Dislipidemie Flashcards
Da che proteina è mediato il legame con LDL da parte del recettore per LDL? Cosa avviene al recettore e alla lipoproteina dopo il legame?
Apo-B100 media il legame con il recettore. Successivamente, il recettore è internalizzato e può essere riciclato, mentre la lipoproteina verrà escreta con la bile.
Riguardo alle dislipidemie…
- il recettore per le LDL è espresso particolarmente/esclusivamente a livello epatico
- la proteasi PCSK9 è sintetizzata nel fegato, ma anche in reni e cervello/reni e polmoni/cervello e polmoni
- la proteasi PCSK9 nel fegato è escreta dall’epatocita e si lega al recettore delle LDL/alle LDL circolanti, promuovendo l’internalizzazione del recettore con successiva degradazione nei lisosomi/facilitando l’escrezione renale delle LDL
Riguardo alle dislipidemie…
- il recettore per le LDL è espresso particolarmente a livello epatico
- la proteasi PCSK9 è sintetizzata nel fegato, ma anche in reni e cervello
- la proteasi PCSK9 nel fegato è escreta dall’epatocita e si lega al recettore delle LDL, promuovendo l’internalizzazione del recettore con successiva degradazione nei lisosomi
Quali sono le 3 principali complicazioni cliniche dell’aterosclerosi?
- sindrome coronarica acuta
- angina stabile
- arteriopatia periferica
Quali sono i 4 elementi che caratterizzano una placca aterosclerotica instabile, e quindi la rende più propensa alla rottura?
- core lipidico esteso
- cappuccio fibroso spesso
- entità dell’infiltrato infiammatorio
- marcata prevalenza del movimento di colesterolo dal circolo alla placca e non viceversa
Dal punto di vista farmacologico, cosa sono le statine? (agonisti di…, antagonisti di…, inibitori di..)
Le statine sono inibitori competitivi dell’enzima HMG-CoA reduttasi
Che cos’è il farmacoforo delle statine?
La parte di molecola responsabile dell’attività farmacologica, con struttura simile al substrato.
Qual è l’unica via che permette all’organismo di eliminare colesterolo?
La conversione in acidi biliari.
Riguardo alle statine…
- l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi è parziale/pressoché assoluta
- l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi è reversibile/irreversibile
- hanno tutte una potenza simile/diversa tra loro
- l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi è parziale
- l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi è reversibile
- hanno tutte una potenza diversa tra loro
Quali sono i due effetti che conseguono alla soppressione della sintesi del colesterolo nell’epatocita e che permettono il calo delle LDL circolanti?
1) maggiore espressione in membrana del recettore delle LDL (perché il fegato deve sopperire al colesterolo che non riesce a sintetizzare con colesterolo sistemico)
2) attivazione del fattore di trascrizione SREBP (sensore dei livelli intracellulari di colesterolo, che subisce taglio proteolitico se la biosintesi di colesterolo si riduce, trasloca nel nucleo a aumenta la trascrizione del gene per il recettore delle LDL)\
Differenze tra statine idrofile e lipofile:
- metabolismo
- come entrano nelle cellule
- la distinzione ha rilevanza dal punto di vista clinico?
- metabolismo epatico molto basso per le idrofile, metabolismo epatico mediato da varie isoforme di CYP450 per quelle lipofile
- le idrofile entrano principalmente (non esclusivamente) grazie trasportatore di membrana, le lipofile entrano principalmente (non esclusivamente) per diffusione passiva
- la distinzione ha rilevanza dal punto di vista clinico? no, ma può avere un impatto sul profilo di sicurezza e sul metabolismo
Quali sono le 2 uniche statine idrofile?
Pravastatina e Rosuvastatina.
Quali sono le 4 principali statine lipofile?
Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Simvastatina.
Quando e come vanno assunte le statine? Perché?
- assunte per via orale
- assunte la sera
- devono inibire il picco della biosintesi endogena di colesterolo (avviene tra 00 e le 2)
Riguardo alle statine
- elenca le 2 statine meno efficaci. Che riduzioni di colesterolo LDL permettono di raggiungere?
- elenca 3 statine più efficaci. Che riduzioni di colesterolo LDL permettono di raggiungere?
- 2 statine meno efficaci: Pravastatina e Fluvastatina. Riduzioni del 20%
- 3 statine più efficaci: Atorvastatina, Simvastatina, Rosuvastatina. Riduzioni del 50%
Oltre a ridurre la produzione endogena di colesterolo, l’inibizione dell’enzima HMG-CoA permette di inibire anche la produzione di altri fattori. Quali sono? Perché sono importanti? In particolare, quale reazione viene bloccata?
