Anticoagulanti Flashcards
Qual è la differenza tra anticoagulanti ad azione diretta e indiretta?
Gli anticoagulanti ad azione diretta agiscono direttamente su un fattore della coagulazione, quelli ad azione indiretta no ma hanno comunque un’attività anticoagulante.
Riguardo all’eparina…
- UFH è un acronimo che sta per eparina non frazionata/eparina a basso peso molecolare
- LMWH è un acronimo che sta per eparina non frazionata/eparina a basso peso molecolare
- è un glicosamminoglicano altamente solfatato con elevata densità di carica negativa/è un insieme eterogeneo di glicosamminoglicani altamente solfatati con elevata densità di carica negativa/è un termine che si utilizza per una famiglia di proteine ad attività anticoagulante
- è un anticoagulante diretto/indiretto
- UFH è un acronimo che sta per eparina non frazionata
- LMWH è un acronimo che sta per eparina a basso peso molecolare
- è un insieme eterogeneo di glicosamminoglicani altamente solfatati con elevata densità di carica negativa
- è un anticoagulante indiretto
Considerata la famiglia delle varie eparine, che percentuale di esse (più o meno) ha attività anticoagulante?
33%.
L’eparina è un farmaco:
- biologico, unicamente estratta da tessuti animali
- biologico, derivante da colture batteriche
- semi-sintetico
- sintetico
L’eparina è unicamente estratta da tessuti animali.
Cosa prevede il meccanismo d’azione dell’eparina?
La formazione ad un complesso ternario con antitrombina III e un fattore della coagulazione.
Dopo aver formato il complesso ternario, cosa fa l’eparina?
L’eparina si dissocia dal complesso e torna ad essere disponibile per formare nuovi complessi ternari, mentre il fattore di coagulazione rimane inibito.
Quale parte dell’eparina rende possibile il legame con l’antitrombina III e, di conseguenza, la formazione del complesso ternario?
Un pentasaccaride.
Riguardo alla farmacocinetica dell’eparina non frazionata…
- non è somministrabile per via endovenosa/sottocutanea/intramuscolare, perché sarebbe molto dolorosa e provocherebbe ematomi
- l’effetto biologico si manifesta entro pochi minuti/dopo 1 ora per la somministrazione endovenosa
l’effetto biologico si manifesta entro pochi minuti/dopo 1 ora per la somministrazione sottocutanea
- l’eparina si lega esclusivamente all’antitrombina III/si lega anche ad altre proteine plasmatiche/si lega anche ad altre proteine plasmatiche e a cellule come macrofagi e cellule endoteliali
- alle dosi terapeutiche, ha un’emivita di circa 30 minuti/1 ora/2 ore/4 ore/8 ore
- non è somministrabile per via intramuscolare, perché sarebbe molto dolorosa e provocherebbe ematomi
- l’effetto biologico si manifesta entro pochi minuti per la somministrazione endovenosa
l’effetto biologico si manifesta dopo 1 ora per la somministrazione sottocutanea - l’eparina si lega anche ad altre proteine plasmatiche e a cellule come macrofagi e cellule endoteliali
- alle dosi terapeutiche, ha un’emivita di circa 1 ora
La clearance dell’eparina è il frutto della combinazione di due meccanismi, uno saturabile e uno non saturabile. Quali? Sono sempre attivi entrambi?
- Saturabile e rapido: mediato dal legame dell’eparina con le cellule del sangue e le cellule endoteliali
- Non saturabile e lento: clearance renale, che subentra quando il primo si satura
Elenca (senza spiegare) i 5 principali effetti collaterali dell’eparina.
- emorragia
- trombosi da trombocitopenia indotta da eparina (HIT)
- osteoporosi
- ipoaldosteronismo
- rare reazioni di ipersensibilità
Come si chiama l’antidoto per l’eparina non frazionata che permette di limitare l’entità dei suoi effetti collaterali? Funziona per LMWH? E contro Fondaparinux?
Protamina solfato. Funziona debolmente contro l’eparina a basso peso molecolare, e ha effetto nullo su Fondaparinux.
Quante forme di trombosi da trombocitopenia indotta da eparina esistono?
2
- forma lieve, che insorge rapidamente senza base immunologica
- forma grave, su base immunologica, che determina complicanze tromboemboliche (anche fatali nel 50% dei pazienti che la sviluppano). Si verifica nell’1-2% dei pazienti dopo una settimana di trattamento, ed è dovuta alla formazione contro il fattore piastrinico PF4
Dopo quanto si verifica l’osteoporosi nel trattamento con eparina?
Dopo 6 o più mesi, e quindi è un effetto collaterale raro, perché raramente ci sono trattamenti con eparina che durano così a lungo.
