Etude Thérapeutique Flashcards
Protocole adapté ? Plan expérimental ?
Essai randomisé de phase III
- en double aveugle
- multicentrique
Plan expérimental
=> Groupes parallèles
=> Cross over
=> Plan factoriel 2 x 2
Avantages d’une étude multicentrique ?
Recrutement plus important
Recrutement plus large
=> Limite biais effet centre : SI RANDOMISATION STRATIFIÉ SUR LE CENTRE
=> VALIDITÉ EXTERNE
Recrutement plus rapide
=> évite Biais effet temps
=> VALIDITÉ INTERNE
MAIS RANDOMISATION DOIT ÊTRE CENTRALISÉE
Rappel des phases des études sur médicaments ?
Phases 1 :
=> volontaires sains ; faible nombre
=> Ouvert NON CONTROLE
=> Tolérance / Toxicité / PK
Phases 2 :
=> Malades ; faibles nombre
=> Ouvert NON CONTROLE
=> Efficacité / PD
Phase 3 :
=> Malades ; nombre élevé
=> Randomisé / controlé / double aveugle
=> Efficacité / tolérance / rapport bénéfice risque
Types essais ?
- Supériorité (0 ; + inf)
- Non infériorité (- D ; + inf)
- ÉQUIVALENCE (-D ; + D)
SI non précisé = REGARDER LE CALCUL DU NSN
=> Différence attendue = Supériorité
=> Borne équivalence = non infériorité
NSN non inf»_space; NSN supériorité > NSN équivalence
Essai de supériorité ?
Traitement A meilleur que traitement B
Analyse en ITT
=> Diminue la probabilité de mettre en évidence une différence DONC SI POSITIF RENFORCE LA SUPÉRIORITÉ
Pour conclure à supériorité : Il faut que IC95% de la DIFFÉRENCE > 0
Si étude de supériorité négative ?
Traitement testé meilleur mais manque de puissance
Traitement testé équivalent au controle
Traitement testé inférieur au controle
Essai de non infériorité ?
Traitement contrôle doit avoir fait la preuve efficacité +++
Si traitement avantageux autrement que par efficacité
-> COÛT / TOLÉRANCE / GALÉNIQUE / PRISES / SURVEILLANCE / GÉNÉRIQUE +++
Seuil -D doit etre fixé À PRIORI
Analyse :
-> per protocole : RENFORCE LA NON INFÉRIORITÉ SI ABSENCE DE DIFFÉRENCE (tendance à diminuer les différences)
-> ITT = permet de faire une étude de supériorité supplémentaire
(COMPARER LES DEUX)
TEST STATISTIQUE SPÉCIFIQUE ++++ (Test UNILATÉRAL +++)
Pour conclure à la non infériorité :
=> il faut que IC95% de la différence > -D
Essai d’équivalence ?
Traitement contrôle doit avoir fait la preuve efficacité +++
Si traitement avantageux autrement que par efficacité
-> COÛT / TOLÉRANCE / GALÉNIQUE / PRISES / SURVEILLANCE / GÉNÉRIQUE +++
Seuil -D ; +D doit etre fixé À PRIORI
Analyse :
-> per protocole : RENFORCE LA NON INFÉRIORITÉ SI ABSENCE DE DIFFÉRENCE (tendance à diminuer les différences)
-> ITT
(COMPARER LES DEUX)
Pour conclure équivalence : Il faut IC95% de la DIFFÉRENCE inclus entre -D et D
Randomisation ?
Minimise biais de sélection
=> pas le choix = ASSIGNATION SECRÈTE
- Simple
- Restreinte
=> bloc
=> Stratifié
=> Cluster
=> Minimisation
=> PERMET LA COMPARABILITÉ INITIALE (dans le tableau 1 : eye shot)
(Si différence quel groupe cela dessert ?)
Définition de randomisation équilibré ?
50% de chance d’aller dans un groupe ou dans l’autre
Raison d’une randomisation déséquilibrée ?
Augmente données pour tolérance
Augmente le recrutement si données manquantes prévues (MAIS PAS D’AUGMENTATION DE LA PUISSANCE +++)
Interet de la randomisation par bloc ?
Élimine biais effet temps
Assure distribution équivalente dans chaque groupe
Diminuer les fluctuations échantillonnage
Randomisation stratifié ?
Répartition équilibré de l’échantillon entre deux groupes sur un facteur de stratification
(Age / gravité / centre)
Maximum 5 strates
=> renforce la validité interne d’une analyse en sous groupe (CHOIX D’ANALYSE DES CRITÈRES DANS LES SOUS GROUPES PRÉVUS À PRIORI)
Randomisation par minimisation ?