Sono proteine isoprenilate come geranilgeranil pirofosfato o farnesil pirofosfato. Sono precursori di altre sostanze coinvolte in processi di formazione della placca aterosclerotica (es. stress ossidativo, coagulazione, fibrinolisi,…).
La reazione che in particolare viene bloccata è l’isoprenilazione, e le statine hanno quindi anche effetto antinfiammatorio generale.
Quali sono i 4 principali limiti delle statine?
- risposta subottimale in circa il 10% dei pazienti
- tossicità muscolare ed epatica
- frequenti interazioni farmacologiche
- aumento insorgenza DM2
Quali pazienti probabilmente svilupperanno una risposta sub-ottimale alle statine?
Il 10% dei pazienti con alterazioni del recettore delle LDL.
Riguardo agli effetti avversi delle statine…
- il predittore della tossicità nei tessuti periferici è: i livelli circolanti/l’emivita/la lipofilicità della statina utilizzata
- la tossicità epatica è relativamente rara/frequente, e si manifesta generalmente con ittero/rapporto AST-ALT molto alterato/rapporto AST-ALT leggermente alterato
- è più frequente la tossicità epatica/muscolare
- la forma più grave e più rara di tossicità muscolare si chiama miopatia/mialgia, e può evolvere anche in rabdiomiolisi
- sono nel complesso farmaci sicuri/predisposti a determinare eventi avversi
- il predittore della tossicità nei tessuti periferici è: i livelli circolanti della statina utilizzata
- la tossicità epatica è relativamente rara, e si manifesta generalmente con rapporto AST-ALT leggermente alterato
- è più frequente la tossicità muscolare
- la forma più grave e più rara di tossicità muscolare si chiama miopatia, e può evolvere anche in rabdiomiolisi
- sono nel complesso farmaci sicuri
Riguardo alla tossicità muscolare da statine…
- è presente/assente una correlazione tra percentuale di riduzione delle LDL e aumento della concentrazione di creatinchinasi CK
- la tossicità muscolare è dose-dipendente/potenza-dipendente, quindi è meglio usare una statina più attiva a basse dosi/una statina meno attiva ad alte dosi
- c’è/non c’è relazione diretta con l’efficacia terapeutica
- la captazione epatica è regolata dal trasportatore… (nome?)
- se il gene codificante per il trasportatore si presenta con gli alleli TT/CC, la miopatia sarà molto più frequente perché funziona meno e quindi i livelli plasmatici sono più alti –> facilitando il passaggio nel muscolo
- è assente una correlazione tra percentuale di riduzione delle LDL e aumento della concentrazione di creatinchinasi CK
- la tossicità muscolare è dose-dipendente, quindi è meglio usare una statina più attiva a basse dosi
- non c’è relazione diretta con l’efficacia terapeutica
- la captazione epatica è regolata dal trasportatore OATP1B1
- se il gene codificante per il trasportatore si presenta con gli alleli CC, la miopatia sarà molto più frequente perché funziona meno e quindi i livelli plasmatici sono più alti –> facilitando il passaggio nel muscolo
Riguardo a statine e diabete…
- le statine aumentano/non aumentano/diminuiscono il rischio di diabete
- il NNT per le statine è…
- il NNH per le statine è…
- Quindi il beneficio è maggiore/inferiore/paragonabile ai rischi, e il farmaco è conveniente/non conveniente
- le statine aumentano il rischio di diabete
- il NNT per le statine è 155
- il NNH per le statine è 498
- Quindi il beneficio è maggiore dei rischi, e il farmaco è conveniente
Per quale motivo le statine aumentano il rischio di sviluppare diabete?
Perché la riduzione della biosintesi di colesterolo nella cellula beta-pancreatica altera il meccanismo di secrezione dell’insulina.
Riguardo a statine e diabete…
- il paziente già diabetico riceve un grande calo/aumento di rischio cardiovascolare dal trattamento con statine
- l’insorgenza di diabete mellito di tipo 2 causato da statine è dose-dipendente/dipendente dalla lunghezza della terapia con statine
- il controllo glicemico è fondamentale/inutile appena dopo la prescrizione di una terapia con statina, perché il diabete incidentale si sviluppa in modo rapido/molto lento
- il paziente già diabetico riceve un grande calo di rischio cardiovascolare dal trattamento con statine
- l’insorgenza di diabete mellito di tipo 2 causato da statine è dose-dipendente
- il controllo glicemico è fondamentale appena dopo la prescrizione di una terapia con statina, perché il diabete incidentale si sviluppa in modo rapido
Qual è l’isoforma di CYP450 che si occupa principalmente della biotrasformazione di quasi tutte le statine? Quali sono le due minori, che si occupano della biotrasformazione di alcune ma non tutte le statine?