Riguardo all’eparina a basso peso molecolare…
- sono molecole risultato di un frazionamento dell’eparina UFH/LMWH secondo il peso molecolare
- tutte le eparine a basso peso molecolare autorizzate in Italia sono somministrate per iniezione endovenosa/sottocutanea
- possono essere usate in maniera indifferente perché hanno farmacocinetica e farmacodinamica simili/non devono essere usate in maniera indifferente perché hanno farmacocinetica e farmacodinamica diverse
- rispetto all’eparina non frazionata, si legano di più/meno alle proteine plasmatiche, e di più/meno agli elementi figurati del sangue
- sono molecole risultato di un frazionamento dell’eparina UFH secondo il peso molecolare
- tutte le eparine a basso peso molecolare autorizzate in Italia sono somministrate per iniezione sottocutanea
- non devono essere usate in maniera indifferente perché hanno farmacocinetica e farmacodinamica diverse
- rispetto all’eparina non frazionata, si legano di meno alle proteine plasmatiche, e di meno agli elementi figurati del sangue
Qual è la differenza nel meccanismo d’azione tra eparina UFH ed eparina LMWH? E’ una differenza clinicamente rilevante?
L’eparina non frazionata forma un complesso ternario con antitrombina III e numerosi fattori di coagulazione possibili.
L’eparina a basso peso molecolare è più corta, e può formare un complesso ternario solo con antitrombina III e fattore Xa.
La differenza non è clinicamente rilevante.
Confronto tra eparina UFH e LMWH:
- quale delle due ha maggiore attività contro la trombina?
- quale delle due necessita di monitoraggio della coagulazione?
- quale delle due ha farmacocinetica più prevedibile?
- quale delle due ha una clearance quasi esclusivamente renale?
- quale delle due ha un’emivita più lunga?
- quale delle due ha una maggiore incidenza di HIT, e quindi è più sicura?
- quale delle due va evitata in pazienti con funzionalità renale ridotta?
- quale delle due ha maggiore attività contro la trombina? UFH
- quale delle due necessita di monitoraggio della coagulazione? UFH
- quale delle due ha farmacocinetica più prevedibile? LMWH
- quale delle due ha una clearance quasi esclusivamente renale? LMWH
- quale delle due ha un’emivita più lunga? LMWH
- quale delle due ha una maggiore incidenza di HIT, e quindi è meno sicura? UFH
- quale delle due va evitata in pazienti con funzionalità renale ridotta? LMWH
Quali sono le due principali eparine a basso peso molecolare?
Enoxaparina e Fondaparinux.
Qual è la particolarità “tecnologica” di Enoxaparina?
E’ l’unico farmaco biologico non proteico per cui è stato approvato un biosimilare.
Che tipo di farmaco è Fondaparinux? Dal punto di vista chimico/molecolare, che cos’è?
Fondaparinux è un anticoagulante parenterale, ed effettivamente è il singolo pentasaccaride dell’eparina.
Riguardo a Fondaparinux…
- è un farmaco di origine biologica/sintetica, a differenza/esattamente come eparina UFH e LMWH
- agisce in maniera concentrazione-dipendente/tempo-dipendente, ed è pertanto sensato/inutile dare dosi a plateau del farmaco
- contro di lui, protamina solfato ha effetto eccellente/debole/nullo
- è un farmaco di origine sintetica, a differenza di eparina UFH e LMWH
- agisce in maniera concentrazione-dipendente, ed è pertanto inutile dare dosi a plateau del farmaco
- contro di lui, protamina solfato ha effetto nullo
Quali sono i principali tre farmaci appartenenti alla classe degli inibitori diretti della trombina (DTI)? Quali di queste tre lega un solo sito a livello della trombina, mentre gli altri ne legano due.
Irudina, Bivalirudina, Argatroban (lega uno solo).
Riguardo agli inibitori diretti della trombina…
- inibiscono la trombina coinvolgendo/senza coinvolgere l’antitrombina III
- formano/non formano il complesso ternario
- sono tutti somministrati per via endovenosa/orale
- hanno tutti un’emivita nel range di 1 ora/3 ore/4 ore
- inibiscono la trombina senza coinvolgere l’antitrombina III
- non formano il complesso ternario
- sono tutti somministrati per via endovenosa
- hanno tutti un’emivita nel range di 1 ora
Quali sono gli utilizzi clinici dei DTI?
- Irudina: ad oggi abbandonata, sarebbe usata in terapia dell’HIT
- Bivalirudina: alternativa all’eparina durante gli interventi di angioplastica coronaria
- Argatroban: terapia dell’HIT
Qual è il meccanismo d’azione del Warfarin? Perché questo ha un’azione anti-coagulante?
