f5 - GPCRs Flashcards
hvad er nødvendigt for celle signalering?
signal molekyle (fra signalerende celle)
receptor protein (på target celle)
hvad er signal reception og transduktion
signal reception - receptor genkender signal
signal transduktion - celle svarer specifikt til signal molekyle
hvad er de forskellige former for celle signalering
endokrin
parakrin
synaptisk
kontakt-afhængig
hvad er det endokrine signaleringssystem
sker i blodbanen
rammer alle celler i kroppen, der kan respondere
signaler er hormoner
fx. steroid hormoner, peptidhormoner, aminosyre derivativer
hvad er det parakrine signaleringssystem
lokal diffusion
kort afstand (mm)
signalet er lokale mediatorer
fx. vækstfaktorer (proteiner), histamin, NO (gas)
hvad er det synaptiske signaleringssystem
fra nerve- til nerveceller/muskelceller
frigives i den synoptiske kløft
signalet er neurotransmittere
fx. glutamat, GABA, acetylcholin
hvad er forskellene på endokrin og synaptisk
endokrin lidt som et tv
signal udsendes via blod
kun target celler med rigtige “frekvens” (receptor) kan reagere
fordel er bred kommunikation
ulempe er behov for mange hormoner
synaptisk er begrænset samtale ligesom mobil
ofte kun to celler af gangen
fysisk kontakt definerer hvem der snakker
ikke mange neurotransmittere nødvendigt
hvad er autokrin signalering
signal molekyle binder til receptor på samme celle type
receptor hedder autoreceptor
key words; feedback loop, threshold sensor
hvad er community effect
koordination af grupper af identiske celler indenfor parakrin systemet
kun når der er nok celler, sker der noget
fx. celle fate decisions under udvikling
hvilke forskellige svar kan acetylcholin inducere
pacemaker i hjertet banker langsommere (muscarinic AChR, en GPCR)
sekretion øges i spytkirtler
(samme som overfor)
øget sammentrækning i skeletale muskler
(nikotinsk AChR, ionkanaler)
uden signaler sker der hvad i dyreceller?
apoptopisk celledød
hvad kan signalmolekyler binde til
receptorer på membranen
intracellulære proteiner
hvilke hormoner kan krydse plasmamembranen
hydrofobiske hormoner;
cortisol, østrogen, testosteron, thyroxin
hvad aktiverer cortisol?
cortisol (steroid hormon) aktiverer gen regulerende protein (intracellulær/nuklær receptor protein)
langsom, vedvarende reaktion
ekstracellulære signaler ændrer hvad
aktiviteter af en variation af proteiner som ændrer celle opførsel
en masse steps, kaskade af reaktioner, komplekst
hvad er trinnene i celle signalering
signal reception >
signal kaskade; amplifikation, distribution, modulation >
respons
hvad er molekylære switches
intracellulære signalproteiner kan fosforylere enzymer
afgører deres on/off tilstand
hvilke enzymer kan fosforyleres
serin, threonin, tyrosin
har alle hydroxylgruppe
hvilke proteiner fosforylerer?
protein kinaser
hvad bruges til at påsætte fosfatgruppe?
ATP hydrolyse til ADP
hvad fjerner fosfatgruppen?
af fosfataser
hvad kan bruges i stedet for fosfatgrupper?