CYP3A4 principalmente
Le due che se ne occupano di meno sono CYP2C8 e CYP2C9
Quali molecole possono competere con il metabolismo delle statine? (2 Inibitori, antagonisti, agonisti…)
Quale è il principale rischio che aumentano?
Ce ne sono tante, sono i due principali.
- Inibitori/substrati di CYP3A4
- Inibitori/substrati di glicoproteina P
Aumentano principalmente il rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Quali proteine di trasporto intervengono nel metabolismo della maggior parte delle statine? (3)
Glicoproteina P, BCRP e OATP1B1.
Elenca i 9 farmaci inibitori e/o substrati di CYP3A4 che possono competere con il metabolismo delle statine.
(sono 3 classi e 6 farmaci singoli)
- Antifungini azoli
- Calcio-antagonisti
- Ciclosporina
- Inibitori di proteasi
- Macrolidi
- Nefazodone
- Sildenafil
- Tacrolimus
- Warfarina
Quali sono i 3 farmaci classificati sotto “altro” che possono interferire con il metabolismo delle statine?
- Digossina
- Fibrati
- Niacina
Meccanismo d’azione dei fibrati.
4 effetti biologici
1) Legame del recettore intracellulare/fattore di trascrizione PPAR e traslocazione nel nucleo
2) Formazione dell’eterodimero PPAR-RXR
3) legame dell’eterodimero ai geni target
Effetti geni target:
- aumento idrolisi delle lipoproteine ricche in trigliceridi (lipoprotein lipasi)
- aumento beta-ossidazione degli acidi grassi
- diminuzione sintesi acidi grassi e trigliceridi
- ridotta secrezione di VLDL
Per cosa sta l’acronimo PPAR?
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor.
Per ognuno dei 3 tipi di PPAR, cita:
- principale zona di espressione
- ligandi endogeni ed esogeni
PPAR-alfa: espresso principalmente da fegato e muscolo, legato da acidi grassi a lunga catena, leucotriene LBT4 e fibrati;
PPAR-delta: ubiquitario, meno utile dal punto di vista farmacologico;
PPAR-gamma: espresso soprattutto in tessuto adiposo e intestino, bersaglio dei glitazoni
Quali sono le 3 statine che sono contemporaneamente più substrato di glicoproteina P e di CYP3A4 rispetto alle altre?
- Simvastatina
- Atorvastatina
- Lovastatina
Quali sono i tre effetti dei fibrati per quanto riguarda lipoproteine e trigliceridi plasmatici?
- calo trigliceridi plasmatici circolanti
- modesto abbassamento LDL plasmatiche
- aumento colesterolo LDL
Quali sono i 5 effetti collaterali dei fibrati?
- gastrointestinali
- prurito
- sintomatologia muscolare (soprattutto in alcolisti e pazienti con danno renale, il farmaco tende ad accumularsi)
- possibile riduzione funzionalità renale
- rare pancreatiti
Per quale motivo Gemfibrozil e le statine non sono consigliati in associazione di terapia?
Perché Gemfibrozil (fibrato) inibisce la glucuronidazione delle statine, prolungandone l’attività.
Qual è il fibrato più sicuro da utilizzare in combinazione con le statine? Perché?
Il fenofibrato perché ha un effetto inibitorio minore su Gemfibrozil.
Che cos’è Acipimox?
L’unico derivato ancora in commercio dell’acido nicotinico.
Qual è e dove si trova il bersaglio dell’acido nicotinico?
Nell’adipocita, è un recettore GCPR.
A livello molecolare, cosa causa l’acido nicotinico? Qual è l’effetto terapeutico che si potrebbe ottenere in linea teorica?
Acido nicotinico interagisce con un recettore GCPR, di nome HCA2.
Dal punto di vista teorico, l’acido nicotinico è di fatto in grado di modificare tutte le lipoproteine in direzione favorevole dal punto di vista cardiovascolare.
Quali sono i 7 effetti collaterali dell’acido nicotinico? Sono lievi oppure poco tollerati?
- Vasodilatazione –> arrossamento
- Prurito di viso e tronco
- Vampate di calore
- aumento di transaminasi epatiche e ittero
- palpitazioni
- infezioni
- disturbi gastrointestinali
Sono poco tollerati e compromettono l’efficacia del farmaco.