Inibisce la subunità 1 del complesso della vitamina K-epossido riduttasi, impedendo la conversione dell’epossido della vitamina K nella forma ridotta.
Ha un’azione anticoagulante perché la vitamina K ridotta è un fattore indispensabile per la reazione di gamma-carbossilazione catalizzata dall’enzima gamma-glutammil-carbossilasi, cruciale per l’attivazione di vari fattori di coagulazione.
Il Warfarin è una miscela racemica di due enantiomeri S-warfarin e R-warfarin.
- quale è il più potente? E di quanto?
- da quale/i isoforma/e di CYP è metabolizzato S-Warfarin?
- da quale/i isoforma/e di CYP è metabolizzato R-Warfarin?
- da quale/i isoforma/e di CYP è metabolizzata la vitamina K?
- S-warfarin è 3-5 volte più potente di R-warfarin
- S warfarin è metabolizzato da CYP2C9 (polimorfico)
- R-warfarin è metabolizzato da CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4
- la vitamina K è metabolizza da CYP4F2
Riguardo al warfarin…
- la sua azione biologica si manifesta solo in vivo/anche in vitro
- il warfarin blocca la formazione di nuovi fattori coagulativi con/senza effetto su quelli già formati
- il warfarin si presta bene a situazioni di emergenza/è più adatto ad una terapia cronica
- è presente una latenza temporale di circa 2 minuti/2 ore/2 giorni/2 settimane tra somministrazione e insorgenza d’azione
- i fattori di coagulazione coinvolti sono principalmente 2/3/4
- la sua azione biologica si manifesta solo in vivo
- il warfarin blocca la formazione di nuovi fattori coagulativi senza effetto su quelli già formati
- il warfarin è più adatto ad una terapia cronica
- è presente una latenza temporale di circa 2 giorni tra somministrazione e insorgenza d’azione
- i fattori di coagulazione coinvolti sono principalmente 4
Quali sono i 3 problemi principali di Warfarin?
- variabilità di risposta amplissima dovuto ai polimorfismi di vari enzimi metabolizzanti
- numerose interazioni farmacologiche
- compliance del paziente non ottimale
Quali polimorfismi giocano un ruolo nella variabilità di risposta del Warfarin?
- CYP2C9 (varianti *1, *2 e *3)
- VKORC1 (varianti A e non-A)
- CYP4F2
Ogni quanto vengono aggiustate le dosi di INR tramite monitoraggio?
Ogni settimana.
Elenca i 10 antibiotici che MOLTO PROBABILMENTE/PROBABILMENTE/POSSIBILMENTE hanno un effetto che porta a potenziamento dell’attività del Warfarin –> causano possibili emorragie
N.B. Sono 6 farmaci singoli e 4 classi, di 2 classi c’è un farmaco principale.
- acido nalidixico (chinoloni)
- amoxicillina (e varie penicilline)
- “Augmentin” (amoxicillina + acido clavulanico)
- cloramfenicolo
- cotrimoxazolo
- fluorochinoloni (ciprofloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, norfloxacina, ofloxacina)
- isoniazide
- macrolidi (azitromicina, claritromicina, eritromicina)
- metronidazolo
- tetraciclina
Elenca i 5 antimicotici che MOLTO PROBABILMENTE/PROBABILMENTE/POSSIBILMENTE hanno un effetto che porta a potenziamento dell’attività del Warfarin –> causano possibili emorragie
- fluconazolo
- itraconazolo
- miconazolo
- terbinafina
- vorticonazolo
Elenca i 2 antivirali che MOLTO PROBABILMENTE/PROBABILMENTE/POSSIBILMENTE hanno un effetto che porta a potenziamento dell’attività del Warfarin –> causano possibili emorragie
- ritonavir
- saquinavir
Elenca i 13 farmaci ad azione cardiovascolare che MOLTO PROBABILMENTE/PROBABILMENTE/POSSIBILMENTE hanno un effetto che porta a potenziamento dell’attività del Warfarin –> causano possibili emorragie
1 è una classe.