Faibles effectifs
Si patient 1 inclu et c’est un homme = 50 % d’être dans l’un ou dans l’autre : Si Patient 1 traitement A
SI patient 2 egalement un homme = 25% de chance d’avoir traitement A
Avantages d’une ITT ?
=> EVITE biais ATTRITION (analyse) (les perdus de vue sont pris en compte)
Rapproche de la vie réelle
Hypothèse du biais maximum
=> Plus péjoratif dans ttt
=> Meilleur dans groupe controle
Ou LOCF : prendre le dernier résultat connu du critère de jugement principal
Situations où on fait ITT + per protocole ?
Non infériorité
Équivalence
Évaluation tolérance = mettre en évidence effets secondaire +++
Risques de l’analyse per protocole ?
Perte de comparabiltié
Fausse les résultats + biais attrition
Baisse puissance
Limites de l’analyse en sous groupe ?
- Défaut de puissance
- Problème des comparaisons multiples = inflation du risque a
- Si non stratification préalable = perte de comparabilité avec BIAIS DE SELECTION
La façon la plus élégante de représenter une analyse en sous groupe ?
Diagramme de Forest
Groupe controle permet de s’affranchir de ?
Evolution : amélioration spontané
Effet Hawthrone (le fait de participer à une étude)
Effet placebo
Phénomène de régression vers la moyenne
Biais de sélection dans les études thérapeutiques ?
Biais de recrutement = perte de comparabilité
=> “recrute pas dans les bons groupes”
=> RANDOMISATION
Biais des perdus de vue = BAISSE DE PUISSANCE
=> “recrute des perdus de vue”
Biais attrition
=> “Analysés ne sont pas les randomisé”
=> Évité si ITT
Biais effet centre
=> “centre trop spécialisé”
=> randomisation par stratification sur centre
Biais de classement dans les études thérapeutiques ?
Biais de suivi = perte de comparabilité
=> “je sais qu’il est placebo je le suis moins bien”
=> Assignation secrète + double Aveugle
Biais d’évaluation / biais de réalisation
=> “je suis patient, je sais que je prends le placebo : ca marche pas / je ne prends pas bien”
=> double aveugle / critère OBJECTIF / investigateurs différents
SI subjectif = comité adjuration évaluateurs indépendant = évaluation en aveugle
Biais de confusion ?
Normalement on s’en affranchi avec controle + randomisation
- Effet placebo du médicament
- Caractéristiques du patient
- Effet Hawthorne
- evolution maladie
=> Controle
=> Randomisation stratification / restriction pop étude
=> analyse stratifiée / ajustement multivariée
Résultat ?
RAR = %A - %B
=> Réduction absolu du Risque
NST = 1/RAR
Nb de sujet à ttt pour éviter un outcome sur la durée étudiée
À quoi sert le groupe controle ?
Avec la randomisation permet de controle les biais de confusion
Assignation secrète ?
Investigateur ne savent pas dans quel bras le patient sera randomisé
=> AU moment de l’inclusion
=> Toujours possible
=> Indispensable au double aveugle
- Pas accès
- Centralisé et secret
- Bloc de taille n variable
- Enveoloppe scellées set opaques
- Container numéroté séquentiel
Phases d’un essai médicament ?
- Phase préclinique : animal
=> Toxicologie
=> Pharmacocinétique - Phase I : petit nombre volontaire sains
=> Tolérance
=> PK
=> Calcul des doses phase II - Phase II : petit nombre de malade
=> PD (efficacité)
=> Calcul des doses pour la phase III - Phase III : grand nombre de patient
=> Efficacité clinique
=> Critère de jugement secondaire - Phase IV : population générale
=> PV
=> Indications
Qualité de la randomisation repose sur ?
- Génération de la séquence de randomisation
- Assignation secrète
- Vérification de la comparabilité initiale entre les groupes
Randomisation pour éviter les fluctuations échantillonnage dans les échantillons de faible effectif ?
- Randomisation par blocs
- Randomisation par stratification
- Randomisation par MINIMISATION (type particulier de stratification)
=> A chaque patient réévalue la probabilité attribution
Clause ignorance ?
= Allocation concealment
- Randomisation CENTRALISÉE
- Bloc taille n variable
- Enveloppe scellées et opaques séquentielles
Stratégies de gestion des données manquantes ?
- Imputation multiple (analyse statistique pour remplacer les valeurs manquantes)
- Méthode du pire scénario
Méthode non recommandée : LOCF
