di signaling)? E a livello della cellula muscolare liscia?
Calo cAMP nella cellula –> rilasciamento della cellula muscolare (in generale, effetto biologico).
Cosa determina l’attività a livello pancreatico del recettore alfa-2-adrenergico?
Calo rilascio insulina –> iperglicemia
Cos’è Tamsulosina?
Antagonista selettivo di alfa-1-adrenergico, attivo principalmente sul tratto urogenitale e di conseguenza usato principalmente per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna.
Effetti dei recettori beta su:
- cuore
- rene
- occhio
- muscolo liscio
- muscolo scheletrico
- fegato
- tessuto adiposo
- Cuore: aumento frequenza e contrattilità
- Rene: aumento renina
- occhio: aumento produzione umore acqueo
- muscolo liscio: rilassamento
- muscolo scheletrico: glicogenolisi
- fegato: glicogenolisi e gluconeogenesi
- tessuto adiposo: lipolisi
Dai grafici delle slides
- qual è l’unico beta-bloccante che, sul lungo periodo, diminuisce le resistenze periferiche?
- qual è il beta-bloccante più selettivo di tutti?
- qual è l’unico beta-bloccante che, sul lungo periodo, diminuisce le resistenze periferiche? Carvedilolo
- qual è il beta-bloccante più selettivo di tutti? Metoprololo
Come si chiama l’unico beta-bloccante di interesse farmacoterapeutico che è anche anti-aritmico?
Sotalolo
Come agiscono i vasodilatatori ad azione diretta?
Rilasciamento della cellula muscolare liscia dei vasi.
Quali sono i principali effetti collaterali degli apertori del canale per il potassio? (4)
- Tachicardia
- Ritenzione idrosalina
- Ipertricosi/irsutismo (minoxidil)
- Iperglicemia (diazossido)
Quali sono gli effetti emodinamici di…
- nitroprussiato
- nitrati
NITROPRUSSIATO: vasodilatazione arteriolare e venosa –> ipotensione
NITRATI: vasodilatazione arteriosa e venosa –> calo ritorno venoso, calo tensione parete, calo consumo di ossigeno
Dai un voto da 0 a +++ a Diltiazem in merito di:
- vasodilatazione
- soppressione contrattilità miocardica
- soppressione conduzione AV
- vasodilatazione: +
- soppressione contrattilità miocardica: ++
- soppressione conduzione AV: ++
Dai un voto da 0 a +++ a Verapamil in merito di:
- vasodilatazione
- soppressione contrattilità miocardica
- soppressione conduzione AV
- vasodilatazione: ++
- soppressione contrattilità miocardica: +++
- soppressione conduzione AV: +++
Dai un voto da 0 a +++ alle di-idropiridine in merito di:
- vasodilatazione
- soppressione contrattilità miocardica
- soppressione conduzione AV
- vasodilatazione: +++
- soppressione contrattilità miocardica: +
- soppressione conduzione AV: 0
Qual è l’unico calcio-antagonista la cui emivita supera le 10-15 ore?
Amlodipina (35-50)
Differenza d’azione anti-ipertensiva tra apertori del canale del potassio e calcio-antagonisti.
- K+: alterano il potenziale di membrana –> regolazione del canale per il calcio
- calcio-antagonisti: azione diretta sul canale per il calcio, senza alterazione del potenziale di membrana
Effetto finale: identico, inibizione dell’apertura del canale per il calcio
Controindicazione utilizzo inibitori anidrasi carbonica
Cirrosi epatica
Controindicazione utilizzo diuretici osmotici
Insufficienza cardiaca
Controindicazione diuretici dell’ansa
Insufficienza renale borderline
Quale diuretico è indicato per il diabete insipido nefrogenico indotto da litio?
Tiazidici e tiazido-simili
Perché i beta-bloccanti possono essere considerati inibitori del RAAS?
Perché la stimolazione del recettore beta-1 a livello renale porta a rilascio di renina.
Qual è l’emivita media degli ACE inibitori? Qual è l’eccezione?
11-12 ore, tranne Captopril (2 al massimo).
ACE inibitori rispetto a placebo riducono…
- ictus
- insufficienza cardiaca
- malattia coronarica
- mortalità totale
Tutti.
Quali sono i 2 sartani che hanno metaboliti attivi?
Losartan e Candesartan
Unica controindicazione all’utilizzo di antagonisti dell’aldosterone in terapia
Iperkaliemia
4 combinazioni di anti-ipertensivi “illogiche” (esclusi due farmaci della stessa classe):
- diuretici e calcio-antagonisti (calo volume plasmatico + vasodilatazione = rischio di shock ipovolemico)
- beta-bloccanti e ACE-inibitori (presumo ipotensione posturale)
- Verapamil e beta-bloccanti (invece, calcio-antagonisti non cardio-selettivi vanno bene)
Farmaci anti-ipertensivi metabolizzati da CYP2C9
- Losartan
- Irbesartan
Farmaci anti-ipertensivi metabolizzati da CYP2C19
- Propranololo
Farmaci anti-ipertensivi metabolizzati da CYP2D6
- Propranololo
- Metoprololo
- Carvedilolo
Farmaci anti-ipertensivi metabolizzati da CYP3A4
- Calcio-antagonisti
debolmente anche Losartan e Irbesartan
Perché i beta-bloccanti possono determinare ipoglicemia come effetto collaterale?
Perché il recettore beta-adrenergico è espresso anche a livello epatico ed è fondamentale per attivare i processi della glicogenolisi, di conseguenza una sua inibizione farmacologica espone a rischio di ipoglicemia per mancata glicogenolisi.