GTP-bindende proteiner (G proteiner)
hvornår er g proteiner tændt/slukket
tændt = GTP bundet
slukket = GDP bundet
udskiftning sker forholdsvis hurtigt
hvordan påsættes/fjernes GTP
påsættes af GTP bindende aktivater
fjernes af GTP hydrolyserende inaktivater
hvad er GPCRs
g-protein koblede receptorer (7TM receptorer)
hvordan er GPCRs opbygget
altid 7 transmembrane domæner
arbejder samme med g-protein (kobler sig sammen med receptor)
trimerisk; tre subunits
- alpha subunit kobler GDP/GTP i en lomme
hvorfor er GPCRs vigtige drug targets
800 gener i mennesker der koder for GPCRs
spiller central rolle i menneskelig fysiologi
- hvis man er syg, er fysiologien irregulær
- man kan lave stoffer, der regulerer dem
nemme ofre for udvikling af syntetiske non-peptid agonister og antagonister
- 40% af alle medicinske stoffer er rettet mod GPCRs
hvad er de 5 GPCR subfamilier
rhodopsin-lignende (672)
sekretions-lignende (15)
adhesion receptorer (33)
glutamat receptorer (22)
frizzled and taste receptorer (36)
hvordan aktiveres GPCR og det associerede G-protein
agonist (signalerende molekyle) binder og aktiverer GPCR
GPCR inducerer konformational ændring og ændring af GDP til GTP i bundne G-proteins alfa-subunit
aktiverer trimerisk g-protein
aktivering sker i per-coupled protein kompleks
g-protein splitter i to signalerende proteiner når aktiveret
hvordan inaktiveres GPCR igen
alfa-subunit slukker sig selv ved at hydrolysere bundne GTP (GTPase)
trimerisk kompleks kobles sammen igen, hvorved by kompleks også inaktiveres
hvordan grupperes g-protein a-subunits?
4 familier;
Ga13, Gai, Gas, Gaq
hvad er second messengers?
intracellulære messenger molekyler
syntese aktiveret af g proteiner
hvilke second messengers er der
- cAMP pathway
- inositol fosfolipid pathway; IP3, DAG, Ca2+
hvad syntetiserer cAMP
cyklisk AMP syntetiseres af adenylyl cyklase
hvad degraderer cAMP
fosfodiesterase
hvad regulerer adenylyl cyklase aktivitet
g protein
cAMP aktiverer hvad?
a-kinase (cAMP-afhængig protein kinase, PKA)
hvordan enzym aktiveres cAMP
adrenalin binder til receptor
aktiveret GPCR
aktiveret adenylyl cyklase binder til g-proteins a-subunit
adenylyl cyklase omdanner ATP til cyklisk ATP som aktiverer PKA
PKA aktiverer fosforylase kinase (bruger ATP til ADP)
fosforylase kinase aktiverer glykogen fosforylase (bruger ATP til ADP)
glykogen fosforylase nedbryder glykogen
hvordan aktiveres gen transkription af cAMP
adrenalin binder til receptor
aktiveret GPCR
aktiveret adenylyl cyklase binder til g-proteins a-subunit
adenylyl cyklase omdanner ATP til cyklisk ATP som aktiverer PKA
PKA rejser gennem nuclear pore ind i nukleus
PKA aktiverer (fosforylerer) transkriptionsfaktor regulator som aktiverer target gen
target gen transkriberet
hvilke signal molekyler stimulerer og inhiberer adenylyl cyklase
Gs: stimulatory G-protein a-subunit
Gi: inhibitory G-protein a-subunit
hvad aktiveres inositol fosfolipid pathway af?
fosfolipase C
hvad kan aktiveret PKC fosforylere
PKC fosforylerer forskellige intracellulære proteiner
second messengers; IP3, Ca2+, diacylglycerol (DAG)
hvad står PKC for
protein kinase Cm Ca2+ afhængig
hvad er calmodulin
intracellulær Ca2+ sensor
binding af 4 Ca2+ inducerer konformational ændring i proteinet
(modulin = moduleres af Ca2+)
hvad kan NO lede til
nitric oxide kan trigger muskel afslapning (glatte muskler)
opfører sig som lokal mediator i mange væv
hvad frigiver NO
endotheliale celler frigiver NO skabt af arginin af NOS
(gas = kan krydse cellemembran)
hvad aktiverer NO
opløselig guanylyl cyklase i muskelceller
hvad leder øget cGMP i muskelceller til
muskelcelle afslapning
hvad afhænger syn af
GPCRs
- Rhodopsin, en kombination af 11-cis-retinal (gul) og proteinet opsyn
- Ekstracellulær signal; lys
- Receptor; opsyn
- Transducer (G protein); transducin
- Primær effektor; fosfodiesterase
- Intracellulær signal molekyle (second messenger); cGMP
hvad er adaptation?
densensitization af GPCRs af GRK og arrestiner
- GPCR kinase (GRK) fosforylerer aktiveret receptor
- arrestin binder til receptor
- stopper receptor i at binde g-protein