Come si può limitare il fenomeno della vasodilatazione indotto da acido nicotinico e che comporta anche vampate di calore e prurito?
Somministrazione di aspirina 30 minuti prima dell’assunzione.
Secondo l’EMA, quando bisognerebbe utilizzare acido nicotinico? Sotto che forma?
Bisognerebbe usare acido nicotinico in forma di Acipimox solo in determinate condizioni dislipidemiche (ipertrigliceridemie con o senza livelli elevati di colesterolo) e accompagnato da cambiamento stile di vita, dieta corretta e esercizio fisico.
Quali sono i tre farmaci che permettono di interferire con il ciclo del colesterolo e degli acidi biliari, favorendo l’eliminazione di colesterolo?
- Stanoli/steroli vegetali (Danacol)
- Resine leganti i sali biliari
- Ezetimibe
Quali sono le uniche due resine leganti i sali biliari rimasti in commercio in Europa? In che forme farmaceutiche si trovano?
- Colestiramina (polvere per sospensione orale)
- Colesevelam (compresse, non disponibili in Italia)
Riguardo alle resine leganti i sali biliari…
- sono assorbite/non sono assorbite in intestino
- agiscono catturando i sali biliari in intestino tenue/crasso
- danno spesso problemi a livello intestinale per distruzione della mucosa intestinale/per scarso gusto che diminuisce la compliace/per diarrea osmotica
Riguardo alle resine leganti i sali biliari…
- non sono assorbite in intestino
- agiscono catturando i sali biliari in intestino tenue
- danno spesso problemi a livello intestinale per scarso gusto che diminuisce la compliance
Quali sono le tre principali indicazioni per la Colestiramina?
- dislipidemie gravi (anche come aggiunta alla terapia)
- prurito indotto da acidi biliari
- diarrea indotta da neuropatica diabetica
Quali tipologie di farmaci legano le resine leganti gli acidi biliari (fai alcuni nomi)? Come si può evitare questa interazione farmacologica?
Legano anche farmaci acidi (Digossina, Warfarin, Levotiroxina, diuretici tiazidici). Si può evitare l’interazione assumendo i farmaci acidi almeno 1 ora prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di resine.
Qual è il bersaglio molecolare di Ezetimibe? Quindi, cosa determina?
Inibisce la proteina NPC1L1, espressa nell’orletta a spazzola dell’enterocita e responsabile dell’assorbimento intestinale della micella che contiene colesterolo e steroli vegetali
Riguardo all’Ezetimibe…
- è una statina/fibrato/resina legante i sali biliari/nessuno di questi
- transita nel circolo enteroepatico/gastroenterico, allungando la propria durata d’azione
- viene convertita in glucuronide attivo, più potente nella sua azione/metabolita inattivo/nessuno dei due perché è escreta come tale
- può essere somministrato 1/2/3/4 volte al giorno
- nessuno di questi
- transita nel circolo enteroepatico allungando la propria durata d’azione
- viene convertita in glucuronide attivo, più potente nella sua azione
- può essere somministrato 1 volte al giorno
Quali sono i benefici di una combinazione di terapia statina + ezetimibe? Esiste una combinazione tale? In che patologia è particolarmente attraente e perché?
Ezetimibe limita l’assorbimento di colesterolo con la dieta, statina limita la produzione di colesterolo endogeno prodotto per compenso. La combinazione tale esiste tra Ezetimibe e Simvastatina. E’ particolarmente attraente per ipercolesterolemia familiare omozigote, dove il recettore LDL funziona poco e anche a dosi massime la statina funziona poco.
Riguardo all’olio di pesce (fiscoidi)…
- sono noti per ridurre le concentrazioni plasmatiche dei trigliceridi/di colesterolo
- aumentano il colesterolo HDL/LDL/entrambi
- per dare beneficio, devono essere assunti a dosi comprese tra 0-1 g al giorno/2-4 g al giorno/>5 g al giorno
Riguardo all’olio di pesce (fiscoidi)…
- sono noti per ridurre le concentrazioni plasmatiche dei trigliceridi
- aumentano il colesterolo LDL
- per dare beneficio, devono essere assunti a dosi comprese tra 2-4g
Come si chiama l’olio di pesce approvato da EMA come farmaco? Perché funziona? Qual è il suo effetto collaterale principale?
Acido eicosapentenoico (EPA). Funziona perché probabilmente si sostituisce all'acido arachidonico e produce metaboliti meno pro-infiammatori e pro-trombotici. Effetto collaterale: fibrillazione atriale?