- amiodarone (antiaritmico)
- aspirina
- chinidina
- diltiazem
- disopiramide (antiaritmico)
- Fibrati: clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil e altri (tranne il bezafibrato)
- fluvastatina
- metolazone (diuretico tiazidico)
- propafenone (antiaritmico)
- propranololo
- ropinirolo (antiparkinsoniano)
- simvastatina
- sulfinpirazone (profilassi post-infartuale)
Elenca i 14 analgesici e antinfiammatori che MOLTO PROBABILMENTE/PROBABILMENTE/POSSIBILMENTE hanno un effetto che porta a potenziamento dell’attività del Warfarin –> causano possibili emorragie
- Aspirina
- Celecoxib
- destropropossifene (oppioide) e propossifene
- fenilbutazone
- indometacina
- interferone
- leflunomide
- paracetamolo
- piroxicam
- rofecoxib
- salicilati topici
- sulindac (FANS)
- tolmetina
- tramadolo
Elenca i 9 farmaci/composti con azione sul SNC che MOLTO PROBABILMENTE/PROBABILMENTE/POSSIBILMENTE hanno un effetto che porta a potenziamento dell’attività del Warfarin –> causano possibili emorragie
- alcol
- citalopram
- cloralio idrato (Sedativo)
- disulfiram (cura alcolismo)
- entacapone (COMT)
- felbamato (antiepilettico)
- fenitoina
- fluvoxamina
- sertralina
Elenca i 6 farmaci ad azione sul tratto gastrointestinale o cibi che MOLTO PROBABILMENTE/PROBABILMENTE/POSSIBILMENTE hanno un effetto che porta a potenziamento dell’attività del Warfarin –> causano possibili emorragie
- cimetidina (anti-H2)
- mango
- olio di pesce
- omeprazolo
- Orlistat (anti-obesità)
- uva
Elenca i 13 farmaci classificati sotto “altro” che MOLTO PROBABILMENTE/PROBABILMENTE/POSSIBILMENTE hanno un effetto che porta a potenziamento dell’attività del Warfarin –> causano possibili emorragie
- acarbosio (anti-diabete)
- ciclofosfamide (chemio alchilante)
- danazolo (androgeno e soppressivo la funzione ovarica)
- daptomicina (antibiotico)
- fluorouracile
- gemcitabina
- ifofosfamide (mostarda azotata)
- paclitaxel
- steroidi anabolizzanti
- tamoxifene
- tolterodina (anti-incontinenza urinaria)
- trastuzumab
- zileuton (anti-asmatico inibitore della sintesi dei leucotrieni)
Elenca i 4 farmaci ad azione anti-infettiva che MOLTO PROBABILMENTE hanno un effetto che porta ad inibizione dell’attività del Warfarin –> causano possibili trombi/emboli
- Griseofulvina (antimicotico)
- Nafcillina (beta-lattamico)
- ribavirina
- rifampicina
Qual è il farmaco ad azione sul sistema cardiovascolare che MOLTO PROBABILMENTE ha un effetto che porta ad inibizione dell’attività del Warfarin –> causa possibili trombi/emboli
Colestiramina
Qual è il farmaco ad azione anti-infiammatoria che MOLTO PROBABILMENTE ha un effetto che porta ad inibizione dell’attività del Warfarin –> causa possibili trombi/emboli
Mesalazina
Elenca i 2 farmaci ad azione sul SNC che MOLTO PROBABILMENTE hanno un effetto che porta ad inibizione dell’attività del Warfarin –> causano possibili trombi/emboli
Barbiturici e carbamazepina
Quali sono i cibi che MOLTO PROBABILMENTE hanno un effetto che porta ad inibizione dell’attività del Warfarin –> causano possibili trombi/emboli
Cibi ad alto contenuto di vitamina K e avocado
Qual è l’immunosoppressivo che MOLTO PROBABILMENTE han un effetto che porta ad inibizione dell’attività del Warfarin –> causa possibili trombi/emboli
Mercaptopurina
Qual è l’emivita del Warfarin? Ogni quanto viene somministrato?
36h emivita, somministrazione per via orale giornaliera.
Riguardo ai nuovi anticoagulanti orali:
- agiscono mediante l’inibizione diretta/indiretta di alcuni fattori della coagulazione
- hanno un solo dosaggio/hanno più dosaggi
- il loro assorbimento è migliore/peggiore se ingeriti con abbondante acqua
- agiscono mediante l’inibizione diretta di alcuni fattori della coagulazione
- hanno più dosaggi
- il loro assorbimento è migliore se ingeriti con abbondante acqua
Quali sono i 4 NAO attualmente in commercio in Italia?
- Apixaban
- Edoxaban
- Rivaroxaban
- Dabigatran etexilato
Forme farmaceutiche di:
- Apixaban
- Dabigatran
- Edoxaban
- Rivaroxaban
- Apixaban: compresse rivestite
- Dabigatran: capsula rigida
- Edoxaban: compresse rivestite
- Rivaroxaban: compresse rivestite e granuli per sospensione orale (uso pediatrico)
Com’è la biodisponibilità orale di Dabigatran rispetto agli altri 3 NAO?
Biodisponibilità orale nettamente più bassa (5% circa contro 55%)
Indica il principale autore del metabolismo dei seguenti NAO
- Apixaban
- Dabigatran
- Edoxaban
- Rivaroxaban
- Apixaban: perlopiù epatico
- Dabigatran: perlopiù renale
- Edoxaban: in egual misura epatico e renale
- Rivaroxaban: perlopiù epatico
Indica quali di questi NAO sono substrati a livello intestinale e renale della Glicoproteina P:
- Apixaban
- Dabigatran
- Edoxaban
- Rivaroxaban
Tutti e 4.
Quale NAO raggiunge una biodisponibilità orale quasi del 100% se assunto in concomitanza di un pasto?
Rivaroxaban.
Per cosa è impiegato Dabigatran etexilato? (2)
- prevenzione del tromboembolismo venoso dopo interventi ad anca o ginocchio
- prevenzione di ictus ed embolie sistemiche
Quale indicazione ha Rivaroxaban in più rispetto a Dabigatran?
Prevenzione e trattamento di trombosi venosa profonda.
Quali sono due farmaci che possono inibire glicoproteina P, che metabolizza tutti i NAO?
- Amiodarone (antiaritmico)
- Verapamil
Quali sono gli effetti avversi più comuni dei NAO? (2 + 1 di Rivaroxaban)
- sanguinamenti modesti
- anemia
- nausea per Rivaroxaban
Qual è l’emivita dei NAO?
<12 ore
Oltre alla glicoproteina P, quale altra proteina sfrutta Rivaroxaban per la sua escrezione?
BCRP.
Indica le 7 interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti di Dabigatran (ovvero, quelle che aumentano il rischio di sanguinamento) (oltre ad amiodarone e Verapamil)
- altri anticoagulanti
- chinidina
- ciclosporina
- dronedarone
- itraconazolo
- ketoconazolo
- tacrolimus
Indica le 4 interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti di Apixaban e Rivaroxaban (ovvero, quelle che aumentano il rischio di sanguinamento) (oltre ad amiodarone e Verapamil)
N. B. Sono molto generiche
- inibitori di CYP3A4
- inibitori di glicoproteina P
- altri anticoagulanti o antiaggreganti
- FANS
Indica le interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti di Edoxaban (ovvero, quelle che aumentano il rischio di sanguinamento) (oltre ad amiodarone e Verapamil)
Non ci sono dati perché il farmaco è molto recente.
Qual è il NAO che è più incline a dare sanguinamenti? Qual è il meno incline?
Il più incline è rivaroxaban. Il meno incline è Apixaban.
Quali sono i due antidoti dei NAO? Per chi sono selettivi?
- Idaracizumab, ad alta affinità per Dabigatran
- Andexanet-alfa, specifico per gli altri 3 NAO
Quale tipologia di anticoagulanti orali è indicata per i pazienti con valvola meccanica?
Warfarin.
A quale dosaggio di NAO si perde il vantaggio della sicurezza sui rischi?
150 mg circa
Quali sono le 3 principali indicazioni a preferire un NAO al Warfarin?
- pazienti spesso fuori range terapeutico con Warfarin
- pazienti che non riescono ad aderire regolarmente al monitoraggio di INR
- pazienti con pregressa o forte rischio di emorragia intracranica
Quando si preferisce il Warfarin ai NAO? (3)
- grave riduzione della funzionalità renale
- protesi valvolare cardiaca meccanica
- paziente con FA valvolare
Dove avviene più frequentemente un sanguinamento con…
- Warfarin
- NAO
- Warfarin: intracranico
- NAO: GTI
Qual è l’emivita dell’eparina alle dosi terapeutiche?
40-90 min.
Qual è la via di somministrazione di tutte le eparine a basso peso molecolare autorizzate in Italia?
Iniezione sottocutanea.
Cos’è il Danaparoid?
Un eparinoide consistente di eparan, dermatan e condroitin solfati, che determinano attività antitrombotica.
Qual è la percentuale di tempo in range terapeutico (TTR) accettabile per la warfarina?
65% o più.
Come viene eliminato warfarin?
Principalmente per via epatica.
Come rimedi (“antidoto”) ad un’emorragia massiva da warfarin?
Complessi Protrombinici Completi (PCC) endovena + fitomenadione (vitamina K1) endovena.
I NAO hanno più dosaggi o solo uno?
Ogni NAO ha almeno 2 dosaggi alternativi, Rivaroxaban ne ha 4.
Ad un paziente con trombosi acuta, daresti Warfarin o NAO?
NAO perché hanno rapida insorgenza d’azione.