Riguardo alle nuove terapie che riguardano la PCSK9…
- sono nate da un’osservazione epidemiologica che notano come l’assenza di PCSK9 sia un fattore protettivo/di rischio cardiovascolare
- è una molecola che si lega al recettore delle LDL, favorendo la degradazione lisosomiale del recettore/il riciclaggio in membrana del recettore
- gli agonisti/antagonisti/inibitori di PCSK9 sono stati sperimentati in combinazione con le statine e si è verificato una riduzione di colesterolo
- sono tutte small molecules/alcuni sono biotecnologici/sono tutti farmaci biotecnologici
Riguardo alle nuove terapie che riguardano la PCSK9…
- sono nate da un’osservazione epidemiologica che notano come l’assenza di PCSK9 sia un fattore protettivo cardiovascolare
- PCSK9 è una molecola che si lega al recettore delle LDL, favorendo la degradazione lisosomiale del recettore
- gli inibitori di PCSK9 sono stati sperimentati in combinazione con le statine e si è verificato una riduzione di colesterolo
- sono tutti farmaci biotecnologici
Quali sono i due primi farmaci inibitori di PCSK9 comparsi quasi contemporaneamente?
Alirocumab e Evolocumab.
Riguardo a Alirocumab e Evolocumab, quali sono le affermazioni vere? Correggi quelle false.
- sono usati in associazione alla terapia standard con statine
- in confronto alla monoterapia con statine, riducono ulteriormente il colesterolo LDL del 20%
- in confronto alla monoterapia con statine, riducono ulteriormente il rischio cardiovascolare del 20%
- in confronto alla monoterapia con statine, riducono ulteriormente la mortalità cardiovascolare del 10%
- sono usati in associazione alla terapia standard con statine (V)
- in confronto alla monoterapia con statine, riducono ulteriormente il colesterolo LDL del 50%
- in confronto alla monoterapia con statine, riducono ulteriormente il rischio cardiovascolare del 15%
- in confronto alla monoterapia con statine, non riducono ulteriormente la mortalità cardiovascolare
Cosa sono questi farmaci? (N.B. Sono tutti inibitori di PCSK9, ma sono small molecules, anticorpi monoclonali…)
- Acido bempedoico
- Alirocumab
- Evolocumab
- Lomitapide
- Mipomersen
- Acido bempedoico: small-molecule
- Alirocumab: anticorpo monoclonale
- Evolocumab: anticorpo monoclonale
- Lomitapide: anticorpo monoclonale
- Mipomersen: oligonucleotide antisenso
Che meccanismo d’azione è alla base di Lomitapide? Per che pazienti è usato?
- anticorpo monoclonale inibitore dell’enzima microsomiale epatico
- usato per pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote
Quali sono i 5 principali effetti indesiderati di inibitori di PCSK9?
- faringite
- sintomi influenzali
- artralgia e mal di schiena
- dolore nel sito di iniezione
- rash cutaneo
Qual è il farmaco inibitore di PCSK9 che si basa sulla tecnologia dei siRNA?
Inclisiran.
L’acido bempedoico…
- è un pro-farmaco/già attivo di suo
- approvato solo in monoterapia/solo in aggiunta all’Ezetimibe/in entrambi i casi
- agisce inibendo direttamente/indirettamente l’enzima ACL
L’acido bempedoico…
- è un pro-farmaco
- approvato in entrambi i casi
- agisce inibendo direttamente l’enzima ACL
In che pazienti è indicato l’acido bempedoico? Perché?
In pazienti in cui la terapia a dose massima di statine non è efficace, perché agisce su un enzima a monte rispetto a HMG-reduttasi.
Qual è il bersaglio e il meccanismo d’azione dell’acido bempedoico?
Acido bempedoico viene attivato a principio attivo dall’enzima ACSVL1 e poi inibisce ACL (enzima responsabile della sintesi di Acetil-CoA a monte nella biosintesi del colesterolo nel fegato).
Inoltre, attiva l’enzima AMPK, sensore di energia e importante nel metabolismo del controllo glicemico.
Elenca i 5 principali effetti collaterali dalla somministrazione di acido bempedoico. (bonus anche quelli rari e rarissimi)
- spasmi muscolari
- infezioni vie respiratorie
- dolore in varie zone del corpo
- anemia
- enzimi epatici aumentati
- raramente diarrea e gotta
- rarissimie fibrillazioni atriali e rottura di tendini
